痤疮发病机制新认识201702(建议医生讲)(1)

痤疮丙酸杆菌(P.acne)
G+无芽厌氧菌，不产芽孢； P.acne是毛囊皮脂部位的主要寄生菌，在皮 肤的常驻菌群中占20-70%； P.acne的染色体是一个单独的环形染色体， 推测编码约2333个基因。编码的很多蛋白具 有很高的免疫原性能力。还有很多基因与生 物膜的形成有关； P.acne的菌株不同，相应的致炎能力不同， 对先天免疫的调节也不同。因此，P.acne菌 株在轻、中、重度痤疮皮肤以及非痤疮的皮 肤中可能都是不同的。
该项试验结果已经在体外试验以及之后的活体 动物模型如感染性休克模型、胰岛素依赖性糖
尿病模型中得到了进一步的证实。而在相关的
临床研究中，一些患者在使用夫西地酸治疗后， 其患有的免疫介导的疾病也均有改善。
Fusidic acid non-antibacterial activity. Christiansen K. Int J Antimicrob Agents. 1999 Aug;12 Suppl 2:S73-8.
痤疮发病机制新认识
S-FD-20170110-01
CONTENTS
痤疮发病机制新认识
中国痤疮治疗指南的推荐
夫西地酸在痤疮中应用的方案
痤疮流行病学
• 17 to 25 岁的东北人群(5696 undergraduates)，患病率为51.3%a • 广东汕头2015初中生的调查，痤疮患病率为55.0% b • 痤疮患者的一级亲属也患有痤疮的几率为78%a
痤疮发病机制新认识
中国痤疮治疗指南的推荐
夫西地酸在痤疮中应用的方案
中国痤疮治疗指南(2014修订版)指南推荐
痤疮严重 度 临床表现 轻度（I级） 粉刺 中度（II级） 炎性痤疮 中重度（III级） 丘疹、脓疱 重度（IV级） 结节、囊肿
单独口服异维A酸或+过氧 外用维A酸+过氧化苯甲 化苯甲酰/外用抗生素。 口服抗生素+外用维A酸+过 一线推荐 外用维A酸 酰/外用抗生素，或过氧 炎症反应强烈者可先口服 氧化苯甲酰/外用抗生素 化苯甲酰+外用抗生素 抗生素+过氧化苯甲酰/外 用抗生素 口服抗生素+外用维A酸和 过氧化苯甲酰、 口服抗生素+外用维A酸 （或）过氧化苯甲酰、光 口服异维A酸、果酸、红 水杨酸、粉刺 和（或）过氧化苯甲酰/ 动力疗法、系统用糖皮质 二线推荐 （蓝）光、光动力、激光 去除、果酸、 外用抗生素、蓝光、果 激素（聚合性痤疮早期可 疗法、中医药 中医药 酸、中医药 口服异维A酸联合使用）、 中医药 口服和外用抗 单一系统疗法或局部单一 局部单一疗法，口服抗生 不推荐 单一口服或外用抗生素 生素 疗法 素单一疗法 女性选择 维持治疗 口服抗雄激素药物 口服抗雄激素药物 口服抗雄激素药物
夫西地酸具有一Hale Waihona Puke Baidu的免疫调节作用
夫西地酸已经被证明有一定的免疫调节活性。 最初是发现夫西地酸可以抑制趋化作用以及淋 巴组织对多种丝裂原的反应。之后的活体试验 证明夫西地酸可以改善心脏移植动物模型的动 物存活情况。在1990年，对于夫西地酸免疫调 节活性的研究发现，夫西地酸可以抑制细胞因
子的产生，包括IL-1,IL-2,IL-6以及TNF，而且
P.acne在痤疮早期和晚期皮损中都存在
炎症介质
痤疮丙酸杆菌 细胞因子 防御素 肽酶类 神经肽类 免疫细胞
J Clin Aesthet Dermatol. 2013;6(9):27–35.
痤疮的发病机理
---最新的假说
• •
关于痤疮发病机理的最新的假说认为：导管塞的压力增加导致缺氧，可能是亚临 床皮损和炎症反应增加的过渡。 低氧使得痤疮丙酸杆菌在毛囊漏斗底部生长繁殖，刺激KC细胞产生细胞因子，炎 症因子的释放导致导管破裂。进一步地，痤疮丙酸杆菌被释放到真皮层，引发强 烈的局部先天免疫炎症反应。中性粒细胞和淋巴细胞被招募到滤泡上皮也参与到 毛囊细胞壁破裂中。
痤疮发病机制
痤疮丙酸杆菌参与痤疮发病的多个环节
皮脂腺功能亢进
毛囊漏斗部角化过度
产生酯酶并分解皮脂，致使皮脂 成分改变，间接导致毛囊口角化 过度
产生蛋白酶，透明质酸酶和一些趋 化因子，诱导产生抗体和补体，促 成粉刺形成，继而引发炎性丘疹
皮脂为痤疮丙酸杆菌提供良好 的营养，使P. acne不断繁殖
刺激KC细胞产生IL-8, TNF-α, IL-1 等促炎症因 子
Bendtzen K. Fusidic acid, an immunosuppressive drug with functions similar to cyclosporin A. Cytokine. 1990 Nov; 2(6):423-9.
夫西地酸抑制炎症因子释放，调节机体免疫
在体研究：夫西地酸抑制大鼠TNF-α的释放，缓解足底水肿2
P.acne的各亚型与皮肤疾病的关系
p± - presence or absence of a large plasmid
P.Acne的IA-2 P+、IB-1与IC与痤疮的发生相关，其他亚型是中性的，不致病。
Yang Yu, et al. The Journal of Investigative Dermatology. 2016 June. DOI: 10.1016/j.jid.2016.06.615
单独外用维A酸或+过氧化苯甲酰
中国痤疮治疗指南专家组. 临床皮肤科杂志,2014, 44(1):52-57
中国痤疮治疗指南(2014修订版)指南推荐
中国痤疮治疗指南专家组. 临床皮肤科杂志,2014, 44(1):52-57
夫西地酸超强渗透能力， 有效作用于毛囊皮脂腺
• 在皮肤病理条件下，夫西地酸易透入深层皮肤 • 夫西地酸乳膏的皮肤渗透力与糖皮质激素相近 • 增加对夫西地酸乳膏的暴露时间可提高药物的皮肤穿透量 • 夫西地酸乳膏的系统吸收量很小
夫西地酸抑制炎症因子释放，调节机体免疫
离体研究：夫西地酸抑制IL-1、IL-2和IFN-γ的释放
夫西地酸抑制IL-1释放 夫西地酸抑制IL-2、IFN-γ的释 放
本研究为一项离体研究，采用LPS/PHA（内毒素/植物凝集素）诱导单核细胞（左图）或淋巴细胞（右 图）释放细胞因子，并给予不同浓度夫西地酸，观察夫西地酸对活化细胞释放细胞因子的抑制作用
Propionibacterium acnes: an update on its role in the pathogenesis of acne JEADV 2013
痤疮丙酸杆菌在痤疮中作用的新认识
炎症
招募炎性细胞
侵蚀皮肤ECM
痤疮疤痕
过度增殖
皮脂腺功能亢进
过度角化
非正常分化和粘附 IL-1ɑ/转谷氨酰胺酶/整联蛋白/ 丝聚蛋白表达上调
夫西地酸抑制TNF-α释放，抑制 作用随夫西地酸浓度升高而增强 夫西地酸缓解大鼠足底水肿
腹腔注射不同浓度的夫西地酸，1h后，在大鼠 腹腔注射内毒素诱导TNF-α释放；注射内毒素 90min后，测定血液中TNF-α浓度，观察夫西 地酸对TNF-α释放的抑制作用。
在腹腔注射25mg/kg夫西地酸1h后，给予大鼠 左后脚掌注射100μl1%的角叉菜胶，诱导足底 水肿，观察不同时间点夫西地酸对足底水肿的 抑制作用。
毛囊皮脂单位中微生物的作用
炎症及宿主的免疫反应
朱莲花，金哲虎.痤疮丙酸杆菌在痤疮发病中的作用.中国美容医学,2006,15(4):476-477.
痤疮皮损发展进程
开放性粉刺
闭合性粉刺
炎性皮损
52%丘疹含有微粉刺， 22%丘疹含有开放性粉刺， 10%丘疹含有闭合性粉刺
疤痕

炎症在痤疮的极早期就存在，并且贯穿痤疮皮损的整个阶段； 炎性皮损既可以起于痤疮皮损也可以起于表面正常的皮肤； 亚临床的炎症是痤疮的发病的原初事件； 一些炎性皮损可能来自于临床上非炎症的损害； 没有活力的痤疮丙酸杆菌的缓慢降解成为诱导长期炎症的促炎刺激因素，从而能引起痤 疮相关的炎症后色沉和红斑，以及疤痕； 在痤疮疤痕处发现了炎性细胞浸润.研究揭示，77%的萎缩性疤痕有炎症标志物
JEADV 2015, 29 (Suppl. 4), 3–11
IL-1是痤疮炎症发展的推动者
IL-1触发微粉刺中的炎症反应，招募炎症细胞，诱 导毛囊过度角化。
JEADV 2015, 29 (Suppl. 4), 3–11
痤疮发病机制的新认识
寻常型痤疮不是感染性疾病，而是原发炎 症性疾病。 天然免疫是痤疮炎症的基础:
皮脂分泌过多 CRH/CRH-R1表达上调 IGF/IGF-R表达上调
Propionibacterium acnes: an update on its role in the pathogenesis of acne. JEADV. 2013
P.acne直接参与了毛囊皮脂腺的分泌
皮脂腺功能亢进
体内实验：三周大的雄性金色仓鼠耳廓用acne-CM和vehicle分别处理4周后，用Oil Red O染色后进行半定量分析。 a, vehicle solution(control); b, acne-CM(痤疮丙酸杆菌培养基) Oil Red O staining-positive cells
Jugeau S, et al. Br J Dermatol. 2005:153, pp1105–1113
P. acnes提取物增强角质形成细胞的活力
活细胞数量
P. acnes 提取物与角质形成细胞培养24小时(MF 膜碎片，上清SA和SB)原液或稀 释1：2，1：5，1：10和1：100.
Jugeau S, et al. Br J Dermatol. 2005:153, pp1105–1113
JEADV 2015, 29 (Suppl. 4), 3–11
寻常型痤疮的发病过程
正常皮脂腺
粉刺
炎性痤疮伴继发炎症
寻常痤疮的发生都起始于微粉刺，由微粉刺发展为粉刺，随着炎症的继续发 展，毛囊壁破裂，毛囊漏斗部内容物释放到周围环境中，进一步加重和扩大 了痤疮炎症反应，引起囊肿、结节等皮损。
Williams HC. Lancet 2012; 379: 361–72
毛囊皮脂腺内浓度达到145倍MIC90 * 1000分钟作用时间，屏障缺失皮肤
*夫西地酸对P.acne的MIC90值为1mg/l
Stüttgen G et al. Penetration and permeation into human skin of fusidic acid in different galenical formulation. Arzneim Forsch 1988;38:730–5.
炎症反应贯穿痤疮的整个病程, “非炎性”皮损 的概念应取消，所有的皮损都是有炎症的
痤疮丙酸杆菌在痤疮发病机制中的作用在 不断进展
痤疮丙酸杆菌引起炎症的作用强于引起感染本身
J Drugs Dermatol 2014;13(6):s57-60. 项蕾红. 临床皮肤科杂志. 2015，44(1): 66-69
Journal of Investigative Dermatology (2009) 129, 2113–2119
P.acnes提取物促进KC细胞表达 TLR-2和TLR-4
炎症
Figure 6：流式细胞仪检测TLR-2(a)和TLR-4(b)的浓度
从健康的捐赠者获得的正常的KC与P.acne提取物孵育并标记 C，空白对照；MF，膜碎片；SA&SB，上清液 ‫٭‬：有统计学意义的显著差异
中度炎症性痤疮，带有疤痕c
大概有20%以上的青少年因痤疮在脸上有疤 痤疮严重影响了人们的容貌和身心健康， 特别是青少年，并带来心理的负面影响， 近年来引起了皮肤科医师高度的重视 目前没有理想的治疗药物
a. Wei B. JEADV 2010, 24, 953–957 b. 蔡銮端. 中国现代医生,2011,49(27),6-7 c. Bhate K. BJD, 2013,168: 474-485
P.acnes促进角质形成细胞的表达filaggrin
正 常 皮 肤
痤 疮 皮 损
FM
SA
SB
痤疮丙酸杆菌提取物促进角质形成细胞中filaggrin(丝聚蛋白)的表达
FM，SA，SB均为痤疮丙酸杆菌提取物，FM为膜碎片，SA为上清液A，含有细胞质蛋白，SB为上清液B,含有膜蛋白
Jarrousse V, et al. Arch Derm Res 2007;299:441-7.