沙利度胺

Response：LDH
沙利度胺联合化疗治疗T-NHL，显著改善 CR+PR患者乳酸脱氢酶（LDH）水平
P>0.05 P<0.05
Hongyang Wu et al. Molecular And Clincal Oncology 2014 2: 695-700
ADR
沙利度胺联合化疗治疗T-NHL，无严重不良反应
• 1例37岁男性 ，身体多处暗红色斑块，诊断为蕈样霉菌病ⅡB期 - 给予IFN：300 万U/d qod ，Thal：100mg qd； - 1月后症状明显改善，继续治疗后； - 多次随访，原皮肤表面斑块均已消退，未见新生皮损出现，至今疾 病无进展生存12个月； • 1例59岁男性 ，身体多处暗红色斑块，诊断为蕈样霉菌病ⅡB期 - 给予CHOP化疗3个周期，失败； - 改IFN 300 万U/d qod ，Thal：100mg qd； - 1个月后，症状明显改善，继续治疗； - 多次随访，原皮肤表面斑块均已消退，未见新生皮损出现，至今疾 病无进展生存14 个月
魏旭东等，中华血液学杂志2014年1月第35卷第1期
T-NHL-1）：Thalidomide plus chemotherapy exhibit enhanced efficacy in the clinical treatment of T-cell non-Hodgkin's lymphoma: A prospective study of 46 cases
AITL-2）：Complete remission induced by thalidomide in a case of angioimmunoblastic T-cell lymphoma refractory to autologous stem cell transplantation
AITL，HDCT后ASCT治疗无效，单药Thal2周获CR
Cell 159, October 9, 2014
研究背景
沙利度胺：多种肿瘤均疗效显著
来自百度文库
Pubmed 沙利度胺相关研究：8323篇 沙利度胺治疗肿瘤：3764篇
ClinicalTrials.gov 有关沙利度胺的 注册研究：823项
回顾：部分淋巴瘤在注册研究
沙利度胺
临床用途
在淋巴血液肿瘤中的临床应用
化疗 相关 ADR： 36例
给予沙利度胺 2周后改善
结论：沙利度胺联合化疗治疗T-NHL，可显著改善CR，降低LDH，并延 长PFS和OS。
一项标准治疗联合沙利度胺治疗T细胞和
B细胞淋巴瘤的多中心前瞻性、随机对
照试验（方案）
方案初始起草：束跃鹏
目录
• 研究背景 • 研究方案
沙利度胺
里程碑式的手性药物
• 是一种非巴比妥类镇静药物 • 分子式是C13H10N2O4 • 在生理PH条件下有两种旋光异构体 –S异构体具有致畸作用 –R异构体有有镇静作用 –两种异构体能互相转换
沙利度胺的药理作用
沙利度胺的7大主要药理作用
抗血管新生
抗TNF-α
免疫调节
thalidomide
诱导凋亡 抗增殖 抗纤维化
镇静
沙利度胺的作用机制
沙利度胺
3 1、抗炎作用 2 1
1 2 2、抗血管新生
基质细胞 激活
血管
沙利度胺
释放细胞 诱导肿瘤 毒介质 细胞凋亡
IL-2↑ Γ-IFN↑
NK细胞
单核细胞 CD8细胞
Response：PFS and OS
沙利度胺联合化疗治疗T-NHL，可延长PFS和OS
两组mPFS对比
mPFS
TLD组 对照组 12个月 6个月 TLD组 对照组
两组mOS对比
mOS
∞ 17个月
Hongyang Wu et al. Molecular And Clincal Oncology 2014 2: 695-700
治疗前 治疗后
MICHELE GOTTARDI et al.Leukemia & Lymphoma, September 2008; 49(9): 1836–1838
CTCL-1）T细胞淋巴瘤的个案报导
沙利度胺治疗T细胞淋巴瘤有效
• 1例86岁CTCL累及右腿和面部常规治疗无效 –沙利度胺100mg/d –1月内好转 –3个月皮损明显缩小 –50mg/d维持治疗皮损痊愈 • 台湾报道2例原发皮肤ALK-CD30+ALCL维甲酸治疗无效 –沙利度胺200mg/d –分别于1个月和2周时获CR –维持治疗随访12和14个月仍维持CR
1. 2. 3.
World J Gastroenterol 2015 February 28; 21(8): 2433-2442 Annals of Oncology 25: 2124–2133, 2014 Ann Hematol (2014) 93:1263–1277
WM-1）： Thalidomide and rituximab in Waldenstrom macroglobulinemia 沙利度胺可增强美罗华介导的ADCC，提升WM疗效
沙利度胺 治疗TCL临床研究进展
Clinical Research
背景
淋巴瘤是起源于淋巴结和淋巴组织的肿瘤，我国发病率1.39/10万（男
），0.84/10万（女）,死亡率为1.5/10万，排在肿瘤死亡原因的第11-13位； 按病理类型，分为NHL(占90%）和HL；按细胞来源，分为BCL和TCL；按生 长的快慢，分为惰性、侵袭性和高度侵袭性淋巴瘤； TCL主要包括AITL、CTCL、MF、PTCL等。常规治疗以CHOP、R-CHOP、 EPOCH或ESHAP等为主； 近期研究发现，“双打击/三打击”（MYC、BCL-2、BCL-6）淋巴瘤预后 较差1； 目前，正在探索采用R(X)CHOP2，来增加临床疗效，X主要包括依帕珠单 抗、硼替佐米、来那度胺、依鲁替尼及根据遗传和蛋白生物标记（如Myc、 Bcl-2等）选择的药物3。 沙利度胺，不仅能泛素化降解Myc，改善预后，还可增加R介导的ADCC。
•1例78岁女性以全身多发淋巴结肿大及明显消瘦起病 ￚ 确诊后拒绝行全身化疗 ￚ 口服沙利度胺200mg qn 治疗15个月 ￚ 治疗4周后一般状况得到明显改善 ￚ 仅有轻微神经毒性可耐受
Stephen Devereux ,et al. Haematologica 2006; 91:(9)e117-e118
Gottardi M, et al. Leuk Lymphoma. 2008;49(9):1836-8. S.H. Kuo, et al. British J of Dermatology. 2009, 160:881-898
MF-1）：沙利度胺联合干扰素治疗蕈样霉菌病二例
T+IFN成功治疗蕈样霉菌病（MF）
Takumi Ito et al.Science 327, 1345 (2010);
Science：2014年1月,揭示Thalidomide的靶向作用机制
• •
2014年上半年，Science探索了CRBN 下游信号； 沙利度胺与cereblon（CRBN）蛋白结 合，随后CRBN激活CRBN E3泛素化连 接酶复合物的酶活性； 转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos （IKZF3）在经过泛素（ubiquitin, Ub） 分子修饰后发生蛋白水解； 这一过程将改变T细胞和B细胞的功能， 并对多发性骨髓瘤细胞产生毒性效应。
发现沙利度胺有抗血管新生作用——抗肿瘤作用 发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）作用——抗炎作用 发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑
发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件 沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐 沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成
1. A.Keith stewart. Science 17 january 2014
• 2006 FDA批准用于MM一线和二线治疗 • 用于复发难治性淋巴瘤的治疗
– – – – – – – – – MCL（套细胞淋巴瘤） MALT（黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤） HL（霍奇金淋巴瘤） AITL（血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤） PTCL（外周T细胞淋巴瘤） PCTCL（原发皮肤T细胞淋巴瘤） ALCL（间变性大细胞淋巴瘤） CLL（原发皮肤TCL，ALCL） DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）
沙利度胺联合化疗治疗T-NHL，显著改善CR
N=46
R
沙利度胺组（n=24）：T+化疗，沙利度胺中位 剂量200mg qn（范围：150~400mg）； 对照组（n=22）：给予标准化疗；
P<0.05
Hongyang Wu et al. Molecular And Clincal Oncology 2014 2: 695-700
1例52岁AILT患者，HDCT /ASCT治疗无效 − 2006.10月，给予沙利度胺200mg/d； − 2周内全身症状、淋巴结肿大、脾肿大完全消失，同时实验室检测指 标正常； − 1个月后，PET/CT扫描和骨穿刺显示阴性；（图A、B） − 2007.3月,因PN减量、停药，4月因停药进展死亡
A. Keith Stewart. Science, (2014) 343(6168):256-257.
•
抑制B细胞通路
激活T细胞通路
•
Nature：2014年6月,解密Thalidomide与CRBN的结合模式
• •
2014年下半年， Nature揭秘了沙 利度胺与CRBN神奇的结合模式。 度胺类药物进入CRBN 结合口袋后， 产生了一个新的界面，可以阻止部 分底物如 MEIS2 的结合，却又能 促进某些底物如 IKZF1、IKZF3 的
25例华氏巨球蛋白血症（WM） ，给予Thal：200mg qn×2周，400mg qn×50周；R：375mg/m2，每周1次，W2-5，W13-16； − CR：1例； − PR：15例； OR：64% − MR：2例； MRR：72% MRR：好转率 ADCC：抗体依赖性细胞毒性 − mTTP：长达34.8个月
2
1
5
4
3
3、抗肿瘤作用
Science：2010年,首先发现Thalidomide致畸靶点CRBN
•
2010年，发现CRBN与 DDB1以及Cul4A结合， 形成E3泛素连接酶复合物；
•
该复合物对四肢的发育有 着重要的作用，而沙利度 胺利用一系列点突变，与 CRBN相结合，可抑制E3 泛素连接酶复合物的功能。
Thalidomide 3D
沙利度胺的发展历程
沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程[1]
近150项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及50多种疾病
2006年
美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤
1998年
1994年 1991年 1965年 1961年 1957年 1953年
美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害
结合。
Eric S. Fischer et al. Nature 2014. June doi:10.1038/nature13527
Cell：2014年10月，转述Nature、Science有关thalidomide 多效性的作用机制 药物复兴
沙利度胺能够激活CRBN-E3连接酶的 活性，致使转录因子IKZF1和IKZF3泛 素化并降解。这一选择性的作用将导 致B细胞和T细胞发育失调，从而激活 沙利度胺免疫调节的潜在能力。 沙利度胺与CRBN结合后，Ikaros降解， 并干扰先前未知内源性底物的聚集和 调节，同时转录因子MEIS2上调。 因此，沙利度胺同时作用于两条细胞 通路，包括两者缺失性和获得性的功 能改变，这些或许可以解释沙利度胺 的多效性作用。
P<0.05
既往对比
Steven P. Treon,et al.Blood. Dec 1, 2008; 112(12): 4452–4457
AITL-1）：沙利度胺治疗AITL淋巴瘤的个案报 导
沙利度胺治疗AITL有效
•1例诊断为AILT32岁男性，体重下降，发热，颈前、腋窝、腹股沟淋巴结肿大 ￚ CHOP化疗3周，6个周期，无缓解； ￚ PMitCEBO挽救治疗，短暂PR，6周后，淋巴结肿大； ￚ TD方案治疗：Thal：100mg qd、D：40mg/d，4d/21d，症状缓解 ￚ T 100mg/d维持治疗； ￚ 4个月后，肿大淋巴结完全消失；