药剂学电子书第五版(第七章 散剂)

第七章散剂、颗粒剂、胶囊剂第一节固体制剂概述本章与下一章介绍的是常用的固体剂型。

在这里，我们首先以片剂为例，介绍一些有关固体剂型的共性问题：显然，某片剂在规定的时间内未能溶出规定量的药物（称为溶出度不合格），该片剂将无法发挥其应有的疗效，也就是说，片剂口服后，必须经过崩解、溶出、吸收等几个过程，其中任何一个环节发生问题都将影响药物的实际疗效。

上述几个过程可以图解如下：片剂──→崩解（裂碎成小颗粒）──→药物从小颗粒中溶出──→胃肠液中的药物溶液──→药物从胃肠粘膜吸收进入血液循环──→分布于各个组织器官──→发挥治疗作用未崩解的片剂，其表面积十分有限，溶出量很小，溶出速度也很慢；崩解后，形成了众多的小颗粒，所以总表面积急剧增加，药物的溶出量和溶出速度一般也会大大加快。

对于片剂和多数固体剂型（如散剂、胶囊剂等）来说，下述Noyes－Whitney方程可说明剂型中药物溶出的规律。

Noyes－Whitney方程的形式是：dC/dt = k S Cs式中：dC/dt──溶出速度；k──溶出速度常数；S──溶出质点暴露于介质的表面积；Cs──药物的溶解度。

上式表明，药物从固体剂型中的溶出速度与溶出速度常数k、药物粒子的表面积S、药物的溶解度Cs成正比。

故而可采取以下一些的方法来加以改善药物的溶出速度：①可采用药物微粉化的方法来增加表面积S，从而加快药物的溶出速度。

②制备研磨混合物：疏水性药物单独粉碎时，随着粒径的减小，表面自由能增大，粒子易发生重新聚集的现象，粉碎的实际效率不高，与此同时，这种疏水性的药物粒径减小、比表面积增大，会使片剂的疏水性增强，不利于片剂的崩解和溶出。

如果将这种疏水性的药物与大量的水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物，则药物与辅料的粒径都可以降低到很小，又由于辅料的量多，所以在细小的药物粒子周围吸附着大量水溶性辅料的粒子，这样就可以防止细小药物粒子的相互聚集，使其稳定地存在于混合物中；当水溶性辅料溶解时，细小的药物粒子便直接暴露于溶出介质，所以溶解（出）速度大大加快。

例如，将疏水性的地高辛、氢化可的松等药物与20倍的乳糖球磨混合后干法制粒压片，溶出速度大大加快。

③制成固体分散物：将难溶性药物制成固体分散物，使药物以分子或离子形式分散在易溶性的高分子载体中是改善溶出速度的有效方法，例如，用吲哚美辛与PEG600O（1：9）制成固体分散物后，再加入适宜辅料压片，其溶出度可得到很大的改善。

④吸附于“载体”后压片：将难溶性药物溶于能与水混溶的无毒溶剂（如PEG400）中，然后用硅胶一类多孔性的载体将其吸附，最后制成片剂。

由于药物以分子的状态吸附于硅胶，所以在接触到溶出介质或胃肠液时，很容易溶解，因此大大加快了药物的溶出速度。

关于药物的理化性质如溶解度、晶型、粒度等对溶出的影响，将在生物药剂学中阐述。

第二节粉碎、筛分、混合一．粉碎借助机械力将大块固体物料破碎成小块或粉末的过程称为粉碎。

制备散剂用的固体原料药，除细度已达到药典要求外，均需进行粉碎，目的是减小药物的粒径，增加药物的比表面积，提高生物利用度，调节药物粉末的流动性，改善不同药物粉末混合的均匀性和降低药物粉末对胃肠道创面的机械刺激性等。

1．粉碎的机理固体药物或固体辅料的粉碎过程一般是利用外加机械力，部分地破坏药物分子间的内聚力使药物的颗粒减小，比表面积增加，即是机械能转变成表面能的过程。

被粉碎的药物或辅料受到外加机械力作用后，局部产生很大应力，而温度升高。

当应力超过药物或辅料本身的分子间力时，药粒可产生裂缝而最后破碎。

粉碎过程的外加力有：冲击力（impact）、压缩力（compression）、剪切力（cutting）、弯曲力（bending）、研磨力（rubbing）等，可视药物或辅料性质采取不同外加力。

脆性药物最适冲击、压碎和研磨力，纤维状药物用剪切方法更有效，粗碎以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力和研磨力为好，实际上，多数粉碎过程为上述几种力的综合作用。

2．粉碎的方法与器械(1) 粉碎的方法药物粉碎的方法取决于药物的性质，使用要求和设备条件等，较常用的方法是干法粉碎或湿法粉碎。

干法粉碎是将药物经干燥使水分降低到一定限度（一般应小于5％）后再粉碎的方法。

湿法粉碎是指在药物中加入适量的水或其他液体再研磨粉碎的方法（即加液研磨法）。

对某些难溶于水的药物可采用“水飞法”，即将药物与水共置于研钵中（量大可用球磨机）一起研磨，使细粉末漂浮于液面或混悬于水中，然后将此混悬液倾出，余下的粗粒加水反复操作，至全部药物研磨完毕。

所得混悬液合并，沉降，倾去上层清液，将湿粉干燥，可得极细粉末。

欲获得10 m以下的微粉，可采用流能粉碎或选用微晶结晶法，即将药物的过饱和溶液，在急速搅拌下骤然降低温度快速结晶，制得微粉；将药物与辅料混合在一起粉碎称混合粉碎法，此时辅料细粉末能饱和药物粉末的表面能而阻止其聚结，有利于粉碎，可得到更细的粉末。

此外，二种物质的混合彼此也有稀释作用，从而减少热的影响，可缩短混合时间。

(2) 粉碎的器械包括：¹研钵：有瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制品。

其中瓷制品最常用。

玻璃研钵不易吸附药物，易清洗，宜用于粉碎小剂量（毒、剧、贵重）药物。

铁及铜制品应注意与药物可能发生作用。

º球磨机：系由不锈钢或瓷制的圆粒筒、内装一定数量大小不同的钢球或瓷球构成。

使用时将药物装入圆柱筒密盖后，用电动机转动，使筒中圆球在一定速度下滚动，转速应控制使圆球获得一定的高度后呈抛物线落下而产生撞击与研磨的作用，使得到良好的粉碎效果。

球磨机中所用圆球的大小，与被粉碎药物的最大直径、圆筒内径、药物的弹性系数和圆球的重量等有关。

圆球应有足够的重量，以使其在下落时，能粉碎药物中最大的药块为度，欲粉碎的药物直径以不大于圆球直径的1/4~1/9为宜。

圆球在筒内应占圆柱筒容积的30％～35％。

粉碎的药物占圆柱筒总容积50％以下时，球磨机的效率随待粉碎药物的量增加而增加。

药物的量太多则效率反而降低。

以干法粉碎时，药物的含湿量不超过2％，可得细的粉末。

若以湿法粉碎时，一般固体药物占30％~60％，水占70％~40％，可获得通过200目筛的粉末。

球磨机结构简单，密闭操作，粉尘少，常用于毒、剧或贵重药物以及吸湿性或刺激性强的药物。

对结晶性药物，硬而脆的药物进行细粉碎的效果更好。

易氧化药物，可在惰性气体条件下密闭粉碎。

流能磨（fluid energy mills）：系利用高压气流（空气、蒸气或惰性气体）使药物的颗粒之间以及颗粒与室壁之间碰撞而产生强烈的粉碎作用。

在粉碎过程中，被压缩的气流在粉碎室中膨胀产生的冷却效应与研磨产生的热相互抵消，故被粉碎药物温度不升高，因此本法适用于抗生素、酶、低熔点或其它对热敏感的药物的粉碎。

而且在粉碎的同时就进行了分级。

可得到5 m以下的微粉。

操作时应注意匀速加料，以免堵塞喷嘴。

二、筛分筛分是借助于筛网将不同粒度大小的药物分离开来的操作过程。

药物粉末的粒度不同，不均匀可影响应用，故粉碎后的药物粉末都需要用适当的筛分。

以获得粒度均匀的药粉。

筛分用的药筛按其制作方法分两种，一种为冲眼筛，又称模压筛，系在金属板上冲出圆形的筛孔而成。

其筛孔坚固，孔径不易变动，多用于高速旋转粉碎机的筛板及药丸的筛选。

另一种为编织筛，是用一定机械强度的金属丝（如不锈钢、铜丝、铁丝等），或其它非金属丝（如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成，但易产生位移，使筛孔变形。

其中尼龙丝对一般药物较稳定，在生产中应用较多。

药筛的孔径大小用筛号表示。

我国2005年版药典标准筛分1~9号九种规格，筛号越大，筛孔内径越小。

标准筛规格见表4-6。

表4-6 我国药典2005年版标准筛规格表编号一号筛二号筛三号筛四号筛五号筛六号筛七号筛八号筛九号筛平均2000±70850±29355±13250±9.180±7.150±6.125±5.90±4.675±4.19668筛孔内径/ m在制药工业应用中习惯以目数来表示筛号及粉末粗细，以每吋内含有的孔数表达目数（如16孔称为16目筛）。

筛号数越大，粉末越细，如通过16目筛的粉末称为16目粉，通过120目筛为120目粉。

常用的筛分器械有摇动筛和振荡筛。

摇动筛可用马达带动，处理量少时用手摇动，常用于粒度分布的测定或少量剧毒药、刺激性药物的筛分。

振荡筛是利用机械或电磁作用使筛产生振动而将药物或辅料进行分离的设备。

振荡筛具有分离效率高，单位筛面处理能力大，维修费用低，占地面积小，重量轻等优点，被广泛应用。

三、混合混合是将两种或两种以上的药物或处方中的各组分充分混匀的过程。

使散剂中药物与各组分能充分混合、分散均匀、色泽一致，以保证剂量准确，用药安全有效。

1．混合的机理固体粉粒混合时，粒子的运动较复杂，一般认为伴有以下一种或多种机理。

(1) 对流混合系指粉体在容器中翻转，产生较大距离位移的总体混合形式。

(2) 剪切混合系指在不同组成的界面间发生剪切作用的形式，如剪切力平行于其界面时，可使不相似层进一步稀释，破坏粒子的聚集态而发生混合。

发生在其交界面垂直方向上的剪切力，也可降低分离程度而达到混合的目的。

（3）扩散混合系指混合容器内粉末的紊乱运动改变其彼此间的相对位置而发生局部混合现象。

这是单个粉末发生的无规则位移，如当粉粒在斜面滚动而下时发生。

药物粉末的混合受粉末形状、密度、粒度大小和分布、表面效应、设备类型以及操作条件等的影响。

混合时，形状规则的粉粒较不规则者易于混匀。

形状不规则者一般其流动性比较差，甚至少数形状复杂的粉粒可以连结在一起。

扁平针状的粉粒可以连结成束型而阻碍粉末在混合器中的流动。

细小的粉粒因其流动性差而混合困难。

粉粒大小分布的均匀性尤其重要，因为大粒与小粒往往有分开的趋向。

作用于表面的力能使粉粒集聚而阻碍粉粒在混合器中分散，这些力包括弱范德华力、静电荷力及在粉粒间接触点上吸附液体薄膜的表面张力等。

这三种力中最重要的是静电荷力，它往往是在混合器中妨碍混合的主要原因。

为了防止粉粒出现离析现象，最简便的方法是在达到最大混合效果时即停止转动。

此外，交互加入药物组分于混合器，加入少量水湿润药物，加入适量表面活性剂或润滑剂等往往可有助于混合。

2．混合的方法与器械(1) 混合的方法目前常用的混合方法有：搅拌混合、研磨混合与过筛混合。

搅拌混合较简便，但不易混匀，多作初步混合之用。

大量生产中常用混合机搅拌混合，经过一定时间的混合，能够达到均匀的目的；研磨混合适用于小量结晶性药物的混合，不适于具有引湿性及爆炸性成分的混合；在过筛混合过程中，由于较细而较重的粉末先通过，故在过筛后仍须加以适当的搅拌才能混合均匀。

在实际工作中，除小量药物配制时用搅拌混合或研磨混合外，一般兼用过筛混合。