新药的非临床安全性评价ppt课件
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[精选]新药的非临床安全性评价--资料
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新药的非临床安全性评价
新药的安全性及有效性
❖药理学研究
主要药效学 一般药理学 药代动力学
❖毒理学研究
2020/10/1
2
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
2020/10/1
3
评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时 间、性质、程度及其可逆性
2020/10/1
11
目具 体 研 究 项
2020/10/1
血药浓度－时间曲线
➢ 药代动力学参数的估算（见后）
药物的吸收 药物的分布 药物的排泄
➢ 尿粪排泄 ➢ 胆汁排泄 ❖ 物料平衡（Mass Balance）
药物与血浆蛋白的结合 代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2） 吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 清除率（CL） 生物利用度（F）
光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
溶血及红细胞凝聚
– 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2020/10/1
23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性
2020/10/1
24
过敏性
注射给药
全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA）
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
新药的安全性及有效性
❖药理学研究
主要药效学 一般药理学 药代动力学
❖毒理学研究
2020/10/1
2
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
2020/10/1
3
评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时 间、性质、程度及其可逆性
2020/10/1
11
目具 体 研 究 项
2020/10/1
血药浓度－时间曲线
➢ 药代动力学参数的估算（见后）
药物的吸收 药物的分布 药物的排泄
➢ 尿粪排泄 ➢ 胆汁排泄 ❖ 物料平衡（Mass Balance）
药物与血浆蛋白的结合 代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2） 吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 清除率（CL） 生物利用度（F）
光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
溶血及红细胞凝聚
– 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2020/10/1
23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性
2020/10/1
24
过敏性
注射给药
全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA）
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
仿制药非临床安全性再评价
I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
6-15 年
LO= 先导化合物优化 CE=候选药物评价
CS=候选药物选择
FHD=首次用于人
PD=产品决策
Submission=申报
医学课件ppt
4
新药研发中的毒性发现
临床前阶段: 毒性问题是新药开发失败的主要原因， 约占全部开发失败的40％；
只，无动物死亡记录，评价无过敏反应。
医学课件ppt
11
实例
某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂）
安全评价结果： 单位的结果： 1、刺激性试验：
GLP资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。 高剂量高于临床5倍，每组8只兔子，设恢复期，观察可逆 性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。
某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量6倍。每组 3只，评价：无刺激反应。
临床阶段: 临床药效则成为开发失败的重要原因， 约占Ⅲ期临床试验失败的75％；
医学课件ppt
5
20世纪10大药害事件
甘 汞： 汞中毒，
死亡585人
醋 酸 铊： 铊中毒，
死亡1万人
氨基比林： 粒细胞缺乏症，
死亡2082人
磺 胺 酏： 肝肾损害，
死亡107人
非那西丁： 肾损害、溶血，
死亡500人
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡）
静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加
甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）
马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中）
含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病）
罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡）
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
6-15 年
LO= 先导化合物优化 CE=候选药物评价
CS=候选药物选择
FHD=首次用于人
PD=产品决策
Submission=申报
医学课件ppt
4
新药研发中的毒性发现
临床前阶段: 毒性问题是新药开发失败的主要原因， 约占全部开发失败的40％；
只，无动物死亡记录，评价无过敏反应。
医学课件ppt
11
实例
某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂）
安全评价结果： 单位的结果： 1、刺激性试验：
GLP资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。 高剂量高于临床5倍，每组8只兔子，设恢复期，观察可逆 性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。
某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量6倍。每组 3只，评价：无刺激反应。
临床阶段: 临床药效则成为开发失败的重要原因， 约占Ⅲ期临床试验失败的75％；
医学课件ppt
5
20世纪10大药害事件
甘 汞： 汞中毒，
死亡585人
醋 酸 铊： 铊中毒，
死亡1万人
氨基比林： 粒细胞缺乏症，
死亡2082人
磺 胺 酏： 肝肾损害，
死亡107人
非那西丁： 肾损害、溶血，
死亡500人
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡）
静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加
甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病）
马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中）
含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病）
罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡）
新药研发中的非临床安全评价
供试品
DM1 DM1 DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1
Lab Testing Division
新药研发中的非临床安全评价
-生物制品的安全评价
潘磊 副主任，毒理部
Lab Testing Division
摘要
发展趋势和特点 IND项目内容 实验设计和注意要点
2
Lab Testing Division
趋势
Generate safety Data Guide Clinical Trials
至少3个供体（人或动物）的一套冰冻组织使用免疫组化技术进行抗体在组织中的结合实验。
结果分析
TCR实验数据可提供靶点分布信息以及非预期表位结合信息。 Genet对ic 比To动xic物o和log人体组织结合谱。
结合药理和毒理数据评估分析。
12
Lab Testing Division
免疫原性
组织交叉反应对于种属选择的意义 GenetCicFTDoAx：ico用lo于g单克隆抗体试验的相关动物,应能表达所预期的抗原表位并能证明其与人体组织具有类似的组 织交叉反应性，从而提高评价其与抗原决定族结合及其非预期组织交叉反应所致毒性的能力
ICH： Assessment of tissue cross reactivity in animal tissues is of limited value for species selection. However, in specific cases (i.e., where the approaches described above cannot be used to demonstrate a pharmacologically relevant species) tissue cross-reactivity (TCR) studies can be used to guide selection of toxicology species by comparison of tissue binding profiles in human and those animal tissues where target binding is expected.
药物研发中的非临床安全性研究和基本要求
反应停致畸作用具有明显的种种属差异： 人比小鼠敏感 60倍； 人比大鼠敏感 100倍； 人比狗敏感 200倍； 人比田鼠敏感 700倍。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡
临床应用 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤 前列腺癌
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应
用
非临床安全性评价基本原则
① 把握药理毒理评价的系统性 ② 充分暴露毒性 ③ 具体问题具体分析 ④ 执行GLP（药物非临床研究质量
发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
创新药物的基本要求
稳定
质控 安全 有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
出血性休克 横纹肌溶解/致死
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著 的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。
1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率： 西德：5500多名 英国：8000多名 日本： 300多名
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡
临床应用 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤 前列腺癌
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应
用
非临床安全性评价基本原则
① 把握药理毒理评价的系统性 ② 充分暴露毒性 ③ 具体问题具体分析 ④ 执行GLP（药物非临床研究质量
发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
创新药物的基本要求
稳定
质控 安全 有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
出血性休克 横纹肌溶解/致死
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著 的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。
1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率： 西德：5500多名 英国：8000多名 日本： 300多名
中国《药物非临床研究质量管理规范》解读ppt课件
第二章
组织机构和人员-4
Hale Waihona Puke 第七条 每项研究工作必须聘任专题负责人。专题负责人职责为： （一）全面负责该项研究工作的运行管理； （二）制定实验方案，严格执行实验方案，分析研究结果，撰写总结报告； （三）执行标准操作规程的规定，及时提出修订或补充相应的标准操作规程的建 议； （四）确保参与研究的工作人员明确所承担的工作，并掌握相应的标准操作规程； （五）掌握研究工作的进展，检查各种实验记录，确保其及时、直接、准确和清 楚； （六）详细记录实验中出现的意外情况和采取的措施； （七）实验结束后，将实验方案、原始资料、应保存的标本、各种有关记录文件 和总结报告等归档保存； （八）及时处理质量保证部门提出的问题，确保研究工作各环节符合要求。
（适用范围）
药品注册法有关临床前研究的规定
第二十二条: 药物临床前研究应当执行有关管理规定, 其中安全性评
价研究必须执行《药物非临床研究质量管理规范》
第二十三条: 药物研究机构应当具有与试验研究项目相适应的人员、 场地、设备、仪器和管理制度, 并保证所有试验数据和资料的真实性;
所有实验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求
第五条
第二章
组织机构和人员-3
第六条 非临床安全性评价研究机构应设立独立的质量保证部门，其人员的数量 根据非临床安全性评价研究机构的规模而定。质量保证部门负责人的职责为： （一）保存非临床研究机构的主计划表、实验方案和总结报告的副本；
（二）审核实验方案、实验记录和总结报告；
（三）对每项研究实施检查，并根据其内容和持续时间制定审查和检查计划，详 细记录检查的内容、发现的问题、采取的措施等，并在记录上签名，保存备查； （四）定期检查动物饲养设施、实验仪器和档案管理； （五）向机构负责人和/或专题负责人书面报告检查发现的问题及建议； （六）参与标准操作规程的制定，保存标准操作规程的副本。
新药的非临床药效学研究与评价
• 受试物在模型中表现出的药效作用能与其临 床的治疗作用相关联。
• 模型应该有选择性，即受试物在模型中的治 疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳 性数据可以反映其对病人的治疗作用。
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体外试验：考察药物对细胞、组织、病原体等的直 接作用，为体内试验方案的设计提供依据。 如：细胞集落形成试验
指导临床试验设计及合理用药 注意：体外PAE不能完全预测体内PAE
二、抗感染药物的药效学研究
（二）含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素新复方
近年来，国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或 青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多 种组方、多种配比。
β-内酰胺酶抑制剂：
克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦
动脉条试验 体外抗菌试验
……
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 模型选择——考虑与临床的相关性：
敏感动物 发病机制 致伤因素 损伤程度 其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 剂量设置： 可参考：体外试验结果
抗生素： 头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑啉、头孢呋辛 阿莫西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、氨苄西林 抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有 效手段之一。 但如果盲目大量开发，则会增大细菌选择性压力、加重抗生 素滥用，造成更严重的耐药。
二、抗感染药物的药效学研究
0.125-8 0.5-4
0.25->256
二、抗感染药物的药效学研究
抗菌活性判断标准： 按美国临床与实验室标准研究所（ CLSI，Clinical and Laboratory Standards Institute） 推荐标准 判断敏感与耐药 CLSI未推荐的，可参考同类药物标准 创新药应进行敏感与耐药折点的研究
• 模型应该有选择性，即受试物在模型中的治 疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳 性数据可以反映其对病人的治疗作用。
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体外试验：考察药物对细胞、组织、病原体等的直 接作用，为体内试验方案的设计提供依据。 如：细胞集落形成试验
指导临床试验设计及合理用药 注意：体外PAE不能完全预测体内PAE
二、抗感染药物的药效学研究
（二）含β-内酰胺酶抑制剂的抗生素新复方
近年来，国内自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或 青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多 种组方、多种配比。
β-内酰胺酶抑制剂：
克拉维酸钾、舒巴坦、他唑巴坦
动脉条试验 体外抗菌试验
……
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 模型选择——考虑与临床的相关性：
敏感动物 发病机制 致伤因素 损伤程度 其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 剂量设置： 可参考：体外试验结果
抗生素： 头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑啉、头孢呋辛 阿莫西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、氨苄西林 抗生素与β-内酰胺酶抑制剂合理组方是解决细菌耐药性的有 效手段之一。 但如果盲目大量开发，则会增大细菌选择性压力、加重抗生 素滥用，造成更严重的耐药。
二、抗感染药物的药效学研究
0.125-8 0.5-4
0.25->256
二、抗感染药物的药效学研究
抗菌活性判断标准： 按美国临床与实验室标准研究所（ CLSI，Clinical and Laboratory Standards Institute） 推荐标准 判断敏感与耐药 CLSI未推荐的，可参考同类药物标准 创新药应进行敏感与耐药折点的研究
药的非临床安全性评价ppt课件
淋巴器官称重 血液学，血细胞分类计数 免疫器官组织病理学检查
2019/3/6 27
药代动力学研究
动物 剂量 多次给药
药代动力学研究 组织分布研究
生物样本的药物测定方法
色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法
2019/3/6
14
药代动力学研究
方法学确证
选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品
2019/3/6 15
毒理学研究
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
2019/3/6
CASE（评价）
研究内容（重点） 研究阶段性
试验设计
结果评价
6
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物
空白对照及已知阳性药物对照
作用机制研究
2019/3/6
8
一般药理学（General Pharmacology） 研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
药物与血浆蛋白的结合
代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
2019/3/6
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC）
半衰期（t1/2）
吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax）
表观分布容积（Vd）
清除率（CL） 生物利用度（F）
2019/3/6 13
溶血及红细胞凝聚
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2019/3/6 23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性射给药
2019/3/6 27
药代动力学研究
动物 剂量 多次给药
药代动力学研究 组织分布研究
生物样本的药物测定方法
色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法
2019/3/6
14
药代动力学研究
方法学确证
选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品
2019/3/6 15
毒理学研究
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
2019/3/6
CASE（评价）
研究内容（重点） 研究阶段性
试验设计
结果评价
6
药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物
空白对照及已知阳性药物对照
作用机制研究
2019/3/6
8
一般药理学（General Pharmacology） 研究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
药物与血浆蛋白的结合
代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
2019/3/6
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC）
半衰期（t1/2）
吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax）
表观分布容积（Vd）
清除率（CL） 生物利用度（F）
2019/3/6 13
溶血及红细胞凝聚
免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2019/3/6 23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性射给药
新药的非临床安全性评价
新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价是指在临床试验前对新药进行一系列的实验和评估，以验证其在体内体外的药物代谢、药动学、毒理学以及药效学等方面的特性和安全性。
这些评价主要包括体外实验、动物试验和研究人自愿参与的初步试验等。
下面将详细介绍新药的非临床安全性评价的内容和意义。
一、体外实验体外实验是在人体外部进行的药物评价实验，其目的是评估药物的药理学和药代动力学特性，包括药物在体外的稳定性、溶解度、吸收性、代谢稳定性以及药物与细胞或蛋白结合的能力等。
同时，体外实验还可以评估药物的亲水性、脂溶性和分布系数，以及药物与受体结合的亲和力等指标。
通过体外实验的结果，可以初步判断药物的可行性和安全性，为后续的动物试验提供参考依据。
二、动物试验动物试验是对新药进行非临床安全性评价的重要环节。
常用的实验动物包括小鼠、大鼠、猴子等。
动物试验主要包括急性毒性试验、慢性毒性试验、生殖毒性试验、致突变性试验等。
1.急性毒性试验急性毒性试验主要用于评估药物的一次性剂量对动物的中毒程度。
通过给实验动物以高剂量的药物进行短期观察，以评估药物对生物系统的毒性程度。
常用的指标包括动物的致死剂量（LD50）和半致死剂量（LD50/2）等。
2.慢性毒性试验慢性毒性试验主要用于评估长期使用药物对动物体内器官和系统的慢性毒性作用。
通过给实验动物长期和连续地服用药物，观察其对动物的影响。
常用的观察指标包括动物的体重变化、血液生化指标、器官病理学变化等。
3.生殖毒性试验生殖毒性试验主要用于评估药物对动物繁殖功能和胚胎发育的影响。
通过给雌性动物和雄性动物进行交配和交配后的胚胎发育观察，以确定药物对动物生殖系统和胚胎发育的毒性作用。
4.致突变性试验致突变性试验主要用于评估药物对生物基因的损害作用。
通过给细菌或哺乳动物进行基因突变试验，评估药物是否对基因产生突变效应。
常用的试验包括细菌试验系统、哺乳动物试验系统和细胞培养试验系统等。
三、研究人自愿参与的初步试验研究人自愿参与的初步试验是在新药进入临床试验前的最后一步非临床安全性评价。
新药非临床研究与评价
新药非临床研究与评价王庆利(国家食品药品监督管理局药品审评中心药理毒理学部部长)CDE机构改革正式成立了药理毒理学部，体现出药理毒理专业在新药技术评价中的重要性，对于建立良好的审评制度、科学的审评模式和合理的新药风险控制机制都具有重要意义。
药理毒理学部集中了原来分散的从事中药、化药、生物制品药理毒理专业技术评价的审评人员，对于统一专业认识、协调审评进度、交流审评经验展现了积极作用，方便了专业交流和国内外沟通的统筹。
经过充分讨论，对于当前新药非临床安全性评价形成了一些基本考虑。
指导原则体系建设是监管机构评价能力的体现。
在安全性研究技术指导原则方面应涵盖广泛且深入，既要涉及所有安全性研究领域，满足注册法规的要求，又要逐步建立针对特异性研究内容的指导原则，比如器官毒性指导原则、QT间期延长相关指导原则，满足评价的需要；而在非临床有效性方面，难以用统一的指导原则涵盖某一适应症的大多数受试物的有效性研究，特别是指导原则的相对固定性不能满足更不能阻碍科学技术的高速发展。
根据国际惯例，在有效性方面不应建立过多的技术指南而限制药物创新。
药物非临床安全性研究应严格执行GLP规范，保障药物非临床安全性研究数据的客观性和科学性具有十分重要的意义，只有科学客观的数据才能是新药研究和技术评价的基础。
随着国家加大新药非临床研究技术平台发展建设的力度，目前已有40余家药物非临床安全性评价研究机构通过了GLP认证，认证工作已经常态化，在新药研究中药物非临床安全性评价试验实施GLP管理的条件已经具备。
基于药物安全风险控制的考虑，为保障药物非临床安全性试验数据的真实性、完整性、可靠性以及可溯源性，提高药物研究质量和非临床安全性评价水平，在我国非临床研究应严格执行GLP 要求。
随着对药物安全性认知的不断深入，灵敏度更高、针对性（靶向性）更强的评价手段显得越来越重要，比如清醒动物安全药理学遥测技术、细胞水平QT间期研究技术，对于心血管系统活性的药物尤为重要。
新药的非临床安全性评价
生殖毒性实验旨在评估新药对雌雄生殖器官 的影响以及潜在的生殖功能损害。
详细描述
生殖毒性实验包括一般生殖毒性实验、致畸 敏感期毒性实验和围产期毒性实验。这些实 验通过观察药物对生殖器官发育、生殖功能 以及后代健康的影响，对新药的生殖安全性 进行全面评估。
免疫毒性实验
总结词
免疫毒性实验用于检测新药对免疫系统的影响，了解药物是否具有免疫抑制或免疫刺激作用。
要点二
数据整理与核对
对收集到的数据进行整理、核对和标准化处理，确保数据 的准确性和可靠性。
结果分析与解释
统计分析
01
运用统计学方法对新药的安全性数据进行统计分析，评估新药
对实验动物和体外实验的影响程度。
因果关系分析
02
分析新药与不良事件之间的因果关系，确定新药是否存在潜在
的安全风险。
风险评估
03
根据分析结果，对新药的安全性进行风险评估，为新药进一步
详细描述
急性毒性实验通常采用最大耐受剂量（MTD）或半数致死剂量（LD50）来评估新药的 毒性程度。实验中，动物在单次给药后观察其毒性反应和死亡情况，以确定药物的安全
范围。
长期毒性实验
总结词
长期毒性实验旨在评估新药在多次给药后的长期毒性反应，以全面了解药物的 潜在风险。
详细描述
长期毒性实验通常分为四个阶段，包括急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性和 慢性毒性。实验中，动物接受不同剂量的药物，持续观察一段时间，以评估药 物对各器官系统的毒性作用和潜在的致癌性。
详细描述
免疫毒性实验包括体液免疫和细胞免疫的检测。通过评估药物对免疫细胞数量、功能以及抗体产生的 影响，了解新药对免疫系统的潜在作用，从而预测其可能引发的感染、过敏反应等免疫相关风险。
详细描述
生殖毒性实验包括一般生殖毒性实验、致畸 敏感期毒性实验和围产期毒性实验。这些实 验通过观察药物对生殖器官发育、生殖功能 以及后代健康的影响，对新药的生殖安全性 进行全面评估。
免疫毒性实验
总结词
免疫毒性实验用于检测新药对免疫系统的影响，了解药物是否具有免疫抑制或免疫刺激作用。
要点二
数据整理与核对
对收集到的数据进行整理、核对和标准化处理，确保数据 的准确性和可靠性。
结果分析与解释
统计分析
01
运用统计学方法对新药的安全性数据进行统计分析，评估新药
对实验动物和体外实验的影响程度。
因果关系分析
02
分析新药与不良事件之间的因果关系，确定新药是否存在潜在
的安全风险。
风险评估
03
根据分析结果，对新药的安全性进行风险评估，为新药进一步
详细描述
急性毒性实验通常采用最大耐受剂量（MTD）或半数致死剂量（LD50）来评估新药的 毒性程度。实验中，动物在单次给药后观察其毒性反应和死亡情况，以确定药物的安全
范围。
长期毒性实验
总结词
长期毒性实验旨在评估新药在多次给药后的长期毒性反应，以全面了解药物的 潜在风险。
详细描述
长期毒性实验通常分为四个阶段，包括急性毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性和 慢性毒性。实验中，动物接受不同剂量的药物，持续观察一段时间，以评估药 物对各器官系统的毒性作用和潜在的致癌性。
详细描述
免疫毒性实验包括体液免疫和细胞免疫的检测。通过评估药物对免疫细胞数量、功能以及抗体产生的 影响，了解新药对免疫系统的潜在作用，从而预测其可能引发的感染、过敏反应等免疫相关风险。
新药的非临床安全性评价培训资料
新药的非临床安全性评价培训资料
一、引言
非临床安全性评价是研发新药的重要组成部分，有助于确定新药的安
全性和可行性。
一种新药的上市必须依据药品安全性来决定，这就需要经
过科学严谨的非临床安全性评价。
非临床安全性评价的目标是通过评估新
药的性质和功能，以及与人的潜在接触的潜在风险，来确定它是否使人体
安全。
为此，它主要包括：药物毒性学实验、药代动力学实验、药物反应
性实验、耐受性实验及生物利用实验等几个方面的评价活动。
二、非临床安全性评价的基本流程
1、药物毒性学实验：
（1）药物的纯度、稳定性评价及毒性研究:对新药的纯度、稳定性等
诸多特性进行评估，以确定不同浓度条件下药物对有毒物的毒性程度；
（2）动物毒性学研究：主要针对毒性传递机制和阶段性潜在毒性
（如器官毒性、免疫毒性、生殖毒性等），通过建立动物模型，在实验条
件下探讨新药对动物的影响；
2、药代动力学实验：
（1）药代动力学研究：通过口服、静脉注射、肌肉注射、经皮吸收、腹腔注射等方式，在实验条件下研究新药的药代动力学特性，其中由关键
参数如消除半衰期、分布半衰期、生物利用度等来描述新药在体内的表现
及活性；。
药物研发中的非临床安全性研究和基本要求
2007年10大药物不良反应事件回顾
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡） 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病） 马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中） 含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病） 罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡） 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损） 感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡） 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应
全程式新药安全性评价研究新模式内容之二
新药临床前安全性评价的利弊权衡
临床前研究结果评估：
利－是指药效或疗效，弊－是指毒性或毒副作用 毒性特点：（主要症状、毒性大小、靶器官、可逆性） 安全范围：（LD50/ED50、LOAEL、NOAEL） 同类药比较：了解程度及优势（有效性和安全性） 适应症背景：治疗谱、毒性大小（安全范围）、性质和
Phenylpropanolamine baychlor
降血压药/钙通道抑制剂 止痛药
抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗
治疗Ⅱ型糖尿病药 烧心 过敏性胃肠综合症
调节血脂药 降低胆固醇
致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤
肝/肾损伤 QT间期延长（致死） 药物相互作用 肠梗阻
肝损伤 心律不齐/致死 缺血性结肠炎
统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种 类出现的概率是： 在一般动物毒性试验中只占３５％左右； 在Ⅰ期人体耐受试验中只有２０％； 在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的出现率是３５％； 在Ⅳ期临床试验时出现７０％； 到市场销售时全部副作用才陆续出现。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之三
用
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡） 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病） 马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中） 含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病） 罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡） 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损） 感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡） 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应
全程式新药安全性评价研究新模式内容之二
新药临床前安全性评价的利弊权衡
临床前研究结果评估：
利－是指药效或疗效，弊－是指毒性或毒副作用 毒性特点：（主要症状、毒性大小、靶器官、可逆性） 安全范围：（LD50/ED50、LOAEL、NOAEL） 同类药比较：了解程度及优势（有效性和安全性） 适应症背景：治疗谱、毒性大小（安全范围）、性质和
Phenylpropanolamine baychlor
降血压药/钙通道抑制剂 止痛药
抗生素 喹诺酮抗生素 抗组胺药 轮状病毒疫苗
治疗Ⅱ型糖尿病药 烧心 过敏性胃肠综合症
调节血脂药 降低胆固醇
致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤
肝/肾损伤 QT间期延长（致死） 药物相互作用 肠梗阻
肝损伤 心律不齐/致死 缺血性结肠炎
统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种 类出现的概率是： 在一般动物毒性试验中只占３５％左右； 在Ⅰ期人体耐受试验中只有２０％； 在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的出现率是３５％； 在Ⅳ期临床试验时出现７０％； 到市场销售时全部副作用才陆续出现。
全程式新药安全性评价研究新模式内容之三
用
GCP培训ppt
❖ 1987－1993年间，法国、日本、加拿大、欧共体、 澳大利亚、新西兰等相继颁布进行生物医学研究 的指导原则。
第18页/共98页
18
第三个时期（90年代） ：药物临床试验管 理规范——国际统一标准逐步形成时期
❖ 1990. 人 用 药 物 注 册 技 术 要 求 国 际 协 调 会 议 （ICH）指导委员会成立
第18届世界医学大会，赫尔辛 基，芬兰。
第16页/共98页
16
宣言的修订
第29届世界医学大会，东京，日本， 1975年10月
第35届世界医学大会，威尼斯，意大利， 1983年10月
第41届世界医学大会，香港， 1989年9月
第48届世界医学大会， 南非，1996年10月
第52届世界医学大会，爱丁堡， 苏格兰，2000年10月
International Conference on Harmanization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)
❖ 6个成员： 美国FDA、美国制药工业协会 欧洲委员会、欧洲制药工业协会 日本厚生省、日本制药工业协会
1961年，澳大利亚医生最先提出一些胎儿出生畸形， 怀疑可能与妇女妊娠期间服用沙利度胺有关。
当年10月，三位德国医生同时在妇科学家会议上报 告了他们发现的畸形婴儿，全部长骨缺如，无臂和 腿，手和脚直接与躯体相连，形同海豹，故称“海 豹肢畸形”。
第12页/共98页
12
国际著名药灾反应停事件
之后，其它国家和地 区也有类似报道。据 统计1956-1963年在17个 国家中发现海豹肢畸 形儿有1万余例，其中 德 国 6000 多 例 ， 日 本 1000多例，畸形儿半数 死亡，生存下来的智 力正常。
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第三个时期（90年代） ：药物临床试验管 理规范——国际统一标准逐步形成时期
❖ 1990. 人 用 药 物 注 册 技 术 要 求 国 际 协 调 会 议 （ICH）指导委员会成立
第18届世界医学大会，赫尔辛 基，芬兰。
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宣言的修订
第29届世界医学大会，东京，日本， 1975年10月
第35届世界医学大会，威尼斯，意大利， 1983年10月
第41届世界医学大会，香港， 1989年9月
第48届世界医学大会， 南非，1996年10月
第52届世界医学大会，爱丁堡， 苏格兰，2000年10月
International Conference on Harmanization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)
❖ 6个成员： 美国FDA、美国制药工业协会 欧洲委员会、欧洲制药工业协会 日本厚生省、日本制药工业协会
1961年，澳大利亚医生最先提出一些胎儿出生畸形， 怀疑可能与妇女妊娠期间服用沙利度胺有关。
当年10月，三位德国医生同时在妇科学家会议上报 告了他们发现的畸形婴儿，全部长骨缺如，无臂和 腿，手和脚直接与躯体相连，形同海豹，故称“海 豹肢畸形”。
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国际著名药灾反应停事件
之后，其它国家和地 区也有类似报道。据 统计1956-1963年在17个 国家中发现海豹肢畸 形儿有1万余例，其中 德 国 6000 多 例 ， 日 本 1000多例，畸形儿半数 死亡，生存下来的智 力正常。
药品注册中的非临床研究评价
➢ 模型对标准药物有敏感的剂量依赖性特征。
➢ 受试物在模型中表现出的药效作用能与其临 床的治疗作用相关联。
➢ 模型应该有选择性，即受试物在模型中的治 疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳 性数据可以反映其对病人的治疗作用。
36
非临床研究评价的内容 —— 有效性
剂量设置
量效关系 时效关系
Pharmacodynamics
药物发现 非临床研究
临床试验
I期
II 期
III 期
上市
•致癌性研究 •生殖毒性研究 •重复给药毒性试验 •环境影响的评价
47
非临床研究评价的内容 —— 安全性
药物发现 非临床研究
临床试验
I期
II 期
III 期
上市
•支持变更给药途径 •支持新的剂型 •支持复方用药
48
安全药理学
•研究目的 ▪通过安全药理学的研究，确定药物非期望药理作用 的性质，它可能关系到人的安全性； ▪评价药物在毒理学或/和临床研究中所观察到的不良 药物作用和/或病理生理作用； ▪研究所观察到的和/或推测的不良药物作用机制。
关注相关性评价
相关动物 生物制品 化学药物
相关动物选择 依经验：如类似物选用的动物，风险大 依试验： 体外/体内代谢研究 组织交叉反应 动物与人体数据比较-修正研究
29
30
非临床研究评价的内容
31
非临床研究评价的内容
有效性 安全性 药代动力学 非临床研究评价具有整体性
互相印证，不能割裂 应站在药物整体的角度进行研究评价 单纯某一方面的评价是没有意义的
关联性 药理毒理范畴内： 非临床安全性—非临床有效性 非临床安全性—非临床药代动力学 整个新药研发过程： 非临床安全性—药学研究 非临床安全性—临床研究
➢ 受试物在模型中表现出的药效作用能与其临 床的治疗作用相关联。
➢ 模型应该有选择性，即受试物在模型中的治 疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳 性数据可以反映其对病人的治疗作用。
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非临床研究评价的内容 —— 有效性
剂量设置
量效关系 时效关系
Pharmacodynamics
药物发现 非临床研究
临床试验
I期
II 期
III 期
上市
•致癌性研究 •生殖毒性研究 •重复给药毒性试验 •环境影响的评价
47
非临床研究评价的内容 —— 安全性
药物发现 非临床研究
临床试验
I期
II 期
III 期
上市
•支持变更给药途径 •支持新的剂型 •支持复方用药
48
安全药理学
•研究目的 ▪通过安全药理学的研究，确定药物非期望药理作用 的性质，它可能关系到人的安全性； ▪评价药物在毒理学或/和临床研究中所观察到的不良 药物作用和/或病理生理作用； ▪研究所观察到的和/或推测的不良药物作用机制。
关注相关性评价
相关动物 生物制品 化学药物
相关动物选择 依经验：如类似物选用的动物，风险大 依试验： 体外/体内代谢研究 组织交叉反应 动物与人体数据比较-修正研究
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30
非临床研究评价的内容
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非临床研究评价的内容
有效性 安全性 药代动力学 非临床研究评价具有整体性
互相印证，不能割裂 应站在药物整体的角度进行研究评价 单纯某一方面的评价是没有意义的
关联性 药理毒理范畴内： 非临床安全性—非临床有效性 非临床安全性—非临床药代动力学 整个新药研发过程： 非临床安全性—药学研究 非临床安全性—临床研究
新药有效性评价课件
所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进 入临床研究的活性化合物。
研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模 型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优 化。
新药研究与开发的历程
新药研发的风险与不可预测性
药物发现
临床前
10,000
个化合物
250 个 化合物
5年
1.5 年
$323.5MM
IND 提交 NDA 提交
新药研发不同阶段成功的机率
基础研究 发现
100%
临床前
临床I期
临床II期
临床III期
FDA 批准 上市
7%
<1%
新药研究与开发各个阶段的价值贡献
假定结构优化修饰200个化合物，每 个用于制备、确证、和活性评价费用 5万元，共1000万元
1
III期临床
批 0.6
贡 献 0.5 度 0.4
药效学
——研究药物对机体的作用及作用机制
即：研究药物的生化、生理效应及机制以及剂 量和效应之间的关系。
新药药效学评价主要内容： 主要药效学；
一般药理学； 药动学。
主要药效学研究
在机体 (主要是动物) 器官、组织、细胞、 亚细胞、分子、基因水平等模型上，采用整体 和离体的方法，进行综合和分析的实验研究， 以阐明药物防治疾病的作用及其作用机制。
临床试验
I期
II 期
III 期
20 – 100 名志 愿者
5 Co5m个po化u合nd物s
100 – 500名 志愿者
6年
$414.7MM
$858.8MM
1,000 – 5,000 名志愿者
FDA 审核
审批后承诺
1 个FDA 审批药物
研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模 型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优 化。
新药研究与开发的历程
新药研发的风险与不可预测性
药物发现
临床前
10,000
个化合物
250 个 化合物
5年
1.5 年
$323.5MM
IND 提交 NDA 提交
新药研发不同阶段成功的机率
基础研究 发现
100%
临床前
临床I期
临床II期
临床III期
FDA 批准 上市
7%
<1%
新药研究与开发各个阶段的价值贡献
假定结构优化修饰200个化合物，每 个用于制备、确证、和活性评价费用 5万元，共1000万元
1
III期临床
批 0.6
贡 献 0.5 度 0.4
药效学
——研究药物对机体的作用及作用机制
即：研究药物的生化、生理效应及机制以及剂 量和效应之间的关系。
新药药效学评价主要内容： 主要药效学；
一般药理学； 药动学。
主要药效学研究
在机体 (主要是动物) 器官、组织、细胞、 亚细胞、分子、基因水平等模型上，采用整体 和离体的方法，进行综合和分析的实验研究， 以阐明药物防治疾病的作用及其作用机制。
临床试验
I期
II 期
III 期
20 – 100 名志 愿者
5 Co5m个po化u合nd物s
100 – 500名 志愿者
6年
$414.7MM
$858.8MM
1,000 – 5,000 名志愿者
FDA 审核
审批后承诺
1 个FDA 审批药物
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06.04.2020
21
检测指标
常规指标（一般症状、体重、摄食量） 血液学指标 ：10项 血液生化学指标 ：12项（非啮齿类16项） 尿液分析指标：9项（非啮齿类） 体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类） 组织病理学检查
脏器系数：12项 组织病理学检查：30项（非啮齿类33项） 恢复期
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➢ 次要药效学（Secondary Pharmacodynamic ）
➢ 安全药理学（Safety Pharmacology ）
中枢神经系统
心血管系统
呼吸系统
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一般药理研究的特殊情况
追加的 补充的 可免做的
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药代动力学研究
药物在体内的处置，ADME的过程及特点 ➢吸收（Absorption） ➢分布（Distribution） ➢代谢（Metabolism） ➢排泄（Excretion）
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11
血药浓度－时间曲线
具
➢ 药代动力学参数的估算（见后）
药物的吸收
体
药物的分布
研
药物的排泄
究
➢ 尿粪排泄
项
➢ 胆汁排泄
目
❖ 物料平衡（Mass Balance）
药物与血浆蛋白的结合
代谢转化试验
对药物代谢酶活性的影响
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主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2） 吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 清除率（CL） 生物利用度（F）
光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
溶血及红细胞凝聚
– 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 – 非免疫性溶血
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刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性
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过敏性
注射给药
全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA）
病理毒性（结合在长毒中观察）
经皮给药
豚鼠最大化试验（GPMT） Buehler试验（BT）
吸入给药
豚鼠吸入诱导 刺激试验
皮肤光毒性试验 皮肤光过敏性试验 阳性和阴性对照
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溶血性
体外试管法（肉眼观察） 分光光度法 阴性对照 阳性对照（视情况）
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免疫毒性研究
评价潜在的免疫原性
检测血清抗体滴度 免疫复合物形成 间接引起生物活性分子释放
Effect Level
最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
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急性毒性研究试验方法
最大耐受量法 最大给药量法 半数致死量（ＬＤ５０）法 固定剂量法 上下法（阶梯法，序贯法） 近似致死剂量法 累积剂量设计法（金字塔法）
2. 确定临床监测的安全性参数 3. 推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂
量递增方案
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一般原则
✓具体问题具体分析——品种特点 ✓最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全 性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究） ✓执行GLP ✓毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡——重在“评价” ✓药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性 ✓说明书：“严进”、“宽进”
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局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变
过敏性（变态反应或敏反应）
特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的
Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性
毒理学研究
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予 •动物 •给药途径 •阴性对照组 •判断安全范围
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急性毒性研究
最大无反应剂量
未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse
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何谓具体问题具体分析？
CASE（要素）
➢ 产品的设计思路 ➢ 分子结构 ➢ 作用机制、活性特点 ➢ 安全性担忧 ➢ 相关动物 ➢ 免疫原性 ➢ 临床适应症、用药人群 ➢ 临床用药周期 ➢ 已有相关安全性信息 ➢ 技术、经济可行性等等
CASE（评价） 研究内容（重点） 研究阶段性 试验设计 结果评价
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药代动力学研究
动物 剂量 多次给药
药代动力学研究 组织分布研究
生物样本的药物测定方法
色谱法 放射性核素标记法 免疫学方法 微生物学方法
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药代动力学研究
方法学确证
选择性 灵敏度 准确度 精密度 重现性 稳定性 标准曲线——质控样品
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药理学研究
主要药效学研究
体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须 是整体的正常动物或模型动物 空白对照及已知阳性药物对照 作用机制研究
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一般药理学（General Pharmacology）研 究
对主要药效学（Primary Pharmacodynamic） 作用以外的广泛的药理学研究
新药的非临床安全性评价
新药的安全性及有效性
❖药理学研究
主要药效学 一般药理学 药代动力学
❖毒理学研究
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毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
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评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时 间、性质、程度及其可逆性
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长期毒性研究
相关动物 给药途径 剂量 毒代动力学——药代研究在毒理学研究的延伸 阶段性——以不同给药期限的长期毒性研究来 分别支持药物进入Ⅰ 期、Ⅱ期或Ⅲ期临床试验 （生产）
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支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需 动物长期毒性研究的最短给药期限