抗肿瘤药物概述理[1]PPT课件
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16
细胞毒类药物
烷化剂
▪ 分类
• 氮芥类：环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥(瘤可宁)， 苯丙氨酸氮芥(美发兰)
• 亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU • 烷基磺酸钠；马利兰 • 三嗪类：氮烯咪胺 • 乙烯亚胺类：噻替派
18
烷化剂
▪ 特点
• 引起单股或双股DNA断裂，影响DNA的转录和修复，细 胞死亡
▪ 原发或继发抗治疗肿瘤细胞亚群的出现可产生耐药
▪ 针对同一种肿瘤类型、同一部位的肿瘤，不同的病 人采取同样的药物却疗效不同
▪ 毒性和疗效的平衡
▪ 靶向药物的出现
13
抗肿瘤药物的介绍
抗肿瘤药物的分类
▪ 根据作用周期和时相分：
• 周期非特异性药物：对增殖周期各期，选择特异性不强， 如烷化剂、抗生素、铂类等
▪ 预计到2020年每年新发生的病 人将达1570万，死亡 1000万， 在发展中国家癌症总数将增加 73%，发达国家为29%
▪ 恶性肿瘤正在成为21世纪人类 的第一杀手！
4
我国恶性肿瘤的现状
▪ 70年代癌症死亡70万，90 年代死亡130万，20年间癌 症调整死亡率上升12%
▪ 2000年癌症发病人数180200万，占世界总数的1/5； 死亡人数140-150万，占世 界总数的1/4
• 周期特异性药物：能够特异性的作用于增殖周期中某一 时相的肿瘤细胞。如作用于S期的抗代谢药物和作用于M 期的长春碱等
15
抗肿瘤药物的分类
▪ 根据来源及作用机制分
• 细胞毒类：
– 烷化剂 – 抗代谢类药物 – 抗生素类 – 抗微管类 – 其他类
• 激素类 • 生物反应调节剂 • 分子靶向药物：单克隆抗体、EGFR-TKI
▪ 在城市居民中，癌症已占 死因的首位。我国居民每 死亡5人，即有1人死于癌 症
5
DNA损伤： 化学物 电离辐射 病毒等
活化促进生 长的癌基因
恶性肿瘤的形成
正常细胞 DNA损伤 体细胞基因突变
遗传性DNA突变见于： DNA修复有关基因 细胞生长或凋亡基因
活化调节凋亡的基因
灭活肿瘤 抑制基因
表达异常的癌蛋白失去抑 制生长产物凋亡失去控制
抗肿瘤药物概述：理论与临床实践
主要内容
▪ 概述 ▪ 抗肿瘤的主要治疗途径 ▪ 抗肿瘤药物介绍 ▪ 抗肿瘤药物的毒性反应
2
概述
恶性肿瘤的流行病学
▪ WHO 2000年数据：全球新发 恶性肿瘤患者男性530万，女 性470万，现患人数超过2200 万，死于这一疾病的620万， 占总死亡人数的12.6%
物)
▪ 主要用于乳癌，前列腺癌或子宫内膜癌；也可用于副 癌综合症
26
应用举例
▪ 醋酸甲地孕酮：治疗晚期乳腺癌和子宫内膜癌
▪ 它莫昔芬：治疗乳腺癌主要是绝经前乳癌，部分 绝经后;联合其它药物治疗其它癌症例如黑色素瘤
7
增殖周期中的细胞分期
▪ DNA合成前期(G1期)：DNA的合成准备时期 ▪ DNA合成期(S期)：DNA复制的时期 ▪ DNA合成后期(G2期)：为有丝分裂作准备 ▪ 有丝分裂期(M期)：细胞由一个分裂为两个
8
抗肿瘤的主要治疗途径
目前抗肿瘤的主要治疗途径
手术
切除肿瘤或姑息，减瘤荷
放疗
杀灭迅速生长的肿瘤细胞
▪ 其它机制
• 氧自由基的形成 • 重金属的螯合作用 • 抑制拓扑异构酶II
22
抗微管类
▪ 长春花碱类
• 机制：阻止微管蛋白聚集，抑制微管形成，诱导微管 解聚
• 种类：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺，失碳长 春花碱
▪ 紫杉类
• 机制：抑制微管双聚体装配成微管，抑制微管去多聚 化过程而使微管稳定
• 种类：紫杉醇，多西紫杉醇
恶性肿瘤形成
6
肿瘤细胞的特点和组成
▪ 特点
• 常与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化 有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受 机体控制的无限增殖状态
▪ 组成：
• 增殖细胞群：增长迅速的肿瘤，对药物敏感 • 非增殖细胞群：静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)
和死亡细胞三部分，其中静止期细胞对药物不敏感，可 能与肿瘤复发有关
23
其他
▪ 铂类：
• 机制：作用机制与烷化剂相同，干扰DNA的修复和转录。 细胞周期非特异性药物，G1期作用最强
• 种类：顺铂，卡铂，草酸铂
24
激素类药物
作用机制
▪ 调节激素作用于细胞核或细胞浆激素受体的活性，并 诱导mRNA 合成/蛋白质合成/细胞功能改变
• 激素补充作用(如：雌激素，孕激素，雄激素) • 去势作用(如：卵巢切除，睾丸切除) • 竞争作用(如：抗雌激素类，抗孕激素类，抗雄激素类) • 抑制作用(如：芳香化酶抑制剂，黄体生成素释放激素类似
药物治疗
化疗：杀灭迅速生长的肿瘤细胞
激素治疗：调节激素受体或抑制激素合成 所需要的酶
靶向治疗：抑制特异性的肿瘤信号传导途径
10
外科手术治疗
▪ 依然是绝大多数实体肿瘤治疗的基础和根本手段 ▪ 手术治疗仅能切除肉眼可见的肿瘤组织，但对镜
下转移的癌组织和血道播散的肿瘤细胞是无能为 力的 ▪ 手术治疗水平已经到达了一个平台，更大范围的 组织切除不仅无益，甚至影响患者的生活质量
• 作用于已形成的核酸，对增殖和非增殖细胞都有很强的 毒性
• 多功能化合物，通常高反应性，半衰期短 • 常与其他药物联合治疗肿瘤 • 主要毒性包括骨髓抑制，肠粘膜增生抑制，口腔溃疡，
免疫抑制，脱发，注射局部靡烂等
19
抗代谢类药物
▪ 分类
• 叶酸拮抗剂：甲氨碟呤，力比泰 • 嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福禄，氟铁龙 • 胞苷类：阿糖胞苷，健择® • 嘌呤类：6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤
11
放射治疗
▪ 为局部治疗，无法控制肿瘤的远处转移 ▪ 在某些肿瘤如头颈部肿瘤占有重要地位 ▪ 在某些肿瘤的治疗中，敏感性低，容易复发 ▪ 肿瘤组织的致死量和正常组织的耐受量较为接近，
副作用明显
12
药物治疗
▪ 大多数实体肿瘤的药物反应率均在20-30%
▪ 药物治疗对肿瘤细胞的攻击是相对非选择性的
20
抗代谢类药物
▪ 特点
• 取代DNA/RNA 复制所需的关键代谢物分子，破坏其 功能
• ຫໍສະໝຸດ Baidu代谢物质竞争性结合在关键酶的催化位点 • 同代谢物质竞争性结合在关键酶的调节位点
21
抗生素类
▪ 蒽环类：柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，吡喃 阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红霉素
▪ 主要机制 直接和DNA结合，导致DNA螺旋裂解，破坏 DNA和RNA的合成
细胞毒类药物
烷化剂
▪ 分类
• 氮芥类：环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丁酸氮芥(瘤可宁)， 苯丙氨酸氮芥(美发兰)
• 亚硝脲类：CCNU，BCNU，Me-CCNU • 烷基磺酸钠；马利兰 • 三嗪类：氮烯咪胺 • 乙烯亚胺类：噻替派
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烷化剂
▪ 特点
• 引起单股或双股DNA断裂，影响DNA的转录和修复，细 胞死亡
▪ 原发或继发抗治疗肿瘤细胞亚群的出现可产生耐药
▪ 针对同一种肿瘤类型、同一部位的肿瘤，不同的病 人采取同样的药物却疗效不同
▪ 毒性和疗效的平衡
▪ 靶向药物的出现
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抗肿瘤药物的介绍
抗肿瘤药物的分类
▪ 根据作用周期和时相分：
• 周期非特异性药物：对增殖周期各期，选择特异性不强， 如烷化剂、抗生素、铂类等
▪ 预计到2020年每年新发生的病 人将达1570万，死亡 1000万， 在发展中国家癌症总数将增加 73%，发达国家为29%
▪ 恶性肿瘤正在成为21世纪人类 的第一杀手！
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我国恶性肿瘤的现状
▪ 70年代癌症死亡70万，90 年代死亡130万，20年间癌 症调整死亡率上升12%
▪ 2000年癌症发病人数180200万，占世界总数的1/5； 死亡人数140-150万，占世 界总数的1/4
• 周期特异性药物：能够特异性的作用于增殖周期中某一 时相的肿瘤细胞。如作用于S期的抗代谢药物和作用于M 期的长春碱等
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抗肿瘤药物的分类
▪ 根据来源及作用机制分
• 细胞毒类：
– 烷化剂 – 抗代谢类药物 – 抗生素类 – 抗微管类 – 其他类
• 激素类 • 生物反应调节剂 • 分子靶向药物：单克隆抗体、EGFR-TKI
▪ 在城市居民中，癌症已占 死因的首位。我国居民每 死亡5人，即有1人死于癌 症
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DNA损伤： 化学物 电离辐射 病毒等
活化促进生 长的癌基因
恶性肿瘤的形成
正常细胞 DNA损伤 体细胞基因突变
遗传性DNA突变见于： DNA修复有关基因 细胞生长或凋亡基因
活化调节凋亡的基因
灭活肿瘤 抑制基因
表达异常的癌蛋白失去抑 制生长产物凋亡失去控制
抗肿瘤药物概述：理论与临床实践
主要内容
▪ 概述 ▪ 抗肿瘤的主要治疗途径 ▪ 抗肿瘤药物介绍 ▪ 抗肿瘤药物的毒性反应
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概述
恶性肿瘤的流行病学
▪ WHO 2000年数据：全球新发 恶性肿瘤患者男性530万，女 性470万，现患人数超过2200 万，死于这一疾病的620万， 占总死亡人数的12.6%
物)
▪ 主要用于乳癌，前列腺癌或子宫内膜癌；也可用于副 癌综合症
26
应用举例
▪ 醋酸甲地孕酮：治疗晚期乳腺癌和子宫内膜癌
▪ 它莫昔芬：治疗乳腺癌主要是绝经前乳癌，部分 绝经后;联合其它药物治疗其它癌症例如黑色素瘤
7
增殖周期中的细胞分期
▪ DNA合成前期(G1期)：DNA的合成准备时期 ▪ DNA合成期(S期)：DNA复制的时期 ▪ DNA合成后期(G2期)：为有丝分裂作准备 ▪ 有丝分裂期(M期)：细胞由一个分裂为两个
8
抗肿瘤的主要治疗途径
目前抗肿瘤的主要治疗途径
手术
切除肿瘤或姑息，减瘤荷
放疗
杀灭迅速生长的肿瘤细胞
▪ 其它机制
• 氧自由基的形成 • 重金属的螯合作用 • 抑制拓扑异构酶II
22
抗微管类
▪ 长春花碱类
• 机制：阻止微管蛋白聚集，抑制微管形成，诱导微管 解聚
• 种类：长春花碱，长春新碱，长春花碱酰胺，失碳长 春花碱
▪ 紫杉类
• 机制：抑制微管双聚体装配成微管，抑制微管去多聚 化过程而使微管稳定
• 种类：紫杉醇，多西紫杉醇
恶性肿瘤形成
6
肿瘤细胞的特点和组成
▪ 特点
• 常与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化 有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受 机体控制的无限增殖状态
▪ 组成：
• 增殖细胞群：增长迅速的肿瘤，对药物敏感 • 非增殖细胞群：静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)
和死亡细胞三部分，其中静止期细胞对药物不敏感，可 能与肿瘤复发有关
23
其他
▪ 铂类：
• 机制：作用机制与烷化剂相同，干扰DNA的修复和转录。 细胞周期非特异性药物，G1期作用最强
• 种类：顺铂，卡铂，草酸铂
24
激素类药物
作用机制
▪ 调节激素作用于细胞核或细胞浆激素受体的活性，并 诱导mRNA 合成/蛋白质合成/细胞功能改变
• 激素补充作用(如：雌激素，孕激素，雄激素) • 去势作用(如：卵巢切除，睾丸切除) • 竞争作用(如：抗雌激素类，抗孕激素类，抗雄激素类) • 抑制作用(如：芳香化酶抑制剂，黄体生成素释放激素类似
药物治疗
化疗：杀灭迅速生长的肿瘤细胞
激素治疗：调节激素受体或抑制激素合成 所需要的酶
靶向治疗：抑制特异性的肿瘤信号传导途径
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外科手术治疗
▪ 依然是绝大多数实体肿瘤治疗的基础和根本手段 ▪ 手术治疗仅能切除肉眼可见的肿瘤组织，但对镜
下转移的癌组织和血道播散的肿瘤细胞是无能为 力的 ▪ 手术治疗水平已经到达了一个平台，更大范围的 组织切除不仅无益，甚至影响患者的生活质量
• 作用于已形成的核酸，对增殖和非增殖细胞都有很强的 毒性
• 多功能化合物，通常高反应性，半衰期短 • 常与其他药物联合治疗肿瘤 • 主要毒性包括骨髓抑制，肠粘膜增生抑制，口腔溃疡，
免疫抑制，脱发，注射局部靡烂等
19
抗代谢类药物
▪ 分类
• 叶酸拮抗剂：甲氨碟呤，力比泰 • 嘧啶类：5-氟脲嘧啶，呋喃氟脲嘧啶，嘧福禄，氟铁龙 • 胞苷类：阿糖胞苷，健择® • 嘌呤类：6-巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤
11
放射治疗
▪ 为局部治疗，无法控制肿瘤的远处转移 ▪ 在某些肿瘤如头颈部肿瘤占有重要地位 ▪ 在某些肿瘤的治疗中，敏感性低，容易复发 ▪ 肿瘤组织的致死量和正常组织的耐受量较为接近，
副作用明显
12
药物治疗
▪ 大多数实体肿瘤的药物反应率均在20-30%
▪ 药物治疗对肿瘤细胞的攻击是相对非选择性的
20
抗代谢类药物
▪ 特点
• 取代DNA/RNA 复制所需的关键代谢物分子，破坏其 功能
• ຫໍສະໝຸດ Baidu代谢物质竞争性结合在关键酶的催化位点 • 同代谢物质竞争性结合在关键酶的调节位点
21
抗生素类
▪ 蒽环类：柔红霉素，阿霉素，表阿霉素，吡喃 阿霉素，阿克拉霉素，去甲氧柔红霉素
▪ 主要机制 直接和DNA结合，导致DNA螺旋裂解，破坏 DNA和RNA的合成