卵巢癌的靶向治疗研究进展

卵巢癌的靶向治疗研究进展周莉（解放军第324医院，重庆400020）［关键词］卵巢癌；靶向治疗［中图分类号］R737．31［文献标识码］A［文章编号］1008－8849（2012）20－2272－05卵巢癌是生殖系统肿瘤里致死率最高的肿瘤，每年大概有14600人死于卵巢癌，另外由于临床症状隐匿，缺乏有效的筛查手段，多数患者发现时分期偏晚。

目前卵巢癌的标准治疗为减瘤手术及后续的以卡铂和紫杉醇为主的化疗，不幸的是，这些方案并没有在诊断的初期进行，许多患者经常复发并因此死亡。

肿瘤对化疗药的抗药在治疗复发肿瘤时是很重要的阻碍因素，靶向治疗因此成为研究的前沿，临床实验的目的都是努力克服抗药性并提高患者的生存率。

现将这方面的研究进展综述如下。

1流行病学卵巢癌在生殖系统癌症里发病率第二位，但致死率较高，它占了妇科癌症的3%，在女性癌症死亡的病因中排第5位［1］，每年21550例被诊断，14600例死亡。

流行病学统计表明卵巢癌发病率在过去30a里已下降，多数被诊断卵巢癌的妇女年龄在40 65岁之间［2］。

2诊断和最初治疗很不幸的是卵巢癌没有特异的临床症状和体征，有些非特异的症状如腹胀、腹痛等胃肠道症状［3］，这通常延误了卵巢癌的诊断。

因此患者对腹部及盆腔的症状保持高度警惕是非常重要的，特别是如果这些症状每天都发生且比平时严重时更应引起重视。

另外筛查手段的缺乏也使卵巢癌进展到一定阶段才被发现，国际妇产学会曾有分析表明卵巢癌分期的分布范围为Ⅰ期（23% 33%），Ⅱ期（9% 13%），Ⅲ期（46% 47%），Ⅳ期（12% 16%）［4］。

减少瘤细胞是最初外科治疗卵巢癌的目标，减轻瘤负荷能提高术后化疗的效果，这对于小的肿瘤是可能的，因为小肿瘤血供丰富，有丝分裂活跃，对化疗药物相对敏感。

一项Meta分析是基于53项以铂类为基础行化疗的高分期卵巢癌研究，发现肿瘤直径等于或小于3cm的、手术比较彻底的患者每增加10%，中位生存期就提高5．5%［5］。

铂类（通常是卡铂）和紫杉醇类化疗药物是卵巢癌目前化疗的标准方案，妇科组曾在一项研究中评价了顺铂、卡铂的作用，得出的结论是卡铂加紫杉醇方案比顺铂加紫杉醇方案毒性更小，容易实施，效果相当［6］。

3二线治疗及靶向治疗不幸的是，尽管手术很彻底并且做了足够的辅助化疗，许多卵巢癌患者仍要复发，超过70% 80%的患者会复发并最终死于肿瘤疾病，一旦卵巢癌对多种化疗药物产生耐药，则治疗的选择余地较少，而随后治疗的关键在于延长患者的生存期［7］。

患者依据无病生存期分组，包括铂类敏感（治疗12个月后复发）、铂类部分敏感（治疗6 12个月后复发）、铂类抗药（治疗6个月内复发）、铂类无效（无无病生存期）。

传统上，初期治疗后超过6个月复发的患者可给药第2个疗程的铂类和紫杉醇为基础的化疗，应用顺铂单药化疗时铂类敏感组仍有超过50%的反应率，铂类抗药组有10% 20%的反应率，铂类无效组就更低，因此后者应采用FDA推荐的其他化疗方案，如脂质体阿霉素、吉西他滨、拓泊替康、依托泊甙［8］。

即使肿瘤对化疗药敏感，毒性反应是限制标准化疗方案治愈卵巢癌的主要因素，尽管二线治疗方案有效克服了一线药物的抗药性，但临床效果始终有限，对无病生存期及生存率没有大的提高［9］，因此，靶向治疗就成了卵巢癌研究的重点。

4血管生成靶向治疗血管生成就是在新发生组织区域生成新的血管，这属于正常的现象，如伤口愈合及胚胎形成，但它对几乎所有实体肿瘤的生长及扩张也起了重要的作用，肿瘤的生长又导致了供氧的紧张，使有氧代谢低于正常生理水平［10］。

乏氧是血管生成的一个重要信号，有一种蛋白叫乏氧诱导因子1－α（HIF），会在乏氧环境下生成并进入细胞核与另外一个蛋白（HIF1－β）形成复合体［11］，它作为一个载体可以负转录调控生长因子包括血管内皮生长因子（VEGF）［12－13］，血管内皮生长因子家族包括6个紧密相关的分种，最重要的是VEGF－A，卵巢癌血管生成的分子标记正在研究，先前的研究集中在VEGF－A的水平、最初肿瘤微血管的密度、病变扩张及进展、抗血管生成治疗后总体生存率等方面［14］，临床前期研究表明VEGF在腹水形成中起着重要作用［15－16］。

贝伐单抗是一种直接对抗VEGF－A的单克隆抗体，研究表明它在结直肠癌［17］、乳腺癌［18］、肺癌［19］应用时能提高生存率。

一项妇产学组的贝伐单抗的Ⅱ期试验用于了铂类抗药或无效的卵巢癌患者［20］，试验表明临床反应率为21%，入组的62例患者中，25例至少有6个月的无疾病进展期，中位无疾病进展期为4．7个月，中位生存期为17个月。

这项研究的独特性在于没有一个患者发生胃肠穿孔，这是贝伐单抗在其他临床试验中常见的并发症。

Cannistra等［21］进行了一项贝伐单抗单药Ⅱ期试验用于铂类抗药卵巢癌患者，与前面的试验不同，胃肠穿孔的发生为5/44，发生率与其他试验基本接近，反应率为16%，中位反应期为12周，毒性反应（包括高血压及血栓）2组相同。

Garcia等［22］和同事进行了一项Ⅱ期试验评价贝伐单抗及低剂量口服环磷酰胺节拍化疗对复发卵巢癌的作用，作者发现28%的反应率及28%6个月的无病生存期。

基于贝伐单抗的二期试验，有两项评价贝伐单抗辅助治疗作用的研究，一个是妇产科学组的，均为Ⅲ期和Ⅳ期做了手术的卵巢癌患者，分为3组，一组应用了传统化疗（卡铂AUC6加紫杉醇175mg/m2）），二组在一组的基础上加了贝伐单抗（每21天，15mg/kg，6周期），三组在二组的基础上将贝伐单抗应用22个周期。

另一项试验包含了所有分期的卵巢癌患者，随机分为2组，一组为卡铂加紫杉醇，另一组除了卡铂、紫杉醇外，加了贝伐单抗，每3周给药1次，持续12周期，研究的目的在于评价无疾病生存期及总体生存率、反应率结果表明加贝伐单抗组无疾病生存期较对照组延长（平均延长3．2 3．5个月）总体生存率、反应率高于对照组（平均提高5．3% 5．6%）［23］。

研究表明贝伐单抗联合其他靶向药物，如联合血管抑制剂CA4P在实体肿瘤中是有效的，并且没有额外的毒性［24］；临床前期的研究已证实贝伐单抗联合血管抑制剂进一步抑制了血管内皮细胞生成因子（VEGF）的活性［25］。

VEGF Trap是一种包含2种不同的血管内皮生长因子受体胞外结构域的融合蛋白，它包含了VEGF－A和胎盘生长因子，VEGF Trap在老鼠试验时降低了卵巢癌的生长和减少了腹水［26］。

Tew等［27］进行了复发的铂类耐药卵巢癌的Ⅱ期试验，给予患者VEGF Trap（2or4mg/kg）每2周静脉注射1次，结果有11%的反应率，3 4级毒性反应包括高血压、蛋白尿、脑病及肾衰。

另一项VEGF Trap联合紫杉醇治疗卵巢癌、输卵管癌的试验也已开始进行，这项试验中将应用VEGF Trap的最大耐受剂量［28］。

c－kit是酪氨酸激酶生长因子受体亚Ⅲ族，c－kit的配体为干细胞生长因子，c－kit受体正常表达于许多细胞序列里，包括配子体［29］，c－kit促进了细胞增殖、分化、迁移、附着及存活［30］，血小板衍生的生长因子受体（PDGRF－B）基因编译了细胞表面酪氨酸激酶受体，从而产生了各种血小板衍生的生长因子，这个受体对于细胞迁移并形成微血管非常重要。

cediranib是一种口服的多种血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR－B、c－kit）抑制剂。

Hirte等［31］进行了cediranib用于复发卵巢癌、原发腹膜癌、输卵管癌的Ⅱ期试验，开始每日口服cediranib45mg，后来因为毒性降至30mg，对于铂类敏感的患者治疗后有41%反应率，铂类抗药的患者治疗后有29%反应率，不良反应包括腹泻、高血压、乏力、纳差，中位进展时间为4．1个月，而中位生存时间是11．9个月。

5表皮生长因子受体表皮生长因子受体在70%的癌症患者中过度表达，这可能与许多肿瘤的发生发展及抗药有关［32－33］。

生长因子受体作用机制是通过激活细胞内的酪氨酸激酶影响细胞的生长和分化［34］，临床前期研究表明抑制这个靶点有可能改变抗药性并提高抗肿瘤活性［35－37］，然而，用药物影响这个路径的临床研究却没有取得显著的成功，只是部分有效，如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼和埃罗替尼）、直接针对表皮生长因子的单克隆抗体（西妥昔单抗等）［8］。

吉非替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，它能占据表皮生长因子受体而防止其被激活。

一项吉非替尼用于复发及耐药卵巢癌的Ⅱ期试验评价了每日口服500mg吉非替尼后的活性及耐受性，试验表明27例合适患者中只有4人无进展期超过6个月，其中1例有比较罕见的表皮生长因子受体变异，表皮生长因子受体表达都伴随无进展期及生存时间的延长，吉非替尼耐受性较好，15%皮疹，30%腹泻，3级毒性较常见［38］。

还有吉非替尼（500mg/d）联合他莫西芬（40mg/d）治疗铂类耐药卵巢癌的研究，给药直到肿瘤进展或出现无法耐受的毒性反应，然而试验没发现肿瘤有反应，56例患者中有16例保持了稳定，11%出现腹泻及皮疹［39］。

埃罗替尼是一种口服表皮生长因子受体（HER1/EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，Gordon和同事们研究了HER1/EGFR表达阳性的复发的化疗无效的卵巢癌，给予150mg埃罗替尼每天口服，直到疾病进展或出现无法耐受毒性反应，结果反应率为6%（2/34），均为部分缓解，34例中有15例疾病稳定，皮疹发生率68%，腹泻发生率38%，是最常见的毒副反应［34］，埃罗替尼作为一种化疗后维持治疗的药物正在被研究。

埃罗替尼与其他药物联合治疗的临床试验结果也不理想，主要是毒性反应大，Nimeiri等［40］研究了贝伐单抗（15mg/kg，每21d静注）与埃罗替尼（150mg，每天口服）用于13个复发卵巢癌、原发腹膜癌及输卵管癌患者，结果有15%的反应率，7个患者疾病稳定，2个因出现胃肠穿孔而导致试验终止。

卵巢癌患者发现有ERBB2的过度表达，曲妥单抗和郝赛汀是直接对抗ERBB2的单克隆抗体，有研究评价了它们用于HER2过度表达的复发卵巢癌及原发腹膜癌的作用［41］，患者最初给予曲妥单抗4mg/kg，然后每周给予2mg/kg，只要无疾病进展，没有无法耐受的毒性反应就可以持续给药，疾病稳定8周的若疾病再次进展就给予高剂量曲妥单抗4mg/kg，但只有7%患者治疗有效，中位进展时间是2个月。

帕妥珠单抗（pertuzumab）是一种重组的单克隆抗体，与Her－2受体胞外结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导。

有一项帕妥珠单抗单药治疗晚期卵巢癌的研究，一组初次给予840mg，以后每3周给420mg；另一组是每3周给1050mg。