p38MAPK信号转导通路与肿瘤细胞
MAPK信号转导通路与肿瘤细胞分化
①MAP K 信号转导通路与肿瘤细胞分化凌 晖 综述 苏 琦 审校(南华大学基础医学院病理教研室,湖南衡阳421001)摘要:丝裂素活化蛋白激酶(MAP K )信号转导通路是近年来细胞信号转导方面最活跃的研究领域。
该通路具有调控肿瘤细胞分化的功能,已确定出4条MAP K 信号转导通路,其中ER K (P42/P44MAP K ),SAP K/J N K ,p38MAP K 三条通路与肿瘤细胞分化关系密切。
关键词:蛋白激酶类; 信号转导; 分化中图分类号:R345 文献标识码:A 文章编号:100121773(2003)0520487203 肿瘤治疗的研究已从细胞的增殖和分化入手,提出应用分化诱导剂结合传统治疗方法诱导恶性细胞分化。
大量研究显示,肿瘤细胞分化与信号转导尤其是MAP K 信号转导密切相关。
1 MAPK 信号转导通路MAP K 是联系细胞膜受体与细胞内重要调节靶目标的进化保守的酶类。
真核细胞中,已确定出即ER K (P42/P44MAP K )通路、SAP K/J N K 通路、p38MAP K 通路及ER K5通路4条MAP K 信号转导通路。
经典的MAP K (ER K )在双磷酸化功能域上有一个Thr 2G lu 2Tyr (TEY )基序,由促有丝分裂刺激如生长因子(主要通过受体酪氨酸激酶Ras 通路起作用)所激活;J N K 和P38在一系列应激、凋亡和分化反应中起作用[1～4]。
1.1 ER K 信号转导通路 细胞外调节蛋白激酶(ER K )包括ER K1和ER K2。
ER K 通路通过以下四条途径激活:①受体酪氨酸激酶Ras 的激活[5]:生长因子受体→酪氨酸激酶→Ras →MAP KKK →MAP KK →ER K 。
②Ca 2+对Ras 的激活[6]:Ca 2+可通过不同的作用机制激活Ras 。
Ca 2+通过L 型电压依赖性的钙离子通道流入细胞内,经Src 家族蛋白激酶介导,导致表皮生长因子(EGF )受体酪氨酸激酶磷酸化,进而通过Shc 2Grb 2Sos 复合物激活Ras ;通过Ca 2+敏感性的Ras鸟嘌呤核苷酸交换因子(Ras 2GRF )激活Ras ,该因子主要表达于神经元细胞中。
糖尿病肾病肾组织炎症信号通路p38MAPK的调节机制及中药的干预作用
糖尿病肾病肾组织炎症信号通路p38MAPK的调节机制及中药的干预作用在糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的发展过程中，炎症相关信号通路——p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路与肾组织损伤密切相关。
一方面，高血糖、血流动力学异常、氧化应激以及前炎症因子等多种因素在上游激活p38MAPK信号通路；另一方面，活化的p38MAPK 信号通路进一步诱导下游炎症细胞活化，促进炎症介质表达，增加炎症因子产生，最终，导致肾组织炎症性损伤。
中药对p38MAPK信号通路的干预作用是通过多途径实现的，主要包括抑制炎症因子表达、调节磷酸化p38MAPK（phosphorylated p38MAPK，p-p38MAPK）表达、减少致纤维化因子表达等。
标签：糖尿病肾病；中药；p38丝裂原活化蛋白激酶；信号通路目前，在世界范围内糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）已成为终末期肾病的主导因素，而炎症在其发病机制中具有关键作用[1]。
在致病因素影响下，以巨噬细胞（macrophage，MΦ）、T淋巴细胞（T lymphocyte）为代表的炎症细胞，在肾组织中浸润和活化，并且，以自分泌或旁分泌的方式过度产生炎性因子和炎症介质，启动多条炎症相关的信号通路（signaling pathway），导致肾组织炎症性损伤[2]。
研究表明，炎症的发生和发展与多条炎症信号通路的活性有关，如核因子（nuclear factor，NF）-κB，Janus激酶/信号转导与转录激活子（janus/activated kinase signal transducer and activator of transcriptions，JAK/STAT），丝裂原活化蛋白激酶家族（mitogen-activated protein kinase，MAPKs）信号通路[3-5]等。
p38MAPK信号传导通路与卵巢癌关系研究进展
p38MAPK信号传导通路与卵巢癌关系研究进展龙玲;周琦;张笠【摘要】丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)是一类丝/苏氨酸蛋白激酶,这个级联反应几乎存在于所有生物细胞内,其亚族主要包括细胞外信号调节激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶/应激激活蛋白激酶(JNK)和p38MAPK.它们主要是作为细胞外信号转入细胞核内的重要信号通路,在细胞生长和细胞增殖过程有着重要的作用.近年研究发现,p38MAPK可介导应激、炎性细胞因子及细菌产物等多种刺激引起细胞反应,也可以通过转录因子磷酸化而改变基因的表达水平,对细胞的功能调节具有重要作用,参与卵巢癌细胞的凋亡、侵袭、转移和耐药等过程,故阐明p38MAPK通路的作用机制,将为卵巢癌的诊治提供新的思路和方法.综述p38MAPK信号通路在卵巢癌发展中的作用、卵巢癌相关p38MAPK耐药机制以及p38MAPK相关新药的研究进展.%Mitogen-activated protein kinases (MAPK) is a class ofserine/threonine protein kinase. This cascade existed broadly in mammalian cells. The subfamily includes extracellular signal-regulated kinase (ERK), c-Jun N-terminal kinase (JNK) and p38MAPK. It is a significant signaling pathway to deliver extracellular signals into nucleus, involved in the important mechanisms of cell growth and proliferation. Recently studies found that function of p38MAPK, mediating many cell reactions induced by stress, inflammatory cytokines or bacterial products and changing the level of gene expression through phosphorylation of transcription factor and play an important role in cell functions, involved in the process of oophoroma cells apoptosis, invasion, metastasis and drug resistance. Therefore, the clarification of mechanism of p38MAPK pathwaywill provide new thoughts and methods for diagnosis and treatment of ovarian cancer. This review summarizes the function of p38MAPK signal transduction pathway in ovarian cancer, and the p38MAPK related research progress of new drugs and drug resistance.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2017(044)005【总页数】5页(P494-498)【关键词】p38丝裂原活化蛋白激酶类;信号传导;信号通路;卵巢肿瘤;抗药性,肿瘤【作者】龙玲;周琦;张笠【作者单位】550025 贵阳,贵州医科大学;贵州医科大学附属医院;550025 贵阳,贵州医科大学【正文语种】中文卵巢癌致死率居妇科肿瘤的首位，原因在于其活性强，转移速度快并且在检测过程中不易被发现[1]。
通过p38通路对肿瘤抑制途径
• Raf-1：一种蛋白激酶，能激活MEK-ERK蛋白激酶通路。 它直接与Ras蛋白相互作用，是Ras的下游效应器之一。 该基因编码Raf - 1在人类癌症常常被激活。
• Cdc25（细胞分裂周期25）：一种蛋白质酪氨酸磷酸酶家 族成员之一，包括Cdc25A，Cdc25B和Cdc25C蛋白，这 对细胞周期进程至关重要。他们通过去除抑制磷酸基团来 激活蛋白激酶。
p38和癌基因诱导的衰老
• 在正常的非转化细胞，癌基因激活有时会触发衰老。像细 胞凋亡，癌基因诱导的衰老是一种肿瘤抑制防御机制，必 须对肿瘤发生失密。OIS类型的一个良好的特点是诱发ras 癌基因。
• 最近的研究揭示了p38途径在OIS中的重大的作用，OIS是 由ras致癌基因或其编码MAP3K的下游效应器raf-1引起的 （图2）。Ha- ras V12基因，这是一个激活的Ras基因，活 跃的raf-1刺激p38在人类和小鼠成纤维细胞系的活性，与 诱导衰老一致。
• 与MKK无关的p38活化也已经被观察到。诱导后，p38的活性 下降是通过调节双特异性蛋白激酶磷酸酶-1，- 4或- 5，或其 他如蛋白磷酸酶2C型和野生型p53基因诱导磷酸酶1（Wip1） 而实现的。许多p38的基板，包括丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶， 转录因子和细胞周期调控，已被确定为p38的功能调解员。
• OIS（癌基因诱导的衰老器）：在正常细胞中一种被一些 癌基因作为抗肿瘤防御反应诱导的过早衰老的形式。
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本文部分内容来自网络，本司不为其真实性负责，如有异议或侵权请及时联系，本司将予以删除！== 本文为word格式，下载后可随意编辑修改！ ==从P38-MAPK 信号通路讨论黄芩苷对Ac-LDL+LPS诱导的与动脉粥样硬化相关巨噬细胞凋亡的影响动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)相关心血管疾病的发生与AS 斑块的不稳定性密切相关。
巨噬细胞是不稳定斑块的主要细胞成分，其凋亡与As斑块的破裂相关。
研究发现巨噬细胞凋亡的结果在AS 的早期和晚期是不同的。
早期病变中，巨噬细胞的凋亡有利于抑制病变细胞泡沫化，显著降低早期病变面积。
晚期巨噬细胞凋亡与动脉粥样硬化斑块的破裂密切相关。
p38 蛋白激酶通路是已确定的 MAPKs 家族成员之一，参与细胞的生长、发育以及细胞间功能同步等多种生理过程，并与炎症、应激反应的调控密切相关。
p38 MAPK通路也参与介导凋亡的信号传导，促进巨噬细胞的凋亡。
黄芩苷(baicalin)是由黄芩的干燥根中提取的一种黄酮类化合物，是黄芩的主要有效成分之一。
近年来，大量研究发现，黄芩苷具有抗动脉粥样硬化作用。
然而对黄芩苷抗AS 的作用机制并没有明确的阐明。
通过整体及离体实验研究发现，黄芩苷对肺炎衣原体感染所致AS 病理过程具有良好的阻抑作用。
本实验以脂多糖和乙酰低密度脂蛋白双重打击诱导离体培养的巨噬细胞凋亡，观察黄芩苷对凋亡及凋亡相关P38 MAPK信号通路的影响，从巨噬细胞凋亡信号通路方面论证黄芩苷干预动脉粥样硬化的作用机制。
1 材料与方法1.1 材料RAW264.7细胞购自中山医学院细胞中心;0.25% 胰酶、DMEM 培养液、脂多糖、培养瓶、PBS、胎牛血清、青霉素、链霉素购自广州斯佳生物科技有限公司;乙酰低密度脂蛋白、脂多糖、黄芩苷、AnnexinV FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒、Westernblot 检测试剂盒购自广州晨展生物公司。
1.2 巨噬细胞的收集及试验分组RAW264.7细胞株常规培养于含100 g/mL青链霉素、10% 胎牛血清的RPMI1640 完全培养液，置37 ℃、5% CO2、饱和湿度中培养，所有实验均在细胞处于对数生长期进行。
P38MAPK信号通路抑制剂SB203580对肝细胞缺氧再灌注影响的实验研究
分类号：密级：U D C ：编号：学位论文P38MAPK 信号通路抑制剂SB203580 对肝细胞缺氧再灌注影响的实验研究The effects of P38MAPK signaling pathway inhibitor SB203580 on hypoxia-reperfusionof liver cells毛长坤指导教师姓名刘付宝副教授安徽医科大学第一附属医院耿小平教授安徽医科大学第一附属医院申请学位级别硕士专业名称外科学（普外科）提交论文日期2014-03 论文答辩日期2014-4学位授予单位和日期安徽医科大学评阅人2014 年03 月安徽医科大学ANHUI MEDICAL UNIVERSITY硕士学位论文P38MAPK 信号通路抑制剂SB203580 对肝细胞缺氧再灌注影响的实验研究The effects of P38MAPK signaling pathway inhibitor SB203580 on hypoxia-reperfusionof liver cells作者姓名毛长坤指导老师刘付宝副教授耿小平教授学科专业外科学（普外）研究方向肝胆外科论文工作时间2013 年3 月至2014 年3 月学位论文独创性声明本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。
据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。
与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢意。
学位论文作者签名：日期：学位论文使用授权声明本人完全了解安徽医科大学有关保留、使用学位论文的规定：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。
愿意将本人的学位论文提交《中国博士学位论文全文数据库》、《中国优秀硕士学位论文全文数据库》和《中国学位论文全文数据库》中全文发表，并可以以电子、网络及其他数字媒体形式公开出版，并同意编入CNKI《中国知识资源总库》，在《中国博硕士学位论文评价数据库》中使用和在互联网上传播。
肿瘤细胞信号转导通路
肿瘤细胞的信号转导通路信号传导通路是将胞外刺激由细胞表面传入细胞内，启动了胞浆中的信号转导通路，通过多种途径将信号传递到胞核内，促进或抑制特定靶基因的表达。
一、MAPK信号通路MAPK信号通路介导细胞外信号到细胞内反应。
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)主要位于细胞浆，很多生长因子所激活，活化后既可以磷酸化胞浆内的靶蛋白，也能进入细胞核作用于对应的转录因子，调节靶基因的表达。
调节着细胞的生长、分化、分裂、死亡各个阶段的生理活动以及细胞间功能同步化过程，并在细胞恶变和肿瘤侵袭转移过程中起重要作用，阻断MAPK途径是肿瘤侵袭转移的治疗新方向。
MAPK信号转导通路是需要经过多级激酶的级联反应，其中包括3个关键的激酶，即MAPK激酶激酶（MKKK）→MAPK激酶（MKK）→MAPK。
（一）MKKK：包括Raf、Mos、Tpl、SPAK、MUK、MLK和MEKK等，其中Raf又分为A-Raf、B-Raf、Raf-1等亚型；MKKK是一个Ser/Thr蛋白激酶，被MAPKKKK、小G蛋白家族成员Ras、Rho激活后可Ser/Thr磷酸化激活下游激酶MKK。
MKK识别下游MAPK分子中的TXY序列（“Thr-X-Tyr”模序，为MAPK第Ⅷ区存在的三肽序列Thr-Glu-Tyr、Thr-Pro-Tyr或Thr-Gly-Tyr），将该序列中的Thr和Tyr分别磷酸化后激活MAPK。
注：TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点，MKK4和MKK7通过磷酸化TXY 序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活JNK1。
（二）MKK：包括MEK1-MEK7，主要是MEK1/2；（三）MAPK：MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAPK途径的核心，它至少由4种同功酶组成，包括：细胞外信号调节激酶(Extracellular signal Regulated Kinases，ERK1/2）、C-Jun 氨基末端激酶（JNK）/应激激活蛋白激酶（Stress-activated protein kinase，SAPK）、p38（p38MAPK）、ERK5/BMK1(big MAP kinase1)等MAPK亚族，并根据此将MAPK 信号传导通路分为4条途径。
p38MAPK信号转导通路与肿瘤关系的最新研究进展
临床医学研究与实践2021年4月第6卷第10期Recent research progress on the relationship between p38MAPK signaltransduction pathway and tumorXIAN Wenjia,LI Zumao*(Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,China)ABSTRACT:Mitogen -activated protein kinase (MAPK)cascade is an extensive intracellular silk/threonine protein kinase superfamily,whose subgroups mainly include extracellular signal-regulated protein kinases (ERK),c-Jun N-terminal kinase/stress -activated protein kinase (JNK/SAPK)and p38MAPK.They are mainly important signaling pathways that transfer extracellular signals into the nucleus and cause corresponding changes,regulating various cellular physiological/pathological processes such as cell growth,differentiation,stress adaptation to the environment,and inflammatory response.So far all kinds of research found that p38MAPK can mediate cellular responses induced by stress,inflammatory cytokines and growth factors and other stimulus,and can also change gene expression level through the phosphorylation of downstream effector proteins,obtain the different cellular response,to participate in the occurrence,invasion,metastasis and drug resistance of various tumor cells,so to clarify p38MAPK signaling pathways involved in different regulatory mechanism of tumor,will provide a new path for the diagnosis and treatment process of different tumors.KEYWORDS:p38mitogen-activated protein kinase;tumor;signaling pathway综述DOI :10.19347/ki.2096-1413.202110062作者简介：鲜文佳（1991-），女，汉族，四川眉山人，硕士在读。
p38 MAPK信号通路图
p38 MAPK信号通路图日期：2013-01-23 来源：互联网标签：信号通路MAPK P38相关专题：MAPK信号通路专题摘要: p38 MAPK是1993年由Brewster等人在研究高渗环境对真菌的影响时发现的。
以后又发现它也存在于哺乳动物的细胞内，也是MAPKs的亚类之一，其性质与JNK相似，同属应激激活的蛋白激酶。
目前已发现p38MAPK有5个异构体，分别为p38(p38)、p381、p382、p38、p38。
其分布具有组织特异性：p38、p381、p382在各种组织细胞中广泛存在，p38仅在骨骼肌细胞中存在，而p38主要存在于腺体组织。
研究证实，天隆科技NP968自动核酸提取仪，产品试用进行中！佛山泰尔健生物细胞培养器材诚征代理p38 MAPK是1993年由Brewster等人在研究高渗环境对真菌的影响时发现的。
以后又发现它也存在于哺乳动物的细胞内，也是MAPKs的亚类之一，其性质与JNK相似，同属应激激活的蛋白激酶。
目前已发现p38MAPK有5个异构体，分别为p38α(p38)、p38β1、p38β2、p38γ、p38δ。
其分布具有组织特异性：p38α、p38β1、p38β2在各种组织细胞中广泛存在，p38γ仅在骨骼肌细胞中存在，而p38δ主要存在于腺体组织。
研究证实，p38MAPK通路的激活剂与JNK通路相似。
一些能够激活JNK的促炎因子(TNFα、IL-1)、应激刺激(UV、H2O2、热休克、高渗与蛋白合成抑制剂)也可激活p38，此外，p38还可被脂多糖及G+细菌细胞壁成分所激活。
p38信号通路也由三级激酶链组成，其上游激活物为MKK3、MKK4及MKK6，与MKK4不同，MKK3、MKK6仅特异性激活p38。
体外细胞转染实验表明，MEKK2。
MEKK3可通过激活MKK4同时激活JNK和p38，而MEKK3通过激活MKK3特异性激活p38。
不同的p38异构体对同一刺激可有不同的反应，IL-1对p38的激活明显强于p38β，TNF1-α使p38活性达到高峰的时间明显短于使p38β达到高峰的时间[10]。
阿尔茨海默病中p38mapk信号通路的研究进展【最新资料】
阿尔茨海默病中p38MAPK信号通路的研究进展【摘要】随着人类步入老龄化社会, 阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的发病率不断增加, 但其发病机制仍不明确。
近年来研究发现p38MAPK信号通路既参与了AD中Aβ沉积所致的小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，又与Tau 蛋白的异常磷酸化密切相关。
本文将对以上内容进行综述。
【关键词】p38MAPK信号通路；阿尔茨海默病；β-淀粉样肽；tau蛋白Progress of p38MAPK signal way in Alzheimer’s DiseaseWang Di; Zhou Yan(clinical medicine of seven years in Grade 09,Capital Medical University ; BasicMedical College, Capital Medical University)【ABSTRACT】In modern aging society, the incidence of Alzheimer's disease (AD) has been increasing significantly. However, the pathogenesis of AD has not ever been elucidated.Recent study reported that the p38MAPK signal way is significantly related to both the activation of microglia as well as astrocytes and phosphorylation of Tau protein.Here we provide a review on the mechanism of p38MAPK talked above.【KEY WORDS】p38MAPK; Alzheimer's disease; Amyloid-beta peptide; Tau protein阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一种常见于老年人的中枢神经系统退行性变疾病,以进行性认知功能障碍、精神行为异常及生活能力减退等为主要表现,是痴呆病中最常见的类型。
关于信号通路在上皮间质细胞转化及肿瘤转移中的作用
关于信号通路在上皮间质细胞转化及肿瘤转移中的作用（论文网）作者：孟宪楠任毅行程天兹【摘要】近年来，尽管恶性肿瘤的检测和治疗手段取得了长足进步，但肿瘤转移仍是恶性肿瘤治疗失败和患者死亡的最主要原因。
因此，肿瘤转移成为近来研究的热点问题。
这其中，上皮间质细胞转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)在肿瘤的局部浸润以及远处转移中起到了重要的作用[1]。
在肿瘤演进过程中，EMT涉及到多种分子机制，构成的复杂网络。
TGF-β[2]、Wnt[3]等信号通路等因素都与上皮间质细胞转化的产生有着密切的关系。
本文就信号通路在上皮间质细胞转化及肿瘤转移中的作用的最新研究现状加以综述。
【关键词】上皮细胞间质转化信号通路肿瘤转移细胞间的黏附作用是建立和维持组织细胞正常形态和功能的基础，其异常将导致细胞的堆积、去分化，甚至侵袭和转移，即形成恶性肿瘤。
恶性肿瘤的转移过程复杂多变，突破基底膜的侵袭被认为是转移的早期事件和主要特征。
在肿瘤细胞通过去分化由多边形上皮样形态转变为梭形间叶性细胞形态，获得更具运动能力的表型，这一过程称为上皮间质转化(EMT)。
这种表型的转换降低了肿瘤细胞之间的同型黏附，引起细胞骨架重排，改变细胞极性，使之具有穿越基底膜游走至间质或远端其他组织的能力，此外还可使细胞获得凋亡抗性而实现转移的持续性。
1 EMT发生与钙粘蛋白E-钙黏蛋白(E-cadherin， E-cad)是细胞间的黏附分子之一，是上皮组织中的一类钙依赖性跨膜糖蛋白。
E-cad可形成E-cad-β连环素（β-cat）-α连环素（α-cat）复合体[4]，即E-cad／cat复合体，此复合物的主要作用为形成稳定的细胞间接触，并且维持细胞的极性[5]。
E-cad结构发生异常变化是发生EMT的一个重要原因，这种结构的变化可能与染色体的丢失、基因突变或者E-cad启动子的甲基化等因素有关[6，7]。
E-cad表达的缺失可使细胞之间的极性丢失，黏附能力下降，使其本身表现出非上皮细胞独特性。
p38MAPK抑制剂增强人宫颈癌细胞对顺铂的敏感性
顺铂（ CDDP） 作为宫颈癌化疗首选药物，疗效肯定，但夏曙 等〔1〕研究显 示，抑 制 磷 脂 酰 肌 醇 3' 激 酶 / 蛋 白 激 酶 B （ PI3K / Akt） 信号转导通路，可以增强 CDDP、多西紫杉醇、塞莱西布对 人宫颈癌 HeLa 细胞的杀伤作用； 同时，联合作用能增加 HeLa 细胞的凋亡率。表明 PI3K / Akt 的活化可能与人宫颈癌细胞对 化疗药物敏感性的降低密切相关。PI3K / Akt 和丝裂原活化蛋 白激酶（ p38MAPK） 两条信号转导通路在细胞生长中起重要作 用，而且两条通路的酶级联反应之间存在交叉作用，可促进肿 瘤细胞增殖，其选择性抑制剂 LY294002 和 SB203580 对多种实 体瘤 都 有 杀 伤 作 用〔2，3〕。 本 研 究 拟 观 察 CDDP 联 合 应 用 SB203580 对宫颈癌细胞生存率的影响，并探讨其机制。
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中国老年学杂志 2012 年 12 月第 32 卷
10 min，吸取上清，即为总蛋白提取物，蛋白浓度用 Protein Assay Kit （ Bio-Rad） 检测。需要 30 ～ 40 μg 蛋白进行 Western 印 迹分析，12% （ W / V） 十二烷基硫酸钠（ SDS） -聚丙烯酰胺凝胶 电泳并转至硝酸纤维素膜（ MA） 。MA 用溶于 PBS 的 5% （ W / V） 的脱脂奶粉室温封闭 90 min，PBS 洗膜 3 遍，每次 5 min，加 入一抗 4℃ 过夜孵育，PBS 洗膜 3 遍，每次 5 min，加入辣根过氧 化物酶标记的二抗 1∶ 1 000 稀释，室温孵育 90 min，PBS 洗膜 3 遍，每次 5 min，用 二 氨 基 联 苯 胺 （ DAB） 显 色，结 果 用 Tanon1 600 凝胶图像处理系统照相，用 GIS 1D 凝胶图像系统软件 （ Tanon，Shanghai，China） 分析图像。 1. 3 统计学方法 应用 SPSS16. 0 统计软件行 T 检验。
骨关节炎治疗靶点p38MAPK信号通路研究进展
异构体 。各 同源激 酶的氨 基酸 序列非 常相 近 ， 均包含 有 “ ｈ Ｘ ａＴ ｒ 三肽序列 ， 同源激酶 之间的组织分 布不 Ｔ ｐ ａ ｙ ” 但 同 ，３ 和 ｐ８ 广泛分 布于各种组 织 ，３ ３主要存在 于 ｐ ８ｃ ３Ｊ ｏ ３ ｐ８ ＇
骨骼肌 ， ８ ｐ 主要存在 于肺 、 睾 丸和胰 腺等 组织 。而 ３ 肾、 且 ，３ＭＡ Ｋ不 同亚 型对上 游 激酶 具有 一 定 的选择 作 ｐ８ Ｐ 用， 对下游底物的作用也不尽相 同 ， 这可 能与不 同细胞 内 机制的调节有关 。 细胞外 的多种应激原 ， 如紫外线照射 、 细胞外高渗透 压、 放射线 、 炎性 细胞 因子 （ Ｔ Ｆｃ和 Ｉ １ 、 长因子 、 如 Ｎ－ ￣ Ｌ ）生 『
１ ｐ ８ Ｐ ￣信 号 通 路 生 物 学 特性 ３ ＭＡ Ｉ
热休 克因子 、 细菌病原体及其产 物等均可将其激活 ， 通过 高度保守且 较 复杂 的 ３级激酶 “ 级联” 序转导 信号＿ 。 程 ５ ］
不 同亚型 的 ｐ８ Ｐ 可被不 同的介质激 活 ， ３ＭＡ Ｋ 产生 不 同
的生 物 学效 应 ， 且 不 同 亚 型 对 相 同 刺 激 的 反 应 也 不 相 而
通 信作 者 ： 朱振 安
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国 际骨 科 学 杂 志
２１ ０ １年 １ 月 第 ３ １ ２卷
第 ６ 期
Ｉｔ ｔｏ ，Ｎ ｖ ｍｂ ｒ ５ ２ １ ，Ｖｏ．３ ，Ｎｏ ６ ｎ Ｏｒｈ ｐ ｏ ｅ ｅ ， ０ １ Ｊ ２ １ ２ ．
控 ＭＭＰ的信号 转 导通 路 作 为 治疗 靶 点 。近 年 研究 发 现 ，３ 丝裂原活化蛋 白激酶 （ ｐ８ Ｋ） 可调控 软骨细胞 的 增殖 、 存 ， 胞 外 基 质 合 成 和 产 生 疼 痛 介 质 ， 且 生 细 而 ｐ８ Ｐ ３ ＭＡ Ｋ主要 由炎症和应力诱导信号激活 ， 因而被视 为 治疗 Ｏ 的潜在靶点 。 Ａ
肿瘤细胞信号转导通路
肿瘤细胞的信号转导通路信号传导通路是将胞外刺激由细胞表面传入细胞内，启动了胞浆中的信号转导通路，通过多种途径将信号传递到胞核内，促进或抑制特定靶基因的表达。
一、MAPK信号通路MAPK信号通路介导细胞外信号到细胞内反应。
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)主要位于细胞浆，很多生长因子所激活，活化后既可以磷酸化胞浆内的靶蛋白，也能进入细胞核作用于对应的转录因子，调节靶基因的表达。
调节着细胞的生长、分化、分裂、死亡各个阶段的生理活动以及细胞间功能同步化过程，并在细胞恶变和肿瘤侵袭转移过程中起重要作用，阻断MAPK途径是肿瘤侵袭转移的治疗新方向。
MAPK信号转导通路是需要经过多级激酶的级联反应，其中包括3个关键的激酶，即MAPK激酶激酶（MKKK）→MAPK激酶（MKK）→MAPK。
（一）MKKK：包括Raf、Mos、Tpl、SPAK、MUK、MLK和MEKK等，其中Raf又分为A-Raf、B-Raf、Raf-1等亚型；MKKK是一个Ser/Thr蛋白激酶，被MAPKKKK、小G蛋白家族成员Ras、Rho激活后可Ser/Thr磷酸化激活下游激酶MKK。
MKK识别下游MAPK分子中的TXY序列（“Thr-X-Tyr”模序，为MAPK第Ⅷ区存在的三肽序列Thr-Glu-Tyr、Thr-Pro-Tyr或Thr-Gly-Tyr），将该序列中的Thr和Tyr分别磷酸化后激活MAPK。
注：TXY序列是MKK活化JNK的双磷酸化位点，MKK4和MKK7通过磷酸化TXY 序列的第183位苏氨酸残基(Thr183)和第185位酪氨酸残基(Tyr185)激活JNK1。
（二）MKK：包括MEK1-MEK7，主要是MEK1/2；（三）MAPK：MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAPK途径的核心，它至少由4种同功酶组成，包括：细胞外信号调节激酶(Extracellular signal Regulated Kinases，ERK1/2）、C-Jun 氨基末端激酶（JNK）/应激激活蛋白激酶（Stress-activated protein kinase，SAPK）、p38（p38MAPK）、ERK5/BMK1(big MAP kinase1)等MAPK亚族，并根据此将MAPK 信号传导通路分为4条途径。
P38MAPK与甲状腺癌
P38MAPK与甲状腺癌MAPK(mitogen activated protein kinas丝裂原活化蛋白激酶)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它存在于大多数细胞内，是真核细胞转导细胞外信号到细胞内，引起细胞内反应的一类重要信号系统，参与细胞的生长、发育、分化、凋亡和细胞的恶性转化等一系列生理病理过程[1]。
在哺乳动物中，已发现有4条MAPK通路，即细胞外信号调节激酶(ex-tracellular signal-regulated protein kinase,ERK)，c-Jun氨基末端激酶或应激激活蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase,JNK/SAPK)，ERK5/BMK1(big MAPkinase 1)和p38MAPK通路。
1993年，Han等[2]首先在脂多糖刺激小鼠巨噬细胞后分离出一种相对分子质量为38的能迅速发生酪氨酸磷酸化的蛋白激酶——P38MAPK，并从肝细胞cDNA文库中筛选到了编码P38MAPK基因的克隆。
近年来的研究表明，该通路在调节肿瘤发病、耐药、转移中起重要作用。
因此研究此通路可为临床治疗肿瘤提供新思路。
一、P38MAPK的一般特性迄今为止，已发现了4个P38家族的亚型，即p38α、p38β、p38γ和p38δ。
它们之间有许多相似之处，如氨基酸序列非常相近，同源性60%～70%，都包含有“T-G-Y”双位点磷酸化基序(motif)，都能被致炎因子和环境应激激活，具有共同的MAPK激酶—MKK6等。
当然，它们也存在一些差异，如p38α和p38β几乎在所有的组织中均有表达，而p38γ主要存在于肌肉组织，p38δ主要存在于肾和肺组织。
它们可能被不同的细胞内机制调节，具有不同的特性，并作用于下游不同的生理位点。
二、P38MAPK的作用底物P38MAPK被磷酸化激活后移位或转移到其它部位，作用于细胞内相应位点，发挥生理调节功能。
p38 MAPK信号转导在多系统萎缩发生发展中的作用
p38 MAPK信号转导在多系统萎缩发生发展中的作用天津市第一医院 300457多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种中枢神经系统炎症性自身免疫性疾病，以脱髓鞘、少突胶质细胞丢失，胶质瘢痕形成及轴索和神经元的损伤为特征。
关于MS发病的具体机制尚不完全明确，近年的研究已经证实遗传、环境、免疫等因素改变引起的免疫细胞比例失衡、机体的氧化应激等在ＭＳ发病中起到重要作用。
Bhat[1]等报道指出p38作为丝裂素活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPKs）家族中的一员，对细胞内外的多种信号发生反应，因而对细胞的适应、增殖、分化、存活等起重要的调节作用。
1. p38MAPK 信号通路p38丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是真核细胞细胞外信号转导到细胞内引起细胞反应的一类重要信号通路，属于丝氨酸芳氨酸蛋白激酶家族，存在于大多数细胞内。
其表达水平以及上游和下游蛋白磷酸化水平均发生改变，控制多种转录因子的活性和基因表达，这一作用在调节炎症反应、神经退行性改变和神经凋亡过程中发挥作用，参与细胞的生长：增殖、分化、凋亡及细胞间的功能同步等多种生理病理过程。
p38MAPK 通路的异常激活可导致细胞生长停滞和凋亡[2-3]。
p38 MAPK 是在 1993 年在研究高渗环境下酵母的变化时首次发现的，因为其分子量是 38kDa，故此命名 p38 MAPK。
目前已知p38MAPK 有p38α、p38β、p38γ、p38δ四个异构体[4]。
它们同源性较高，氨基序列标示相似度在均在60%以上。
p38不同亚型的分布具有组织特异性。
p38α在白细胞、肝、脾、小脑、骨髓、甲状腺及胎盘中广泛表达且水平较高；p38β主要在心脏和大脑组织中高表达；p38γ主要在骨骼肌中高表达；p38δ主要在肺、肾、肠的表皮细胞和睾丸、卵巢、肾上腺和垂体中表达。