阿尔茨海默病动物模型研究进展
阿尔茨海默病的动物模型与药物筛选

阿尔茨海默病的动物模型与药物筛选阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种晚发性、进行性、神经退行性疾病,常见于老年人群体。
该疾病在全球范围内呈现出日益增加的趋势,给患者和家庭带来了巨大的负担。
为了更好地研究AD的发病机制和寻找有效的治疗手段,科学家们通常会利用动物模型开展研究。
动物模型是一种用于模拟人类疾病发展过程的方法。
在AD研究中,常用的动物模型包括小鼠、大鼠和猴子等。
这些模型能够帮助科学家们更好地理解AD的发病机制,并进行药物筛选。
以小鼠为例,科学家们通常会利用转基因技术来构建AD模型。
他们会将人类AD相关基因(如APP、PS1等)整合到小鼠基因组中,使小鼠表达类似于AD患者的脑退行性病理特征。
这些转基因小鼠常被称为“AD小鼠”,它们在学习记忆能力、空间导航能力和行为上表现出与人类AD类似的异常。
利用AD小鼠模型,科学家们可以深入研究AD的病理生理机制。
他们发现,AD小鼠的脑内出现了β-淀粉样斑块的沉积,以及神经纤维缠结的形成。
这与人类AD患者的脑组织病理改变相似。
此外,AD小鼠还会出现神经元损伤和胆碱能系统功能异常等症状,进一步证实了该模型的可靠性和有效性。
在药物筛选方面,AD动物模型也发挥了重要作用。
科学家们可以通过给AD小鼠注射候选药物,观察其对病理特征和行为功能的影响。
以抗淀粉样斑块药物为例,研究表明某些药物可以显著减少AD小鼠脑内的淀粉样斑块沉积。
这为寻找治疗AD的新药提供了重要线索。
然而,虽然动物模型在AD研究中起到了重要的推动作用,但其也存在一些局限性。
首先,动物模型无法完全模拟人类AD的病理特征和病发机制,因为人类疾病的发生往往受到多种因素的综合影响,而动物模型只能够模拟其中的一部分。
其次,动物模型中的病理改变和症状表现与人类AD患者之间存在一定的差异,这也给药物筛选的准确性带来了一定的挑战。
因此,除了动物模型,科学家们还需要开展更多的研究手段,如细胞模型、体外实验等,以综合分析AD的发病机制和寻找更有效的药物筛选方法。
阿尔茨海默病和轻度认知障碍常用实验动物模型的初步评价
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呆的一种中间过渡状态[1]。MCI具有转化为 AD的高度危 险性,年转化率为 10% ~15%,AD患者中有 2/3由 MCI转 化而来,是正常老年人的 10倍[2-3]。目前,国际上还没有特 效 AD治疗药物,如果能在 MCI阶段进行早期发现和有效干 预,将可能会大大降低 AD的发病率。
随着对 AD研究的深入,MCI逐渐成为基础研究者的关 注焦点。为了进行 AD发病机制研究、药物筛选以及新药研 发等,成功建立具有 MCI特征的动物模型是必须的。但目 前建立的 MCI研究模型如何有效区别于 AD模型仍存在着 一定困难。故本综述从 AD和 MCI的病理特征和诊断标准 入手,通过介绍常用 AD和 MCI实验动物模型的研究进展, 从模型建立的角度对其进行总结和初步评价,为开展 AD和 MCI的研究提供建议。 1 AD与 MCI的特征 关于 AD的发病机制目前尚无定论,存在的假说有 β淀 粉样蛋白异常沉积、胆碱能损伤学说、Tau蛋白过度磷酸化、 氧化应激、炎症以及胰岛素信号传导通路障碍等,比较公认 的是 β淀粉样蛋白异常沉积、Tau蛋白过度磷酸化和胆碱能 损伤学说[4]。研究表明[1],MCI患者的 Meynert基底核区胆 碱能神经元无减少,而早期 AD患者减少 15%。此外,MRI 结果发现,MCI患者的海马和内嗅皮质的体积减少处于 AD 和正常老化 之 间,并 且 减 少 的 速 度 高 于 正 常 老 化 人 群[5], MCI病人的海马结构越小,AD转化率越高[1],因此通过 MRI 定量测量海马萎缩,可预测 MCI转化为 AD的危险性。通过 VBM 分析证实 [6],AD患 者 的 灰 质 在 海 马、海 马 旁 回、颞 极、 尾状核头、丘脑内侧、脑岛和杏仁核等部位发生退化,且左脑 灰质体积萎缩更为显著,而 MCI患者始于颞叶与额叶的灰 质萎缩,导致听觉与记忆功能退化。
老年痴呆症(AD)小鼠模型的建立及中药金银花治疗效果的实验研究
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能力降低;中药复方制剂通过排铝、提高抗氧化能力治疗后对老年痴呆症有明显疗效。
关键词:铝;老年痴呆症;乙酰胆碱酯酶;抗氧化能力
一、 引言
老年痴呆症( AD) ,又称阿尔茨海默病,是一组病因未明
minum Al 3+ in mice ( x±s)
组别
谷丙转氨酶( U / L)
脑铝 Al 3+( ng / mL)
正常组
40.58±21.82
109.00±27.33 ★★
58.06±22.11
模型组
治1组
13.70±2.31
447.00±376.43
60.33±16.50
治2组
185.71±31.55
小鼠取脑,称脑重量,制成脑匀浆,离心取上清,分别测定脑中乙酰胆碱酯酶( AchE) 、超氧阴离子自由基( ) 清除率、谷胱甘肽
等含量。 结果:正常组、模型组、治疗 1 组、治疗 2 组依次为,脑乙酰胆碱酯酶( AchE) 活力:0.60±0.09、0.55±0.10、0.67±0.12、0.78
±0.14( U / mg.prot ) ,P<0.05,P<0.01 差异有统计学意义;模型组明显降低;超氧阴离子自由基( ) 清除率% :21.45±6.01、7.96±
综 述
按试剂盒说明书;清除率测定利用比色法。 铝含量,用电极
法测定;丙二醛测定,硫代巴比妥酸( TBA) 反应比色测定其
含量,因此又称( TBA) 法。 具体操作按试剂盒说明书。
( 三) 统计学处理
·174·
诱导多潜能干细胞来源的神经干细胞在阿尔茨海默病模型及其治疗方面的研究进展

诱导多潜能干细胞来源的神经干细胞在阿尔茨海默病模型及其治疗方面的研究进展赵锦;何志旭;范安然【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2017(023)007【摘要】阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退化性疾病,临床表现主要为记忆力逐渐丧失和认知功能障碍.其药物治疗效果不佳,且临床试验取得的成果少,但利用神经干细胞(NSCs)移植到AD小鼠模型的脑部,可恢复部分行为学功能.由于诱导多潜能干细胞(iPSCs)来源的NSCs,具有分化效率高、不存在排斥反应及伦理问题等优点,因而为神经退行性疾病提供了新的治疗策略.故探讨iPSCs向NSCs分化及提高其分化效率的方法,对iPSCs及由iPSCs来源的NSCs分化的神经元细胞在AD模型以及治疗方面的研究具有重要意义.%Alzheimer's disease(AD) is the most common form of senile dementia,the clinical features of which mainly include gradual memory loss and cognitive dysfunctionThe efficacy of drug therapy for AD is poor and the clinical trials have seen few results,but with the transplantation of neural stem cells (NSCs) into the brain of AD mouse model,it is found that some behavioral functions can be restored.NSCs derived from induced pluripotent stem ceils (iPSCs) are characterized by high differentiation effficiency,no immuno-rejection and ethical issues etc.,which provides and establishes the new opportunity for the treatment of neurodegenerative diseases.Therefore,it is important to explore the methods of iPSCs to NSCs differentiation and improve itsdifferentiation efficiency,and the study of IPSCs and iPSCs-derived NSCs differentiation of neuron cells in AD model and treatment is of great significance.【总页数】5页(P1282-1286)【作者】赵锦;何志旭;范安然【作者单位】贵州医科大学组织工程与于细胞中心,贵阳550004;贵州医科大学组织工程与于细胞中心,贵阳550004;贵州医科大学组织工程与于细胞中心,贵阳550004【正文语种】中文【中图分类】R749.1【相关文献】1.神经干细胞治疗阿尔茨海默病的研究进展 [J], 朱琼;徐亚丽(综述);刘政(审校)2.激活内源性神经干细胞治疗阿尔茨海默病的研究进展 [J], 张华;晏勇;孟涛;代政伟3.阿尔茨海默病动物模型的建立及神经干细胞对阿尔茨海默病的治疗作用 [J], 吴树亮;金连弘;李竹英;李呼伦;王广友;宋铁军4.神经干细胞移植治疗阿尔茨海默病的研究进展 [J], 朱清; 陈艳; 胡楠; 高汉雄; 姜荣荣5.阿尔茨海默病患者来源的诱导多能干细胞向神经干细胞及神经元的诱导分化 [J], 张林;徐玫;刘港;蒋宁;周文霞;张永祥因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
阿尔茨海默病模型建立及干预实验研究进展
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阿尔 茨 海 默 病 ( l e rS i aeAD) 一 种 与 衰 老 相 Az i ’ ds s , 是 h me e
关, 以认 知 功 能 下 降 为 特 征 的 渐 进 性 脑 退 行 性 疾 病 。A 患 者 D 整个 大 脑 弥 散 性 萎 缩 并 出现 明显 的病 理组 织 学 改 变 — — 老年 斑 和 神 经 纤 维 缠 结 (erf rlr tnl, F , 伴 神 经 元 n uo biay a g N T)并 i l e
21 电 损 毁 、 . 外科 损 毁
参 照 动 物 脑 立 体 定 位 图 谱 , 电 灼 用
伤 的 方 法 损 毁 Men ̄基 底 核 , 科 手 术 切 断 海 马 穹 隆伞 。术 ye 外 后 动 物 出 现 了学 习 和 记 忆 功 能 障 碍 。但 病 理 上 未 出 现 老 年 斑 和 N 。 因 此 种 方 法 损 毁 范 围 较 大 , 度 没有 良好 的 干 预 措 F 一
起 。 及 多 种 病 理 机 制 的 多 因 异 质 性 疾 病 , 此 建 立 一 种 理 想 涉 因 的 A 模 型 困难 重 重 , 响 了 A 的 深 入 研 究 , 文 就 近 年 来 D 影 D 本
国 内外 A 动 物 模 型 的 建 立 及 相 关 的 干 预 实 验 作 一 综 述 。 D
N T等 特 征 , 易 死 亡 。 F 且
1 快 速 老 化 小 鼠( nsec ce rtdmos ,A ) 型 . 2 s ecnea cl ae ueS M 模 e e
减 少 , 中 以 基 底 前 脑 核海 马 区 胆 碱 能 神 经 元 最 严 重 。 经 元 其 神
阿尔茨海默病实验动物模型研究进展

2 0 1 3年 l O月
生 物 学 杂 志
J 0URNAL OF BI OL O GY
Vo l _ 3 0 No . 5
0c t .2 01 3
d o i : 1 0 . 3 9 6 9 / j . i s s n . 2 0 9 5—1 7 3 6 . 2 0 1 3 . 0 5 . 0 8 5
Ab s t r a c t : A l z h e i m e r S d i s e a s e( A D)i s o n e o f n e u r o d e g e n e r a t i v e d i s e a s e s ,c l i n i c a l l y ma n i f e s t e d a s c o g n i t i v e i m p a i r m e n t s ,a b n o r m a l b e h a v i o r s a n d d a i l y l i v i n g a c t i v i t y d e c l i n e .T h e m a j o r n e u r o p a t h o l o g i c a l h a l l ma r k s i n c l u d e b r a i n a t r o p h y i n d u c e d b y n e u r o n a l d e g e n e r a —
病 机 制 具 有 重要 意 义 , 就 A D 实验 动 物 模 型 研 究进 展 作 一 综 述 。
关键词 : 阿 尔茨 海 默 病 ; 动物模型 ; B一淀 粉 样 蛋 白 ; 转 基 因动 物
中图 分 类 号 : R 7 4 9 . 1 6
老年痴呆动物模型研究进展

毒性。该研究为进一步理解神经元细胞在神经退行性疾病过程 中的死亡提供 了重要信息 ,并为
1 0
神经退行性疾病严重危害人类健康 。但导致各种 神经退行性疾病发生 的细胞与分子机制还 不十分清楚 ,而对于这些疾病还缺乏有效 的治疗药物 和诊 断方法 ,因此急需寻找参与疾病的新
基 因蛋 白并 阐明其作用机理 ,为疾病诊治提供新的靶标。
阿尔茨海默病 ( A 1 z h e i m e r ’ s d i s e a s e ,A D )是最常见的神经退行性疾病 。大量证据表明 A 8 的过度生成是 引发 A D的关键原因 ,而 t a u 蛋 白的高度磷酸化也参 与了 A D和其他一些神经退 行性疾病的发生 。因此鉴 定能 够影 响 A p 产生 和 t a u蛋 白磷 酸化 的新基 因蛋 白,具 有 重要 意 义 。我们应用 随机 同源基 因干扰技术 ( R a n d o m H o mo z y g o u s G e n e p e r t u r b a t i o n ,R H G P )寻 找 并鉴定出一个 能够影响 A 生成 的新基 因 R p s 2 3 r g l ,发现过表达 R P S 2 3 R G I 蛋 白会 同时 降低 A I 3 产生和 t a u 蛋 白磷 酸化 。该过程是 由于 R P S 2 3 R Gl 与腺 苷酸环化酶相互作 用后引起蛋 白激 酶A( P K A) 活 性 升 高 ,进 而 抑 制 G S K - 3活 性 所 致 。在 动 物 模 型 上 的 研 究 证 实 过 表 达 R P S 2 3 R G 1 可 以缓解 A D的疾病症状 。因此 R P S 2 3 R G 1 及其介导的信号通路可能是治疗 A D的
和脑脊液 中的生物标记物检测和基 因分析 以及药 物干预等将成 为脑 小血管病研 究者未来 的工
阿尔茨海默病疾病网络研究进展
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阿尔茨海默病 疾病 网络研究进展
周文 霞
军事医学科学院毒物药物研究所
血管紧张素 Ⅳ在认 知功能 中的作用意义
张颖 冬
南京医科大学附属南京医院/ 南京市第一医院 随着对脑内肾素一 血管紧张素系统 ( R A S )的认识深入 ,诸多证据提示血管 紧张素 Ⅳ ( A n g 1 V )作为脑 内 R A S的重要成分 ,能提升或改善正常动物和认知缺损动物模型的学习记忆能力 。
一
、 Βιβλιοθήκη 曙Ⅳ及 其 受体  ̄ n g I V 合成途径如下:血管紧张素原在 肾素的作用下转化为血管紧张素I ’再经血管紧张素转化 酶 ( 等系列酶的作用下转化为血管紧张素Ⅱ 、血管紧张素Ⅲ,后者再生成六肽的 h  ̄ g v。 i
2 的表达均显著下降,我们推测 I n s R可能是纤维化 A 的一个结合位点 ,纤维化 A 可能通过 改变 I n s R的空间构象进而 自 起始受体阶段对胰岛素信号转导通路进行 阻断。而 I n s R及 I R S - 1 表达
的下降可能与  ̄ 1 - 4 o 诱导的细胞内 C a ++失衡有关 ,而其表达下调将会影响对下游 P I 3 K - A k t 途
径的激活作用,造成 B c l _ 2 表达的降低 ,进而引起神经元的活性下降甚至凋亡。其他的有关研究也
显示 ,与非 AD患者相 比较 ,AD患者 海马组 织 Ak t / P KB 、C R E B 、p - C R E B表达减 少 。
另外 ,胰岛素或 I G F还 可在激活 P I 3 K - A k t / P K B信号途径后 ,通过抑制糖 原合成激酶一 3 a ( g l y c o g e n s y n t h a s e k i n a s e - 3 ,G S K - 3 a )的活性而减少 A 的合成,G S K 一 3 a已被证实 可通过调 节 分泌酶的活性而促进 A 、A p 的合成 。有关研究证 明 I D E( 胰岛素降解酶)参与 A 的 降解 ,在调节胞外 A B 水平过程中有着重要作用 ,而 I D E则可能受胰岛素信号系统调节 。
阿尔茨海默症动物模型
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代
是目前最广泛用于制备阿尔茨海默病模型的动物。
国内外 AD 动物模型研究进展
01
以衰老为基础的
AD模型
自然衰老的动物模型 快速老化小鼠模型
02
各种因素诱发 的AD模型
化学损伤 物理损伤 饮食诱导
03
转基因AD模型
APP 转基因模型
PS1 转基因模型
tau 相关模型 多重转基因模型
以衰老为基础的AD模型
AD 是一个与年龄密切相关的疾病,衰老因素在AD 发病过程中起着重要作用。以衰老为 AD 发病基础的动物模型成
为实验研究中不可或缺的部分
自然衰老AD模型
自然衰老动物模型脑内神经元萎缩,胆碱能功能低下,同时表现为感觉、运动以及 学习记忆力等多种功能的减退,这符合 AD 患者的临床表现。 造模方法:将1~2月龄小鼠或3~5月龄大鼠,雌性或雄性,饲养在屏障环境的动物
转基因AD模型
转基因模型是研究 AD 发病机制及相关药物研发的较理想工具,同时也成为了近年研究的热点。
神经元纤维缠结、tau 相关模型
AD 患者大脑皮质及海马区出现NFT的主要原因是tau蛋白的过度磷酸化。因此认为tau基因突变
将直接影响tau蛋白的结构和功能,引发神经系统疾病,可能是诱发 AD 的因素之一。 JNPL3 小 鼠 是将人 类 FTDP-17 突 变 tau 基 因导 入 B6D2 ( F1 ) 小 鼠,然 后 将其 下 一代小 鼠 与 C57BL/6回交而获得。
化学损伤致 AD 模型
东莨菪碱诱导的模型
乙酰胆碱( acetylcholine ,ACh )是一种重要的中枢神经递质,在学习、记忆方面起 着非常重要的作用。AD患者基底前脑胆碱能神经元大量损伤或死亡、突触前乙酰胆碱的 合成、Ch AT的活性及对胆碱的摄取能力都明显下降。这些变化的程度与患者认知功能损 害的程度呈正相关。
阿尔茨海默病动物模型研究

动物模 型将成 为研 究此疾病 的先决条件 ,也有利 于
阿 尔 茨 海 默病 的药 物 研 发 。 世界 首例 A D小 鼠模 型 是于 19 9 5年 由Ga s me 等 人构 建 的 v 1 点突变 的 P AP 7 7位 D P小 鼠,这种转 基 冈 鼠表 现 出许 多 AD 的病 理特 征 ,如神 经 炎斑 块 , 小神 经胶质 细胞 增生及 突触丢 失 。而其 主要分布 于 海 马及 新 皮层 区 ,这与 AD病 患 的病 理 改变 相似 。 其后 ,Do at C e 对 P P dr和 h n DA P小 鼠进 行 了行 为学测 试 ,发 现 它们有 早 期 的认知 缺 陷 。 1 9 9 6年, HS i o等 构 建 了如今 最 为广 泛 被 用 于 AD 研 究 的 a
1 阿尔茨海默病 动物模型
11 . D. 乳糖 诱导亚 急性 衰老 模型 半
【 通讯作者】 殷
明, 医学博士, 男, 从事神经及分子药理学研究
E imyn j . uc ma : i@su d . l te a
研 究报 道 ,小 鼠皮下 注 射 D. 乳糖 可造 成 半
F b2 1 . () e .0 23 1 2
阿尔 茨海默 病( z eme’dsae AD) Alh i r i s, S e 是一种 神经 退行性疾病 , 主要 的病 理特征 为脑 内广泛分布 的
年 龄相关 的淀粉样 斑块 及认知 缺陷 ,表现 出与 对照
组 有 明显 差 异 。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
淀粉 样蛋 白斑块和神 经纤维 缠结, 随着 逐步 的 记 且伴 忆 哀 退和 其他 的认 知和 生理 功 能障 碍… 目前, 1。 全
T 27 g 5 6转基 因 小 鼠模 型 ,9 1 ~ 2月龄 鼠上 出现 了与
阿尔茨海默病实验性动物模型的研究进展

碱能学说、 自身免疫学 说 以及能量代谢 障碍学 说
等 - 。依据 A 6 D发病学说 ,国内外学者 已建立了
多种 AD样 动 物模 型 ,但 每种模 型 均有 一定 的局 限 性 ,不 能全 面模拟 出 A D的特 征 。本文 概 述近 年来
要 成分 是 高度磷 酸化 的 t a 白。s u蛋 P的主要 成分是
B 淀粉样蛋 白 ( y i bt,A ) m o a 1 。异常过度磷酸 a ld e 3 化 t 蛋 白和 A 是 A a u 3 1 D发病的重要效应分子。 目
前关 于 AD的发 病机 制有 多种 假 说 ,如基 因突变 和
( a e e clfa n ,P ) 所 组 成 ,P F的主 pi d hl a i me t HF r i l H
定位 于 2 l号染 色 体 上 的淀 粉 样 前 体 蛋 白
( yo rcr rpo i,A P) 基 因 突 变 与 A m i a ldpeus rtn P o e D
A D样动物模型的研究进展 ,并初步分 析其特点 以
及 可能 的应用 。
教育部 留学归 国人员启动基金资助项 目 福建省 自然科学基金 资助项 目 ( 0 10 3 C001)
维普资讯
一
98 一
国外医学 ・ 老年 医学分册
20 0 8年 5月
分泌酶 发生 改变 ,进 而影 响 A P的正 常 处理 过 程 , P 最终导 致 A1的产 生 、 s 3 P的 形 成 和 神 经 元 的 退 行 性变 。Brhll 建 立 了 表 达 人 类 野 生 型 和 oce _ t8 A 4 E突变型 P 26 S一1的转 基 因 小 鼠模 型 ,发 现 野 生型 和 突 变 型 的 P S一1均 被 蛋 白水 解 酶 切 割 成 2 K N末端 和 1K 7 D— 7 D—C末 端 2个 片 断 ;为 了观 察突 变型 P 1对 淀粉 样 蛋 白形 成 的影 响 ,B rh S一 oc— e h让带 野生型 和 突 变 型 P S一1基 因 的小 鼠分别 和 带 A Pw 基 因 的小 鼠杂 交 ,结果 发现 突变 型 P P se S一 1和 A Pw 共表 达 的转基 因小 鼠脑 内的 A 1—4/ Pse 3 1 0 4 /3的生成 率较 野 生 型 P 24 S一1和 A Pw 共 表 达 Pse 的小 鼠或单 独 表达 A Pw P se的小 鼠高 5 % ,提 示 突 0 变型 P 1 S 可增 加 AB形 成 的危 险性 。Jns等 ¨ au 建
阿尔茨海默病与PRNP突变体小鼠动物模型

阿尔茨海默病与PRNP突变体小鼠动物模型赵进;蔡兆伟;管峰【摘要】Alzheimer’ s disease ( AD) is one of the most common dementia of neurodegenerative disorders, which results from the deposition of amyloid-beta ( Aβ) and there are no curative treatments for this disease at present.It had been proved that prion protein is the receptor for Aβand it plays a key role in the progress of AD with dual-side effects. Prion protein can not only transfer neurotoxicity to neurons but also protect them from neurotoxicity of Aβ.The polymor-phisms of prion protein encoding gene ( PRNP) affect the AD incubation period and clinical symptoms in humans and other animals.The discovery of PRNP mutational mouse fills the gaps of existing AD mouse models in this research area, which is potential for the studies of pathogenesis, new drugs design and testing aspects.The role and effects of prion protein in AD pathogenesis were summarized in this paper, furthermore, the discovery and utility of PRNP gene mutational mouse in research on AD and/or amyloid diseases were reviewed, and in order to provide some guidance for AD animal model study.%阿尔茨海默病是由β淀粉样蛋白造成的人类神经损伤性痴呆病之一,目前尚无治疗办法。
阿尔茨海默病的动物模型和中医药实验研究概况

仍不清楚。 笔者将近年来有关阿尔 并未复制 出其 他递质功能减退 的 1 . 3 衰老动物模型 衰老是A D 发 茨海默病 的动物模 型及 中医药 实 表征 , 且模型也 同样未出现A D 的典 生一个危险因素 , 自然衰老动物模
验研究进展作一综述如下。
1 动物 模型
型病理改变——老年斑和N F T… 。 型所特 有的病理生理变化及其 它 有学者选择结构 与胆碱 相似的药 病变的影响在一定程度 与A D 存在 物, 能选择性地作用于高亲和力胆 某些共性。自 然衰老动物模型中的
广西中医药 2 0 1 3 年8 月第 3 6卷第 4 期 (。有研究者 9 以D — g a l 和 便能更好地进行药物的实验研究。 态A t 3 笛 西诱 导 的胎 鼠皮层 神经 元 亚硝 酸钠连续注射 6 0 d 的方 式建 t a u 蛋 白过度磷酸化 ,结果人参皂 立小 鼠A D 模型 ,成模小鼠出现记 2 中医药治疗A D 的实验研究 苷R g l 可通 过上调P P 2 A活 性 和 下 忆损伤 ,海 马神 经细胞 退行性改 西 医治疗A D 的药物大多效果 调 G S K 一 3 B 活性 , 减 轻凝 聚态 A i 3 笛 书 变, 血清超氧化物歧化酶 ( s u p e r o x — 不 理想 ,且有 严 重 的不 良反 应 , 损 所诱导的皮层神经元t a u 蛋 白过度
・
综
述・
阿尔茨海默病 的动物模型和 中医药 实验研究概况
陈兴华 胡玉英 广西中医药大学2 0 1 1 级硕 士研究生 5 3 0 0 0 1 南宁市明秀东路 1 7 9 号 广西中医药大学第一附属 医院 5 3 0 0 2 3
关键词 阿尔茨海默病 ; 动物模型; 实验研 究; 综述 中图分类号: R 2 5 5 . 2 文献标识码 : A 文章编号: 1 0 0 3 — 0 7 1 9 ( 2 0 1 3 ) 0 4 — 0 0 0 1 — 0 4
阿尔茨海默病动物模型研究进展
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阿尔茨海默病动物模型研究进展
贾亚泉,宋军营,曾华辉,谢治深,张紫娟,王铷,袁野,张振强∗
( 河南中医药大学中医药科学院,郑州 450046)
【 摘要】 阿尔茨海默病( Alzheimer’ s disease,AD) 是一种以认知功能障碍为主要特征,随着年龄增长症状逐
渐加重的神经退行性疾病。 由于世界人口结构老龄化愈来愈严重,对 AD 疾病的研究也成为世界医学界的热点。 对疾病机制的研究需要建立与临床病理特征相符的动物模型。 关于 AD 动物模型的建立方法有仿人类衰老过程的 自然衰老动物模型、转人类基因动物模型、物理方法构建痴呆动物模型和化学方法构建动物模型等,但每种方法都 有其优缺点。 本文主要对 AD 近年来研究报道中常用的动物模型进行归纳、对比和总结,为以后 AD 研究选择或建 立合适的动物模型提供一些参考。
Funded by the National Science Foundation of China ( U1504829) , Leading Talents of Scientific and Technological Innovation in Central Plains (204200510022) , Program for Innovative Research Team ( in Science and Technology ) in University of Henan Province ( 21IRTSTHN026 ) , Traditional Chinese Medicine Administration of Henan Provincial(2018ZY1009) , Plant Nursery Project of Henan University of Traditional Chinese Medicine( MP2020-12) . [ 作者简介] 贾亚泉(1979—) ,男,实验师,硕士,研究方向:中西医结合防治脑病基础与临床。 Email: jiayaquan@ [ 通信作者] 张振强(1971—) ,男,教授,博士,研究方向:中西医结合防治脑病基础与临床。 Email: zhang_zhenqiang@
阿尔茨海默病中的炎症病理改变及免疫治疗的新进展
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阿尔 茨海 默 病 严 重 的影 响 了老 年 人 的健 康 和 生 活 质 量 ,虽 然 治 疗 该 病 的 药 物 种 类 不 少 ,
但效果并未如人所愿 。p 淀粉样蛋 白 ( )的沉积 是所有因素导致阿尔茨海默病 的共 同途径 。 邸 对 邸 通过不同的免疫途径和方式 进行主动免疫 ,也能够在转基 因动物模型 中阻止老年斑的形
网膜颗粒、脉络丛 以及经颈部深淋 巴自 C F返 回血液 。但这条途径生理条件下只从脑组织 中清 S 除 l %的 A O 。
A 的脑 内聚集 被认 为是 造成 阿 尔茨海 默病 ( AD) 的重 要原 因 。它 聚集后损 伤 突触 、激 活 胶
质细胞和星形细胞 、损伤神经元 、最后 出现痴呆。A 的清除途径为 A 的治疗提供了更多的干 D 预靶 位 。
调节 A P的裂解 ,减少 A 的产生;促进 A 的降解和清除 ;防止 A 的聚集和沉积。中药复方 P p p p 金思维 、牛膝醇提物 、人参皂苷 R l g 、知母皂苷元对上述方面都有影响。
阿尔茨海默病 中的炎症病理改 变及免疫治疗 的新进 展
刘莹 王文 李林 艾厚喜 刘 茨
首 都 医科大 学 宣武 医院 药物研 究 室 北 京 10 5 003
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成 。在 中枢 神 经 系统 Ap以沉 积 和溶 解 两种 形 式存 在 ,并 在 脑脊 液 和 血 液 内动 态 平衡 分 布 ,所 实 现 治疗 作 用 。
以外周给予抗 A 抗体可 中和血液 中的 A3 p I ,改变其分布 ,并帮助 A3 I 从脑组织 内向外周 转移 ,
极为重要的作用。在非遗传因素方面 ,近年来主要涉及胆碱能神经系统损伤 ,氧化应激作用与 自 由基 损伤 ,炎 症反应 及 神经 毒损伤 ,钙 平衡 失调 ,兴奋 性 氨基 酸毒性 学说 ,内分泌 失调 ,晚期糖
秀丽隐杆线虫用于阿尔茨海默病模型研究与应用进展
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秀丽隐杆线虫用于阿尔茨海默病模型研究与应用进展李萍;米生权;赵卓【期刊名称】《应用化工》【年(卷),期】2016(045)011【摘要】Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disease ,and it’s main pathological characteristics is senile plaques andtangles .Caenorhabditis elegans as a model organism are increasingly applied in the studies of Alzheimer ’ s disease , with the advantages of simple neural system , clear genetic background , short growth cycle ,easy observation of phenotype and so on .This paper reviews hypothesis of pathogenesis of Alzheimer’s disease,features of the C.elegans AD model,the research progress of the AD model of the Caenorhabditis elegans,and the research progress of C.elegans AD model that is applied to AD treatment and pathological study .%阿尔茨海默病是以老年斑和神经元纤维缠结为主要病理特征的神经退行性疾病。
秀丽隐杆线虫作为一种良好的模式生物,具有神经系统简单、遗传背景清晰、生长周期短、表型容易观察等优点,越来越多地应用于阿尔茨海默病的研究中。
大动物AD模型研究进展
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大动物AD模型研究进展
钟伟聪;张然;皮荣标
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2022(41)7
【摘要】阿尔茨海默病(AD)是一种复杂的,多发于老年人的,能导致认知障碍的神经退行性疾病。
目前,以小动物作为研究模型在阿尔茨海默病机制研究和药物开发中存在一些局限性,迫切需要开发出更多的有效的模型。
猪、狗和非人灵长类等大动物的基因组和脑部结构与功能方面与人类十分相似,被认为是开发有效的疾病模型的理想动物。
本文总结了猪、狗和非人灵长类阿尔茨海默病模型动物的病理特征,分析了阿尔茨海默病大动物模型的一些优缺点,并探讨了今后阿尔茨海默病动物发展趋势。
【总页数】10页(P421-429)
【作者】钟伟聪;张然;皮荣标
【作者单位】中山大学医学院;中国农业大学生物学院
【正文语种】中文
【中图分类】R749.16
【相关文献】
1.运动骨代谢实验动物特点与动物模型评价--运动骨代谢动物模型研究进展(二)
2.实验性链脲佐菌素诱导的大、小鼠糖尿病动物模型研究进展
3.冠状病毒动物模型
研究进展及2019-nCoV可能的易感小动物模型4.早老年性痴呆(AD)动物模型研究进展5.AD动物模型及其相关指标评价方法研究进展
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阿尔茨海默病动物模型研究进展
发表时间:2019-09-23T09:21:11.433Z 来源:《医药前沿》2019年22期作者:朱恒延郭燕君(通讯作者)
[导读] 阿尔茨海默病动物模型是研究人类阿尔茨海默病发病机制和寻求治疗方法的重要工具。
(嘉兴学院医学院浙江嘉兴 314001)
【摘要】阿尔茨海默病动物模型是研究人类阿尔茨海默病发病机制和寻求治疗方法的重要工具。
本文在总结近年来最新研究成果的基础上系统阐述阿尔茨海默病研究中常用的动物模型,为AD的生物性特征和预防研究提供帮助。
【关键词】阿尔茨海默病; 动物模型; 研究进展
【中图分类号】R745 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752(2019)22-0010-02
Research progress of animal models of Alzheimer's disease
Zhu Hengyan,Guo Yanjun (communications author)
Medical College of Jiaxing University, Jiaxing, Zhejiang 314001, China
【Abstract】Animal model of Alzheimer's disease is an important tool for studying the pathogenesis of human alzheimer's disease and seeking for treatment. On the basis of summarizing the latest research achievements in recent years, this paper systematically describes the animal models commonly used in Alzheimer's disease research, providing help for the biological characteristics and prevention of AD.
【Key words】Alzheimer's disease; Animal model; Research progress
阿尔茨海默病是以进行性记忆缺失和痴呆为特征的神经退行性疾病。
65岁前发病称早老性家族性痴呆;65岁后发病称迟发的老年性痴呆。
典型病理变化为细胞外由β淀粉样蛋白(Amyloid-β,Aβ)形成的老年斑块,过度磷酸化的tau蛋白组成的神经元纤维缠结[1]。
AD分为早发的家族性AD(Familial AD,FAD)和迟发的散发性 AD(Sporadic AD,SAD)。
SAD发病机制主要与遗传和环境有关。
胰岛素通路和能量代谢障碍、糖尿病,脑外伤,神经炎症反应以及Apo Eε4等位基因等都是AD的危险因素[2]。
目前尚无有效安全的治疗AD的方法及药物。
科学家们一直试图建立与AD发病机制接近的灵长类动物模型。
本文着重探讨与AD相关的转基因动物模型和灵长类动物模型的现状及特点作一综述。
1.AD相关的转基因模型的特点
研究证实多数 FAD患者是由PSEN1突变所致[3],PSEN1第4~12外显子之间是主要基因突变位点,近年来,研究者们建立了几种AD PSEN1基因突变的转基因模型,包括PSEN1(A246E)[4]、PSEN1(M146L)[4]、PSEN1(M146V)[4]、PSEN1(P264L)[4]、
PSEN1(P117L)[4]、PSEN1-YAC[4]等。
研究者们发现携带人PSEN1突变的转基因AD小鼠不能模拟出FAD的典型特征,因此转入人PSEN1基因突变的同时加入PSEN2其他突变基因,用这种方法成功建立了十多种转基因AD小鼠,而且十多种AD转基因小鼠都能能表现出FAD部分神经病理学特征和行为学上的改变。
目前AD转基因小鼠是研究阿尔茨海默病发病机理和治疗方面经典的动物模型,但是已知的这些PSEN1转基因模型小鼠同时不能模拟FAD的全部神经行为学和病理学特征。
灵长类动物由于在生理结构和生物化学方面与人类高度相似。
因此急需建立一种灵长类非人动物模型,探索这种模型是否能够更好的模拟FAD的多种神经行为学及病理学的特征。
2.FAD灵长类非人动物模型研究现状
近十几年来,随着转基因技术进步和灵长类动物转基因技术的发展,使得建立灵长类非人阿尔茨海默病转基因模型成为可能[5]。
由于从发病机制上看FAD是由APP或PSEN1、PSEN2突变所致,专家们尝试将结合其他突变基因(PSEN2、APP和 MAPT) 和PSEN1突变来建立FAD转基因灵长类非人动物模型。
上述方法在理论上能够模拟出FAD的发病原因和疾病特征,而且可以通过遗传保种,在建立模型动物群体方面表现出优势。
但是灵长类非人阿尔茨海默病转基因动物模型面临严峻的问题:(1)转入AD致病基因的灵长类非人转基因动物通常需十几年才呈现AD特征性的神经病理学和行为学改变,灵长类动物模型效率低、成本高,尚未见成功模型报道;(2)短期难以开展对转基因的个体开展临床病理鉴定和行为学的评价。
PSEN1在灵长类动物中非常保守。
有关非人灵长类动物中AD基因突变是否与人类相似方面的研究较少。
John J.Ely发现一只黑猩猩PSEN1突变[5],其PSEN1突变的特征未知;与其他年龄及性别相匹配的未突变PSEN1黑猩猩相比,其是否出现神经退行性病理改变和行为学变化均不知道;其子代是否有PSEN1基因突变、行为学及病理变化是否出现等还没有报道。
目前AD尚未研制出安全有效的药物和方法,迫切需要能模拟AD经典病理变化的理想动物模型,以前建立在啮齿类的动物模型各有优缺点,不能全面体现AD的病例神经行为学方面的全部改变。
目前被大家所认可的转基因动物模型也有待完善。
利用基因筛选和基因修饰分子生物学技术建立AD灵长类非人动物模型意义重大,对于进一步明确发病机理,AD药物的治疗、开发和筛选,早期诊断有重要的应用价值和前景。
【参考文献】
[1] Grundke-Iqbal I,Iqbal K,Tung YC,et.al.Abnormal phosphorylation of the microtubule associated protein tau(tau) in Alzheimer cytoskeletal pathology.Proc Natl Acad Sci U S A 83(13):4913-4917.
[2] Iqbal K,Grundke-Iqbal I.Alzheimer's disease,a multifactorial disorder seeking multitherapies.Alzheimers Dement 6(5):420-424.
[3] Ballard C,Gauthier S,Corbett A,et al.Alzheimer’s disease[J].Lancet 2011,377(9770):1019-1031.
[4] Wen P H,Shao X,Shao Z,et al.Overexpression of wild type but not an FAD mutant presenilin-1 promotes neurogenesis in the hippocampus of adult mice[J].Neurobiol Dis,2002,10(1):8-19.
[5] Chan A W.Progress and prospects for genetic modification of nonhuman primate models in biomedical research[J].ILAR
J,2013,54(2):211-223.
[6] Joseph M.Erwin P RH J.One Gerontology:Advancing Understanding of Aging through Studies of Great Apes and Other Primates[M].Aging in Nonhuman Primates,Erwin Jm H P,Basel:Interdiscipl Top Gerontol,Karger,2002:31,1-21.
基金项目:浙江省科技计划项目(2017C37173);嘉兴学院南湖学院重点SRT资助项目(NH85178445);2016年度浙江省教育技术研究规划课题(JB039)。