第46章 抗结核病药及抗麻风病药

5、严格掌握药物的药动学特点：
骨组织：克林、林可 可达有效浓度 前列腺：氟喹诺酮类、红霉素、磺胺药、
等浓度较高。 脑脊液和脑组织：SD、青G和氨苄西林在脑膜有炎
症时可透过； 胎盘屏障： 较易透过的有氯霉素、四环素、磺胺
药、氧氟沙星、氨苄青霉素等
6、掌握药物的作用机理
-内酰胺类
喹诺酮类 利福平
多粘菌素类 磺胺类
耐药性
固有耐药性：菌体天生缺乏某种抗菌 药作用的靶部位
获得耐药性：细菌与药物反复接触后 产生的不敏感性
1. 耐药性产生机制源自文库
1) 产生灭活酶 ① 水解酶：如 -内酰胺酶
青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 ② 合成酶（钝化酶）： 如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等 将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活
2. 现患肺结核病人多
500万肺结核病人，占全球病人总数的1/4
3. 结核病死亡人数多
每年死亡人数约有15万
4. 耐药结核病人多
世界防治结核病日
每年 3月24日
耐药率高达46％WHO列为特别引起警示的国家之一。 5.农村结核病人多
结核病人80％在农村。
introduction
first-line drugs： isoniazid 异烟肼 rifampicin 利福平 ethambutol 乙胺丁醇 pyraxinamide 吡嗪酰胺 streptomycin 链霉素
➢ 2014年统计 我国仅不合理应用第三代头孢 菌素每年浪费RMB十几亿
抗菌药的滥用意味着 抗菌药时代的结束
一、抗菌药应用的基本原则
（一） 合理选用药物 1、严格掌握抗菌谱及适应症
适应证：青霉素：大叶性肺炎、中耳炎、
梅毒、钩端螺旋体病、流脑
红霉素：支原体肺炎、军团菌病 林可霉素：耐药金葡菌致骨髓炎 氨基苷类：G- 杆菌感染
3、掌握药物不良反应：
青霉素类：过敏（过敏性休克） 一代头孢：肾毒性 林可霉素：伪膜性肠炎 氨基苷类：耳毒性、肾毒性、
神经肌肉麻痹、过敏
4、适当改变体液环境：
大环内酯类：碱性环境增效 氨基苷类：碱性环境增效 磺胺类：碱性环境降低肾毒性 喹诺酮类、吡嗪酰胺：酸性环境增效
note
用药时，既要考虑药物的抗菌谱， 也要考虑药物的分布。
2) 改变靶位结构 （1）改变靶蛋白结构 ，降低与抗生素的亲和力 如：链霉素耐药菌株的核蛋白体30S亚基上 的P10蛋白发生了构象变化 （2）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药 （3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌→ 青霉素结合蛋白发生改变 →与β-内酰胺类抗生素亲和力↓
3) 降低细胞膜的通透性 多种方式使药物不易进入菌体内 如：细菌→产生三种新蛋白质→阻塞胞壁水孔
chemotherapeutic index,
resistance , cross-resistance
SD：流脑 新喹诺酮类：广谱、抗绿脓、伤寒
抗菌谱
G+ ：青霉素类、头孢菌素类、大环、林可类 G- ：氨基苷类 绿脓杆菌：羧苄青霉素、第三代头孢、庆大、
SML、SD-Ag、环丙沙星
耐药金葡菌：苯唑西林、一代头孢、林可、大环 肺炎支原体：大环内酯类、四环素类 军团菌：大环内酯类、氟喹诺酮类 伤寒: 氟喹诺酮类、头孢曲松、阿莫西林
second-line drugs：
对氨基水杨酸 氨硫脲 乙硫异烟胺 环丝氨酸 卡那霉素 卷曲霉素等
毒性大 疗效差 用于一线抗药者 及与其他抗结核 药配伍使用
new generation antituberculotic
1、1、抗属菌三作代用氟强喹大诺、酮谱类广，；谱广效强 2、2、抗机结制核：杆抑菌制作D用NA强回于旋利酶福平 3、3、作对用多与种耐耐药药机菌制有与效利；福平相同； 4、4、有有交光叉敏耐反受应性； 5、稳定性差、复发率高，已少用
无关：1+1=1 相加：1+1=2 增强：1+1＞2 拮抗：1+1＜1
常用抗菌药按其作用性质可分为：
A、繁殖期杀菌药：-内酰胺类
B、静止期杀菌药：氨基苷类、多粘菌素类
C、快效抑菌药：四环素类、氯霉素、大环、林可
D、慢效抑菌药：磺胺类
联合用药结果
A +B + C +D
拮抗
增强
相加 无关或相加
Note
→四环素作用↓
4) 影响主动流出系统 如：细菌→将进入菌体的药物泵出体外 --------主动转运
2. 产生原因： 1) 选药不当 2) 剂量不足或疗程过短 3) 反复用药
二、抗菌药的联合应用
1、目的 1）发挥协同作用提高疗效 2）扩大抗菌谱 3）防止或延缓耐药性的产生 4）减少毒副反应
2、联合用药的效果：
【 clinical uses 】
1. 结核病： all types of TB
可用于各部位、各类型的TB
------first choice in first-line drugs 2. 其他:
敏感菌所致各种感染(如胆道感染，眼部感染、 麻风病）
【 adverse reaction 】
1. GI reaction 2. Liver damage:定期检查肝功能 3. “流感综合征”(大剂量间隔疗法有此反应）
2. 联合
↑疗效、↓毒性、延缓抗药性产生
3. 适量 4. 坚持全程规律用药
think
抗结核病药的应用原则如何？ 简述一线抗结核药的主要特点
抗菌药物的合理应用
滥用抗菌药物表现
西方发达国家医院抗菌药物的使用率为 30%，美国是20%、英国是22%。
《医院感染管理规范》规定为抗生素使用 率应控制在50％以下。但是事实是：
抗菌药使用原则为：
宁窄勿广 宁单勿联 宁低勿高 宁缺勿滥
重点掌握
1、严重感染的治疗 2、青霉素G的抗菌机理及特点 3、半合成青霉素的分类、代表药及特点 4、复方新诺明的组方及理由 5、一线抗结核药，主要特点，抗TB药应用原则
6、基本概念： antibacterial spectrum, MIC, MBC,
Pr. 氨基苷类、
大环、林可、
四、氯
TMP
什么酶？
氨基苷类 → 影响蛋白质合成全过程
林可霉素类 通过与 50S 核糖体亚基结合 大环内酯类
（二）防止抗菌药的不合理应用
1、非细菌性感染不用抗菌药 2、原因未明的发热一般不用 2、尽量避免局部用药 3、剂量适当，疗程足够
（三）抗菌药物的预防性应用
(四) 掌握细菌耐药性
pyrazinamide PZA ，吡嗪酰胺
characteristics
1、po易吸收，分布广、能渗入CSF 2、杀灭结核杆菌，酸性环境下作用↑ 3、单用易耐药，与它药无交叉耐药 4、严重不良反应：肝损害
大剂量、长疗程出现 应定期检查肝功能
抗结核药应用的原则
1. 早期
细菌敏感、病灶血流丰富，病人抵抗力强
2、 掌握患者情况
慎用或禁用
小儿： 氨基苷类、氟喹诺酮类 孕妇：氨基苷类、四环素、
喹诺酮类 哺乳妇：多数口服抗生素可至 乳汁
肾功不全者：
1）经肾排泄且对肾有毒性的药避免使用： 氨基苷类、万古霉素
2）经肾排但对肾影响小的药物可减量用： 青霉素类、氧氟沙星等
肝功不全者：
经肝代谢且损害肝脏的药物避免使用： 利福平、异烟肼
感染未有效控制,反而加重
我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。
不合理应用抗菌药的 后果
➢ 治疗失败、不良反应增多、细菌产生耐药性、 难治性感染增多、医疗费用增加等
➢ 另据报告 我国每年约20万例死于药物不良反 应，其中40％系滥用造成
➢ 我国每年约3万名儿童因不合理用耳毒性药物 致聋，其中95％以上由于应用氨基糖苷类药
三级医院70%； 二级医院80%； 一级医院90%。
滥用误区
＊抗菌药＝消炎退热药 ＊抗菌药预防所有感染 ＊新、贵品种的疗效优于老、廉品种 ＊一种抗菌药物即可达到药效的却用2—3种 ＊口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射
Result of antibiotic abuse
耐药性
二重感染
滥用
过敏反应
drug interactions
INH是肝药酶抑制剂 P425
rifampicin
利福平 RFP
pharacokinetics
1. 口服 易吸收 2. 分布广，可达各种类型病灶 3. 主要肝脏乙酰化代谢
【characteristics】
1. spectrum: broad ( G+、G- ) mechanism:
adverse reaction
1. 神经系统 ： 1） 外周神经炎
INH与Vit B6化构相似，竞争酶系或排出 → Vit B6 缺乏 2）CNS (+)
谷氨酸
脱羧酶
Vit B6
GABA
2. 肝脏毒性 用药期间应定期检查肝功能 快代谢型患者敏感
3. 其他： GI reaction allergic reaction ( occasionally)
isoniazid
INH 异烟肼（雷米封）
pharmacokinetics
1. 易吸收 po iv 2. 分布广，可达各种类型病灶 3. 主要肝脏乙酰化代谢
快代谢型：半衰期短、血浓低，疗效差 50% 慢代谢型：半衰期长、血浓高，疗效好 26%
characteristics
1. 高选择性 spectrum: narrow 结核杆菌 mechanism: 选择性（-）分枝菌酸合成 2. 强抗菌力
【 drug interactions 】
肝药酶诱导剂
ethambutol EMB,乙胺丁醇
characteristics
1、po吸收良好，分布广、穿透力强
2、选择性抑制结核杆菌
络合二价金属离子，干扰RNA的合成
3、单用易耐药，与它药无交叉耐药 4、临床作为一线药：常与INH、RFP
合用于各型结核病； 5、大量长期可致球后视N炎，应定期眼科检查
1、同类药不合用 2、作用机理相同者不合用 3、繁殖期杀菌药和快速抑
菌药不合用 4、毒副反应相同者慎合用：
先锋II（一代头孢） + 庆大
3、联合用药的指征
1）未明病原菌的严重感染； 2）单一抗菌素不能控制的严重或混合感染 3）单一抗菌药不能有效控制的心内膜炎 4）久用药细菌易产生耐药者 5）减少药物毒性反应； 6）提高药物疗效
Chapter 46
抗结核病药
Teaching goals
掌握 抗结核病药的分类及特点，异烟肼、利福平、
乙胺丁醇、链霉素的药理作用、应用与 不良反应；
熟悉 吡嗪酰胺、对氨水杨酸的作用特点及
抗结核病的治疗原则。
了解 其他药作用与应用。
我国的结核病疫情
1. 结核菌感染人数多
全国约有5.5亿人感染过结核菌，感染率达到44.5％， 高于全球1/3的感染率水平
（-）细胞壁的合成
Bactericide杀菌 / bacteriostatic抑菌
作用于繁殖期 活动性结核首选
3. 强穿透力 Uses: all types of TB 结核
可用于各部位、各类型的TB
-- first choice in first-line drugs 4. 单用易产生耐药性
5. 与其他抗结核药之间无交叉耐药性
㈠ 依赖于DNA的RNA多聚酶 ㈠ mRNA
2. 强抗菌力
对繁殖期、静止期 细菌均有作用
3. 强穿透力 Uses: all types of TB
可用于各部位、各类型的TB
-- first choice in first-line drugs 4. 单用易产生耐药性
5. 与其他抗结核药之间无交叉耐药性