制药论文

生物制药工艺论文

摘要：本文介绍了生物制药的基本概念及我国生物制药方面的发展状况，并通过对蛋白类药物的介绍进一步介绍生物制药。

关键词：生物制药、发展状况、蛋白类药物

生物制药是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果‘从生物体生物组织细胞体液等’综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制作的一类用于预防、治疗和诊断的制品。加拿大多伦多大学联合生物伦理中心日前进行的一项研究列出十大改善人类健康的生物技术，其中便有四项与生物制药密切相关。我国自1986年生物技术领域实施“863”计划以来，形成了医药生物技术、农业生物技术等上、中、下游结合，门类齐全的生物技术研究、生产体系，并具有了一定的出口能力。据不完全统计，我国现有300多家生物工程制药企业，年产值达100多亿元，生物制药业已步入高速发展通道。

一、目前我国生物制药的发展状况

我国生物制药产业处于成长初期，2005年和2006年《中国生物技术产业发展报告》显示，我国生物制药产业经过了近20年的发展，目前已有生物制药企业400余家，近两年生物技术药物的年销售收入在240多亿元人民币以上（其中包括一部分体外诊断试剂盒的销售额）。综合来说我国生物制药有以下特点：

1、生物制药起步不晚

我国在20世纪80年代中期就已经着手研制白介素-2（IL-2）、干扰素-α（INF-α），粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、促红细胞生成素（E鄄PO）、生长激素（GH）等生物技术药物。这几种生物制品在20世纪90年代中期获准上市，稍微落后于美国，几乎与欧洲同步。

2、原核制药水平不低

我国在用大肠杆菌等原核表达系统生产生物技术药物方面有着比较完善的研究、开发和生产技术，从基因重组技术、大规模发酵技术到规模化蛋白质制备技术，以及生物制品质量控制和药物评价等方面，与欧美等发达国家相比，并没有太大的差距。事实上，美国等国家用大肠杆菌表达系统生产的主要生物技术药物，如IL-2、INF-α、G-CSF、GH、重组胰岛素等，在我国都已大规模生产和用于临床治疗，有些用大肠杆菌表达的产品，如基因重组人表皮生长因子（EGF）、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、重组链激酶（rSK）、重组血管内皮抑素等，都是在美国仍未获准上市而在我国已经批准上市的产品。我国在基因治疗、细菌性基因重组疫苗等研究开发领域已经走在前列。

2004年我国批准了全球第一个基因治疗药物--重组人p53腺病毒注射液，这标志着一直处于研究开发炙手可热、临床应用低迷和困惑状态的基因治疗正式“登堂入室”，成为一种全新的服务人类健康的治疗方法。2005年，我国还批准

了第二种基因治疗产品--重组人5型腺病毒注射液（H101），其用于头颈部肿瘤治疗。此外，我国自主研发的基因工程痢疾疫苗和霍乱疫苗，也是全球同种产品中最早批准上市的生物技术药物。截至2006年4月，国家食品药品监督管理局（SFDA）共批准了35种重组蛋白、治疗性抗体或基因治疗产品上市。

3、生物制药所占比重不高

然而，目前我国生物制药产业在整个制药产业中所占的比重还不高，约为7.36%，而全球生物制药业（只包括用于体内治疗的基因工程和抗体工程产品）的销售额已占整个制药行业销售额的10%。并且我国生物制药企业规模较小，实力偏弱。虽然我国的生物制药公司已超过400家，但大部分为研发型公司，产值过亿元的生物制药企业仅有几家。

4、产品没有明显优势

欧美发达国家制药业50%以上的销售收入来自所谓的年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”药物，而仅生物制药领域就有22个“重磅炸弹”。如果以年销售额超过10亿元人民币作为衡量我国药物“重磅炸弹”的标准，那么到目前为止，我国只有天津天士力集团生产的中药复方丹参滴丸达到这一标准。由此可见，我国整个制药产业的实力偏弱，产品小而散，而生物制药产业更是没有一个在技术和市场上有明显优势的产品，十几年前开发的INF-α、IL-2、G-CSF、EPO等仍然是我国生物技术药物中销售额最高的主要品种。由于普遍缺乏核心技术，我国生物制药产业还处于低水平重复建设阶段。

二、蛋白类药物及其发展前景

1、蛋白类药物的概念

多肽和蛋白质类药物指用于预防、治疗和诊断的多肽和蛋白质类物质生物药物。多肽是α-氨基酸以肽链连接在一起而形成的化合物,它也是蛋白质水解的中间产物。N条多肽链按一定的空间结构缠绕纠结就构成了蛋白质。大分子蛋白质水解会生成多肽。

2、蛋白类药物的分类

生物技术药物即通过生物技术获得的药物，主要包括：重组细胞因子药物、重组激素类药物、重组溶栓药物、基因工程药物等等，都是多肽蛋白类药物，对肿瘤遗传性和非遗传性疾病有着特殊的疗效。多肽和蛋白质类药物生物药物按药物的结构分类可分为：氨基酸及其衍生物类药物、多肽和蛋白质类药物、酶和辅酶类药物、核酸及其降解物和衍生物类药物、糖类药物、脂类药物、细胞生长因子和生物制品类药物。

3、多肽和蛋白质类药物特点

①基本原料简单易得②用途广泛，品种繁多，新型药物层出不穷③研发过程目标明确,针对性强

4、蛋白类药物的开发技术

4.1 蛋白药物的分离纯化

一般地讲，目前常用的从提取液或发酵液中分离纯化蛋白药物的方法大致有超滤、离心、沉降、萃取、电泳、膜分离、色谱分离等，其中色谱分离技术是关键的一步，决定了最终产物的纯度。色谱有多种，按固定相类型和分离原理可分为吸附色谱、分配色谱、离子交换色谱、亲和色谱、大孔吸附树脂、凝胶色谱、聚焦色谱等。最常用的是吸附色谱分离色谱分离时由于使用的方法不同又可以分为凝胶过滤层析或体积排阻层析羟基磷灰石层析离子交换层析疏水作用层析反相作用层析以及亲和层析等各种层析方法的优缺点以及适用范围列于表。

4.2 缺陷、残留的有机溶剂或表面活性剂都会导致蛋白质药物的生物活性降低。很难实现产业化。新方法如下：

4.2.1主动载药法( pH梯度法 )

一般脂溶性药物能分布在脂质双分子层中。脂质体对这些药物的包封率和载药量一般都较高。而水溶性药物和双层膜作用较小, 按一般方法只能少量包裹在脂质体的内水相中, 这类药物制成脂质体, 包封率往往达不到要求, 运用主动载药的方法能较好地解决亲水性药物的载药问题。

主动载药是利用一些两亲性的弱酸、弱碱能够以电中性的形式跨越脂质双层, 但其电离形式却不能跨越脂质双层的原理来实现的。

4.2.2冰冻熔融法

实验操作首先制备未包封药物的小单室脂质体, 在冻干前将待包封的药物加入, 在快速冷冻过程中, 由于冰晶的形成, 使形成的脂质体膜破裂, 形成冰晶的片层与破碎的膜同时存在。此状态不稳定, 在缓慢融化过程中, 暴露出的脂膜互相融合重新形成脂质体。

应用该方法制备多肽、蛋白类药物脂质体, 操作简便、反应条件较温和, 有较大规模工业化生产的前景。缺点是反复冻融会造成多肽、蛋白类药物不同程度的结构改变和活性丧生, 影响药效。

4.2.3CO2超临界法