腹膜透析相关腹膜纤维化的研究进展

腹膜透析相关腹膜纤维化的研究进展

摘要：腹膜透析相关腹膜纤维化已经成为腹膜丢失性能并导致患者退出腹膜透

析治疗的主要原因，因此，对于研发的新型腹膜透析液针对腹膜纤维化发生的延

缓性和治疗有着一定的必要性。本文主要综述腹膜纤维化的发病机制以及目前针

对该疾病的治疗新进展进行讨论。

Abstract：Peritoneal fibrosis related to peritoneal dialysis has become the main reason for peritoneal loss of performance and leading to the withdrawal of patients from peritoneal dialysis. Therefore, it is necessary to develop a new peritoneal dialysis fluid for the delay and treatment of peritoneal fibrosis. This review focuses on the pathogenesis of peritoneal fibrosis and the recent progress in the treatment of this disease

关键字：腹膜透析、腹膜纤维化、抗纤维化

Key word：Peritoneal dialysis, peritoneal fibrosis, anti fibrosis

长时间腹膜透析的腹膜病变的特点是间皮细胞丢失减少，间质纤维化导致

间皮下致密带扩大，并伴有血管结构和数量的变化[1]。

腹膜纤维化的发生机制

1.1 炎症刺激腹膜炎症和血管生成是腹膜纤维化发病的主要机制，腹膜炎症

是由炎症触发的MCs（间皮细胞）的EMT，促使腹膜纤维化和血管生成[2]。长期

使用高糖透析液可诱导腹膜间皮细胞上皮-间质转化(EMT)，导致腹膜纤维化(PF)的发生[3]。AGEs(晚期糖基化终末产物)来自PD(腹膜透析)溶液中的葡萄糖和GDPs

（葡萄糖降解产物），与AGEs受体(RAGE)结合，然后刺激NF-kB，MCP-1和促炎

细胞因子，如IL-6和TNF-α上调[4]。RAGE激活介导TGF-β-Smad信号的激活，这

是参与腹膜纤维化的重要信号通路[5]。IL-6还可诱导MCP-3和IL-8的形成，它们

参与了腹膜炎症的发病机制[6]。NLRP3炎症小体在腹膜炎期间被激活，NLRP3基

因敲除和IL-1β受体拮抗剂anakinra可以治疗急性腹膜炎期间的腹膜形态学改变

和转运缺陷，这为PD患者腹膜炎的治疗开辟了新的前景[7]。

1.2肾素-血管紧张素-醛固酮系统每个器官都受到RAAS激活以及由此产生的

高血压、细胞增殖、炎症和纤维化的影响[8]。RAAS激活能促使腹膜纤维化的发

生[9, 10]。局部RAAS的激活导致转化生长因子-β的产生，从而促进MCs的EMT，增加血管内皮生长因子的产生，所有这些因素都有助于细胞外基质积累和新血管

生成，导致PM（腹膜）的发生纤维化[11]。高葡萄糖浓度导致HPMC（腹膜间皮

细胞）中RAS激活，RAS阻滞剂改善TGF-β和纤维连接蛋白的产生，保存超滤，

并减少腹膜纤维化[12]。HPMCs 在含糖量丰富的环境中，ＲAS 系统被激活，血管

紧张素 II 受体的激活导致细胞内 NF-κB 通路的激活，进而导致促纤维化和炎性介

质的产生[13]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统作为始动因素可进一步诱导腹膜纤维

化的进展，但因其下游机制较复杂，还待研究证实。

1.3 TGF-β TGF-β的激活是纤维化的早期重要机制[14],在各种分子机制中，

TGF-β在组织纤维化中起核心作用[15]，其中TGF-β1致器官纤维化作用最强; TGF-

β1可诱导人腹膜间皮细胞的上皮( epithelialmesenchymal transition，EMT)[16] 。通过特异肽阻断转化生长因子-β信号转导，在啮齿动物模型中减少了纤维化，新生

血管生成和EMT，并改善了腹膜功能[17]。腹膜炎时白介素-β( interleukin-β，IL-β) 和肿瘤坏死因子表达可加重TGF-β1慢性诱导作用，并通过增加间质内平滑肌抗体阳性的成纤维细胞的表达促进腹膜纤维化[6]。研究表明：组蛋白是TGF-β1基因

启动子，其乙酰化激活TGF-β1/Smad3，促使腹膜间皮细胞EMT，相反C646（H3

组蛋白乙酰转移酶抑制剂）逆转EMT、抑制腹膜纤维化[18]。然而，直接阻断转化生长因子-β1的药物在PD的临床实践中不容易使用，因为转化生长因子-β1在调节免疫和炎症反应的功能中起着重要作用[17]。Smad7是一种由 Smad3依赖机制诱导产生的Smad 抑制剂，Smad7可以通过与Ｒ-Smads竞争TβＲ阻断TGF-β受体或通过负反馈机制引起 TGF-β受体降解来抑制Smad2 /3 磷酸化，在鼠腹膜纤维化的模型中，已经证明 Smad7的表达增加可以减弱透析引起的腹膜纤维化、血管生成和炎症，这是通过Smad7抑制腹膜细胞Smad2 /3的活化和TGF-β、纤溶酶原激活物抑制因子-1( plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1) 和细胞外基质蛋白的表达实现的[19]。

1.4血管内皮生长因子(VEGF)和CTGF异常表达在小鼠PD模型中，抑制VEGF的合成减少了腹膜的血管生成和淋巴管生成[20]。转化生长因子-VEGF1-β-A 途径可能参与了纤维化相关的腹膜新生血管生成[21]。CTGF被认为是纤维化组织重塑的重要决定因素[22]，CTGF也参与PD相关的腹膜纤维化[21]，CTGF的抑制通过抑制成纤维细胞积聚、新生血管生成和炎症来改善CG（葡萄糖酸氯己定）诱导的腹膜纤维化[23, 24]。CTGF主要在人纤维化腹膜的间皮细胞和成纤维细胞样细胞中被UFF（超滤失败）增强[25]。在CG诱导的大鼠腹膜纤维化模型中，淋巴管标志物和VEGF-C的表达增加，并伴有腹膜炎症和纤维化[26]。CTGF在纤维化的腹膜组织中表达显著增加，其引起纤维化的途径可能与TGF-β相关，且CTGF 常作为TGF-β的下游因子，调节间充质细胞向纤维细胞的转化[27]。

1.5 EMT EMT过程包括生理性（即器官发生、发育、伤口愈合和再生）和病理性（即纤维化、肿瘤进展和转移）过程[28]。2型EMT常与炎症、伤口愈合、组织再生和器官纤维化有关[29-32]。慢性EMT2对持续的炎症有反应，最终使器官结构和功能发生破坏，在慢性疾病中，炎症细胞因子和有害信号是恒定的，这意味着只要损伤存在，上皮细胞就会继续向产生胶原的肌成纤维细胞转变[29]。在众多参与腹膜EMT过程的细胞因子中，TGF-β1是中心环节，其中TGF-β／Smad信号转导通路最为重要[17]，EMT在早期是个可逆过程，部分细胞在促生长因子如HGF作用下能重新变回上皮细胞，但发生EMT的细胞可能更易凋亡[33]。

1.6 Wnt/β-catenin Wnt信号在腹膜血管生成中有着重要作用[34]，Wnt/β-catenin表达的增加也有助于腹膜透析诱导的间皮-间质转化和腹膜纤维化[35]。有学者通过观察高糖对腹膜间皮细胞的作用，检测发现随着浓度和作用时间的不断延长，腹膜间皮细胞β—catenin表达明显增加，提示其参与了腹膜透析相关腹膜纤维化的发生[36]。腹膜β-catenin的调节可能是预防PF的一种新的手段[37]。HG 诱导57bl/6小鼠腹膜纤维化是通过GSK-3β的磷酸化，增加β-catenin的表达、活化和核转位，改变下游转录因子水平。因此β-catenin通路可能参与促进HG诱导的腹膜纤维化进展过程中的EMT[38]。

1.7激酶 Rho激酶近年才进入人们视野，研究发现它在平滑肌细胞迁移与增殖过程起重要作用，通过Rho/ROCK信号通路激活TGF-β1，其阻断剂能减少腹膜纤维化及血管形成，Rho激酶有望成为治疗新靶点[39]。法舒地尔属于 Rho激酶抑制剂，法舒地尔通过降低腹膜厚度，减少细胞外基质的积累，抑制内脏腹膜tgf-β、fn和α-sma的表达，明显改善腹膜功能，减轻腹膜纤维化[40]。

1.8糖酵解产物传统的基于葡萄糖的腹膜透析溶液是廉价、安全和有效的渗透液清除溶液，但是高葡萄糖 (HG) 浓度、葡萄糖降解产物和酸度可能有害。腹膜长期暴露于生物不相容的透析液中，以及腹膜炎或腹腔积血反复发作可能导致腹膜损伤，进而导致PF[41]。高糖可使补体系统激活，单核细胞趋蛋白1、TGF-β 等