变更控制管理规程 (1)

变更控制管理规程一、目的：建立变更控制程序管理文件，明确变更的申请、评估、批准、通知、实施及跟踪、验证的过程，使任何符合本规程的变更都在受控状态，便于产品质量追溯，确保产品的质量和安全。

二、范围本规程适用于与药品生产及质量有关的所有变更，内容包括但不限于以下内容。

新产品的上市。

指新品种、新剂量的产品或新包装规格的产品上市。

现有产品的撤市。

将现有产品品种、现有规格的产品或现有包装规格的产品从市场上撤回。

厂房的变更。

包括厂房设计功能的改变，间隔的改变，洁净装修材料或形式的改变，对墙体或地面造成破坏性的改变等生产环境的变更。

设备、设施、公用系统的变更。

包括改变送回风管路和送、回、排风口尺寸、位置，空调机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变气流组织，改变洁净区内地漏，纯化水制水设备，贮水设施材质、纯化水管路及用水点的改变，净化空调系统空调过滤器型号改变，高效过滤器供应商的改变，直接接触药品的气体过滤器的改变，生产设备的改变（包括新增和报废），直接接触药品容器材质的改变，洁净区内运输形式的改变等。

检验方法的变更包括取样方法、条件的变化，样品制备和处理方法的变化，对照品配制方法的变化，检验仪器型号的改变等。

在法定的检验方法（如药典检验方法）变更后，按照企业内部备案流程在企业内部落实变更后的检验方法。

质量标准的变更。

包括原辅料、包装材料、中间产品、成品质量标准项目的改变，有效期或贮存期的改变，贮藏条件的改变或稳定性方案的改变，中间产品项目监控点的改变等。

在法定标准（如药典中的质量标准）变更后，按照内部备案流程在企业内部落实变更后的质量标准。

在药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更。

生产工艺、处方的变更。

包括辅料品种或数量（数量范围）、溶媒浓度、用量的改变，生产方法的改变，批量调整、药材炮制方法的改变等。

批记录、操作规程的变更。

根据《药品注册管理办法》及其他相关规定，需要确定该变更是否需要到药品监管部门备案或批准。

经药品监督管理部门批准后（取得批件后），在实施变更前按照备案流程落实变更后的生产工艺。

物料供应商的变更。

包括中药饮片的生产商以及其他原药材、辅料和包装材料的供应商、生产地点或供应途径的变更。

直接接触药品的包装材料的变更。

根据《药品注册管理办法》，该类变更需要由药品监管部门批准。

其他可能影响产品质量的变更。

包括使用于直接接触药品的设备、工器具、手的消毒剂和用于生产环境的消毒剂的改变、消毒方法的改变，工作服材质和款式的重大变化，产品关键监控点或监控方法的改变，生产地点的改变，与生产、质量控制相关的计算机软件的变更，包装材料设计样稿和内容的变更，包装规格的变更，产品外观的变化等。

本规程不适用于以下内容的变更质量保证体系等同或升级的变化；一些计划如验证主计划的变化；等同替换：如相同功能部件的更换；仪器、设备原厂原型号备件的更换；一些软件版本的更新；程序或文件模板的变更。

本规程同样适用于临时性变更。

对于临时性变更，简述如下：为纠正偏差或其它特殊原因引起的变更（变更只对一段时间或若干批次有效），各部门主管以上人员有权在其所负责的领域内有限度地实施临时性变更，并应有相应记录。

临时变更如计划性变更一样需经评审及批准，如最终评估认为该临时性变更对产品质量无负面影响，方可放行所涉及批次的产品，必要时应在销售之前通知客户，符合与客户之间质量协议的要求。

临时性变更时限不超过120天，其它规定需参见相应的规程，例如《偏差处理程序》。

三、职责变更申请人：起草与收集变更支持性材料，填写《变更审批表》的第一部分；向QA 递交变更申请（须经部门负责人确认）；在项目负责人和相关技术人员的指导下对变更相关的质量、法规、商业、财务等方面的影响进行评估；实施相应的变更。

部门负责人或项目负责人：对相应变更负责；审阅与确认变更申请；对变更评审组陈述变更理由；参加讨论与确定变更相关内容及措施；负责变更项目的实施。

质量保证（QA）产品或体系分管人：接收变更申请表及相关材料；对变更申请表中填写内容进行审核和确认，确保符合要求；评估判定变更级别及涉及的相关部门，填写QA初审意见；起草变更的相关内容及措施；跟踪变更实施情况；填写《变更控制通知单》，并及时解答客户反馈的相关问题。

变更体系负责人（QA主管）：接收与汇总变更审批表及相关材料；审核并确认QA 初审意见，包括变更级别及涉及的相关部门；按要求授予变更控制号；负责批准Ⅰ类变更；负责组织变更评审会议；负责汇总各部门审核意见，确定变更相关内容及措施；督促变更的实施；负责传达与沟通变更相关信息给相关部门；跟踪变更项目的实施及关闭，协调各相关项目按要求日期完成；管理变更相关文件并按要求归档。

质量受权人：负责批准Ⅱ类变更。

质量负责人：负责批准Ⅲ类、Ⅳ类变更。

变更控制小组：变更控制小组成员根据各自负责领域的职能对变更进行审核与评估，确认变更的影响因素，确保各项变更符合GMP规范要求；讨论与确定变更相关内容、措施及其责任人、预期完成的期限；得出评审结论，包括是否需要通知客户、是否涉及药政、是否涉及环境、职业健康、安全（EHS）管理等。

办公室：负责对安全/环境/健康相关的影响进行评估，确认变更与EHS方面的相关性，并提供EHS相关的变更编号（若涉及）。

药事注册人员：负责评估该变更是否影响药政报批；负责更新药政报批文件，根据相关的药政法规要求和变更级别向相应官方申请备案或批准；及时将官方审批结果通知质量管理部。

变更涉及的相关部门：各部门有责任为变更申请部门提供支持文件；在变更讨论时充分考虑变更的影响因素，对变更方案提出建议或意见。

积极配合、支持变更的实施。

厂长：负责对企业业务有重大影响的变更进行最终审批，如：重大改造，扩建，设备投资，生产场地变更等。

四、依据《药品生产质量管理规范》（2010年修订）。

《药品注册管理办法》（局令第28号）（2007年）《中药、天然药物新药研究技术指导原则》（2006年版）《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》ICH Q10ICH Q7A五、规程术语变更：任何对己确定的产品、工艺、工艺环境（或场所）、物料、设施、设备、标准、检验方法、GMP文件、计算机系统等各项内容的修改行为；它有可能定性或定量地影响产品组成、质量、外观、功能或稳定性。

变更通常是计划性的，批准后将长期实施。

临时性变更：指仅适用于某一段时间或某几批产品的变更；临时性变更通常发生在当遇到非预期的偏差时所采取的应急措施或纠偏措施；临时性变更同样需要申请、评估和批准。

永久性变更，经证明确定不会影响产品质量的变更。

变更执行后将一直保持到新的变更批准。

变更控制：变更控制是指产品生产、质量控制、使用条件等诸多方面发生变化，对这些变化在产品质量可控性、有效性和安全性等方面可能产生的影响进行评估，并采取相应措施，从而确保产品的质量和法规的符合性。

变更申请人：变更申请的提出人，任何岗位人员均可对现有的产品或系统提出改进的变更申请。

项目负责人：通常为变更发生部门负责人，项目负责人必须熟悉变更的产品和制造工艺或需变更的系统。

对于复杂的变更，最好指派一个不同于申请人的项目负责人。

变更控制小组变更控制小组是变更的专业评审组织，负责对各级变更的审批。

该小组由以下人员或授权人组成：质量负责人、QA负责人、生产负责人、QC负责人、设备负责人、物料负责人、药政注册负责人、销售负责人、EHS负责人。

质量负责人为变更控制小组组长。

变更分类根据变更对生产工艺和产品质量（包括半成品）的影响程度以及变更是否影响注册等，将变更分为Ⅰ类（微小变更）、Ⅱ类（次要变更）、Ⅲ类（中度变更）、Ⅳ类（重大变更）；其中Ⅰ类、Ⅱ类为次要变更，Ⅲ类、Ⅳ类为主要变更。

依据变更时限要求，将变更分为临时性变更和永久性变更两种。

类（微小变更）指不涉及注册，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，由企业自已控制，不需要经过药品监督管理部门备案或批准而直接进行的变更，微小变更主要包括但不限于以下内容：组织结构整合、优化、重组和相关负责人的变更；文件记录的变更（按文件管理规程执行）；生产设备非关键零部件的变更；不影响药品质量的包装材料（如打包带）的供应商的改变；生产用容器规格的改变；分析方法及实验过程的微小变动；成品制造增加新的中控检测和限度，或提高中控检测限度（非生产过程异常引起）；生产工艺微小变化，如缩小参数限度范围；取消或减少物料复验期；改变物料或产品贮存条件至更为严格；产品外包装的更改；其它评估认为不影响产品质量的微小变更。

类（次要变更）指变更范围对产品质量影响甚微，可用验证结果支持或确认，不需要经过药品监督管理部门备案或批准而直接进行的变更，次要变更主要包括但不限于以下内容：生产工艺过程关键监控点的变更；中间产品检验标准或方法的变更；实验室样品常规处理方法的变更；试剂或培养基的变更；物料平衡的变更；在生产条件允许的情况下，生产批量的变更；设备清洗方法的更改；关键原辅料供应商的改变（工艺保持不变）；删除成品制造中不重要的中控检测和限度（非生产过程异常引起）；删除成品/原辅料/中间产品一个不重要的质量标准参数，或删除中间产品/试剂检测程序；因法规更新而照做的更改，如药典方法的更新；增加原辅料/中间产品标准；中间产品储存期或贮存条件的更改；成品有效期或贮存条件变更（已完成稳定性实验，变动不是生产异常或稳定性实验出现问题引起）；相关的厂房设施、公用设施布局的改变；相关的计算机系统的改变；其他评估认为对产品质量无重大影响的次要变更。

类（中度变更）需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生影响。

这类变更需要根据《药品注册管理办法》和其他相关要求，报药品监督管理部门备案，中度变更主要包括但不限于下述内容：质量标准的变更；印刷类包装材料样式或规格的变更；非关键工艺条件和参数的变更；设备布局和新增设备的变更；标签及包装标识的变更；产品外包材的变更；产品仓储条件及运送方法的变更；局部厂房或生产地址的变更；物料质量标准中新增检验参数、检验项目、检验方法的变更；生产工艺没有根本性改变情况下生产设备的变更；变更直接接触药品的包装材料和容器；企业负责人、质量负责人、生产负责人、质量受权人的变更。

类（重大变更）对产品关键质量特性可能有潜在的重大影响，需要通过系列的研究工作证明对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

这类变更必须按照相关法规要求报药品监督管理部门批准，重大变更主要包括但不限于下述内容：生产工艺、原辅料成份、配比的变更；关键生产设备或设施的改型；成品内包材的变更；关键工艺条件或参数的变更；产品质量标准的变更；产品有效期的变更；关键物料、中间产品、成品的分析方法做出重大的增补、删除或修改。

变更要求生产变更要求物料变更要求工艺变更要求批量变更要求生产中控检测项目或限度变更要求质量标准变更要求检测项目、限度变更要求检测程序/方法变更设备变更要求厂房设施变更要求公用系统变更要求包装变更要求成品有效期和/或贮存条件变更要求至中各种不同适用范围的变更，其各自的变更情况，及其要求，为变更的指南性管理要求，每个变更需结合具体情况由变更评估小组风险评估、制定相应要求，可参考也可不拘泥于以上要求，但需有必要的理由。