制药用水系统验证
制药厂纯化水系统GMP验证方案
制药厂纯化水系统GMP验证方案引言：在制药过程中，纯化水是最常用的溶剂和制造批次药品的基础组成部分。
为了确保纯化水的质量符合相关标准和准则，制药厂需要建立和维护一个完备有效的纯化水系统，并对其进行GMP验证。
本文将介绍制药厂纯化水系统的GMP验证方案。
一、目的：1.确保纯化水系统符合相关法规和准则的要求；2.确保纯化水质量稳定可靠，满足制药过程的需求；3.降低潜在的风险和质量问题。
二、范围：本验证方案适用于制药厂纯化水系统及其相关设备、程序和文件。
三、验证计划：1.制定验证计划，包括验证范围、验证目标、验证方法和时间表；2.指定验证团队，包括负责人和成员；3.审查现有的纯化水系统文件和程序，如纯化水系统描述、操作规程、维护计划等；4.准备验证所需的文档和表格，如验证计划、验证报告、验证记录等；5.进行设备和文件的初始化验证，包括设备的安装和调试、文件的准备和审查；6.进行系统运行验证，包括纯化水制备和储存过程的验证；7.进行系统维护验证，包括设备维护计划和过程控制的验证；8.进行系统性能验证，包括纯化水质量的监测和分析；9.进行验证结束评估，包括验证结果的总结、问题的分析和改进建议；10.编写验证报告，包括验证计划、验证过程、验证结果和结论。
四、验证方法：1.文件审查：对纯化水系统的文件进行详细审查，确保其符合相关法规和准则的要求；2.设备验证：对纯化水系统的设备进行安装、调试和性能验证，确保其能够按照要求运行；3.过程验证：对纯化水制备和储存过程进行验证，包括操作规程的执行、记录的填写和过程的控制；4.性能验证：对纯化水质量进行监测和分析，确保其符合相关标准和准则的要求；5.系统文件和程序验证：对纯化水系统的文件和程序进行验证，确保其能够支持纯化水质量的控制。
五、验证记录：1.验证计划和报告；2.验证过程中的记录，如设备安装记录、调试记录、操作规程执行记录等；3.验证结果的分析和总结。
六、验证结果和结论：根据验证计划和报告所述的验证结果，对纯化水系统的符合性进行评估，并提出改进建议。
制药用水系统验证pdf
制药用水系统验证主要内容概述水系统验证在项目中的介入水系统验证的一些案例及注意事项概述制药用水系统的设计依据 GMP法规要求药典要求行业规范的要求药厂最终用户的要求概述基于工程领域的着眼点概念设计阶段-确定用户需求初步设计阶段-确定设计说明及功能说明详细设计阶段-设计细化及供应商的早期介入施工阶段-设计理念的贯彻和实现调试及验证阶段-确认设计输入和施工成果的一致性制药工程的特殊性药事法规及行业规范对工程的要求 药厂质量管理体系的早期介入工程理念和药厂理念的衔接严谨的复核及验收过程基于验证的考虑用户需求和设计规格/功能规格的衔接 验证规则的早期确定——验证主计划全过程的风险管理设计确认和工程设计的衔接安装确认和FAT/SAT的衔接运行确认和SAT/调试的衔接基于验证的考虑性能确认和用户需求的关系工艺验证和工艺确认清洁和清洁验证自控系统的确认和验证验证状态的维护初步设计阶段确定用户需求的法规依从性GMP设计审核的全过程参与确定项目验证管理体系的支持性 供应商验证能力的考虑设计确认的考虑详细设计阶段确认用户需求和设计规格/功能规格的符合性 GMP设计审核的全过程参与供应商的选择和确定完成设计确认施工阶段水系统各供应商之间的验证协调活动 FAT/SAT/调试方案的早期确定水机FAT的全程参与现场SAT的全程参与安装确认方案的确定运行确认方案的早期考虑调试及验证阶段完成安装确认运行确认方案的确定调试的全程参与完成运行确认性能确认方案的确定调试及验证阶段完成性能确认验证状态的维持水系统和工艺系统的联动验证工艺验证后的清洁验证自控系统的确认和验证（讨论）谢谢!。
制药用水系统的设计测试和确认
制药用水系统的设计测试和确认
其次，制药用水系统的测试是确保水质符合要求的关键环节。
制药用
水系统的测试应包括常规测试和特殊测试。
常规测试包括测定水中的微生
物和化学污染物浓度，如菌落总数、大肠菌群、重金属、有机物等。
特殊
测试包括制药工艺所需的特殊水质要求，如去离子水的电导率、超纯水的
溶解氧等指标。
测试结果应与相应的国家和行业标准进行对比，确保水质
符合要求。
最后，制药用水系统的确认是对系统进行评估和验证，以确保系统能
够稳定可靠地运行。
制药用水系统的确认应包括原水质量、水处理过程、
仪器设备、监测方法和记录等方面。
确认的方法包括验证采样、测定方法
的准确性和灵敏度，以及系统可靠性的评估。
确认的结果应被记录和归档，以备日后的质量审核和监管。
总而言之，制药用水系统的设计、测试和确认是保证制药产品质量和
安全性的重要环节。
通过科学合理地设计制药用水系统，对水质进行全面、准确的测试，并对系统进行彻底的确认，可以有效地降低水质污染风险，
提高药品质量，保护公众的健康。
制药企业应充分重视制药用水系统的设计、测试和确认工作，建立有效的质量管理体系，并不断优化和改进制药
用水系统的运行。
制药用水系统验证
制药用水系统验证制药用水是制药工业中至关重要的一项资源，储存和供应高质量的水源对于药品生产的成功至关重要。
为了确保制药用水的安全和稳定性，制药企业需要建立一个有效的制药用水系统，并进行验证，以符合各种国际、国内标准的要求。
因此，本文将讨论制药用水系统验证的重要性、验证步骤及其实现方法。
制药用水系统验证的重要性制药用水是指用于制造药品的水，与饮用水和其他工业用水不同。
制药过程中，药品与制药用水接触会导致药物的变化和腐败，从而影响药品质量；同时，药品与制药用水接触还会引起细菌和微生物的滋生、污染和繁殖，从而有可能对人体造成伤害。
因此，制药用水的纯度和质量有着非常高的要求，需要对制药用水系统进行验证，保证药品的生产质量和安全性。
制药用水系统的验证步骤制药用水系统的验证主要包括三个步骤：确定验证范围、制订验证计划和实施验证。
1. 确定验证范围在制药用水系统验证发展过程中，首先需要明确验证范围。
验证范围包括验证目标、被测对象和验证方法。
需要给出验证计划，明确了每种验证环节（如净化、消毒、过滤等）的验证内容和方法，以及每个验证环节需要满足的参数要求。
这样做可以确保对整个验证范围的覆盖度且使验证过程更明确和准确。
2. 制订验证计划验证计划是对制药用水系统验证的详细计划和步骤的描述。
验证计划应包括以下主要内容：验证目标、验证方法、验证时间，验证人员、验证步骤、验证依据、验证限制、验证设备和设备纪录。
验证目标：指制药用水的质量标准和质量控制目标，如纯度、浓度、细菌和微生物的数目等。
验证方法：包括对设备的操作和检验、细菌或微生物的检测方法等。
验证时间：指验证过程的时间计划，包括开始验证、各种参数的检测阶段、结束验证等时间。
验证人员：指参与验证过程的人员，包括验证人员、测试人员、记录人员等。
验证步骤：需要详细说明所验证的每一个参数，包括不同参数的要求和测试方法等。
验证依据：对所使用的条款和标准进行明确和总结。
验证限制：标识和概述验证过程中的限制，可能造成错误或者错误的因素。
制药厂纯化水系统GMP验证方案
制药厂纯化水系统GMP验证方案制药厂纯化水系统是制药厂生产过程中的重要环节，用于生产药品、注射液等产品所需的纯化水。
为确保制药产品的质量和安全性，保障患者的用药安全和健康，制药厂需要对纯化水系统进行GMP验证。
GMP（Good Manufacturing Practice）是制药生产中的一种质量管理体系，旨在确保药品质量、安全和有效。
本文将针对制药厂纯化水系统进行GMP验证方案的制定建议。
一、纯化水系统GMP验证的必要性1.保障患者用药安全：纯化水系统用于生产药品及注射液等药品，如果水质不符合GMP标准，可能会导致制成品的品质不合格，对患者用药安全造成威胁。
2.提高生产效率：通过对纯化水系统进行GMP验证，可以更好地控制水质质量，提高生产的稳定性和效率。
3.符合法规要求：制药企业需要遵守国家相关法规和标准，对纯化水系统进行GMP验证是其合规生产的基本要求。
二、纯化水系统GMP验证方案制定1.确定验证的范围：包括纯化水系统的设计、安装、运行、维护和清洁等方面。
2.制定验证计划：确定验证的主要内容、时间节点、负责人和参与人员等。
3.设计验证实验：制定验证实验方案，包括样品采集点、采集频率、检测项目和方法等。
4.进行验证实验：按计划进行验证实验，对纯化水系统进行全面检测。
5.分析验证数据：对验证实验的数据进行分析，评估纯化水系统是否符合GMP要求。
6.提出改进建议：针对验证结果，提出纯化水系统存在的问题和不足之处，并提出改进建议。
7.完成验证报告：编写纯化水系统GMP验证报告，包括验证的目的、范围、方法、结果和结论等。
8.确保验证结果的可追溯性：确保验证过程中采集的数据和结果具有可追溯性，便于监管部门的审查和审核。
三、纯化水系统GMP验证的重点内容1.水质检测：对纯化水系统的水质进行检测，包括COD（化学需氧量）、TOC（总有机碳）、微生物总数、重金属等。
2.设备验证：对纯化水系统的设备进行验证，包括水处理设备、管路、阀门、过滤器等的安装和运行状态。
制药用水之水系统检查
根据生产计划、水质监测数据和历史经验，合理安排检查的时间、项目和人 员。
资源优化利用
充分考虑人力、时间和成本等因素，尽量减少不必要的检查和资源浪费。同 时，确保检查工作符合法规要求，提高生产效率和水质合格率。
06
水系统检查的案例分析
某制药企业水系统检查案例
检查对象
纯化水、注射用水和蒸汽 水系统
总结经验教训
根据检查情况和问题整改 情况，总结经验教训，完 善水系统管理和检查制度 。
持续改进
结合检查结果和整改情况 ，对水系统进行持续改进 ，提高制药用水质量。
04
水系统检查的常用方法
目视检查法
总结词
通过观察水样色泽、杂质、异味等表面特征，初步判断 水质情况的方法
详细描述
目视检查法是一种简便的水质检测方法，可通过观察水 样的色泽、杂质、异味等表面特征，大致判断水质的好 坏。例如，如果水样呈黄色或红色，就说明水中含有铁 或锰等金属离子；如果水样中存在细小颗粒或浮游生物 ，则说明水质可能受到了污染。在进行目视检查时，需 要注意观察水样的温度、气味、透明度等方面
设备故障
可能是由于设备本身故障或维护不 当引起，需要定期对设备进行检查 和保养
03
水系统检查的流程
检查前的准备工作
确定检查计划
根据制药用水的特性和质量标 准，制定详细的检查计划，包 括检查项目、时间、人员、设
备等。
准备检查设备
根据检查计划，准备相应的检 验设备，包括水质检测试纸、
检测仪器、摄像装置等。
计划
对水系统进行定期检查，包括 原水、制水、储存和分配系统
对关键设备进行深入检查，例 如活性炭过滤器、反渗透膜等
水系统检查的常见问题
制药用水系统微生物检测和验证
细菌性热原污染
热原是指可能致热的微生物的代谢产物 外源性和内源性污染都可能导致热原污染 革兰氏阴性杆菌存在于细胞壁外壁层上的内毒 素－磷脂多糖与蛋白质的复合物－是热原反应 的主要因素
水系统微生物控制的手段
杀灭
物理消毒法
热消毒法（巴氏消毒，蒸汽灭菌），紫外辐照 化学消毒法 一般采用氧化剂 次氯酸钠，二氧化氯 臭氧，过氧化氢，高锰酸钾，过氧乙酸
储罐 水泵 热交换器 管道 阀门 接口
制药用水的质量构成
化学：
纯化阶段决定
微生物：
更注重从设计到运行和监测的整个过程
水系统微生物污染的来源
原料水 外源性污染 内源性污染
外源性污染
外源性污染主要指来自于水系统外部的原 因对系统造成的污染，例如：
系统未与外界空气隔绝
中国、美国和欧盟药典纯化水、注射用水部分指标
1、纯化水
中国药典
微生物＜100cfu/ml ……
美国药典
内毒素不控制 总有机碳： （TOC）＜0.5mg/l 微生物＜100cfu/ml 电导率＜1.3μs/cm
欧洲药典
内毒素＜0.25EU/ml 总有机碳: 同美国
微生物: 同美国 电导率 ＜1.3μs/cm
制药用水系统 微生物检测和验证
本次培训的目的
制药用工艺用水
定义? 用途? GMP的要求?
水系统基本构造 水系统微生物污染的来源及控制 水系统验证
制药用水的定义
Water is the most widely used substances, raw material, or ingredient in the production, processing, and formulation of compendial articles. (USP General Information section 1231)
制药用水系统验证
制药用水系统验证制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行出产和可靠操作的过程。
验证工作需要从设计阶段就开始，通过监按建造、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。
通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采用的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采用的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。
1 验证的筹办在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证以前应该做好验证前的筹办工作，包罗下述使用文件所规定的有关内容。
使用文件是由建造工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。
要求这些文件必需以适宜的形式组织起来，更便于接受药政办理部分(SDA、FDA等)的查抄和批准。
系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。
使用文件包罗以下六个方面。
(1)文件清单①系统内设备，包罗设备出厂标签号、出产厂商、样品序号和设备尺寸大小；②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告；③阀门，包罗标签号、位置、类型、尺寸；④关镀的和非关键的设施，包罗标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期；⑤管道，包罗节段号、类型、尺寸和完成情况；⑥滤膜，包罗标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、出产商、型号和孔径大小；⑦工艺过程和配套公用工程，包罗系统名、提供压力、温度和所需电力；⑧采购、安装合同中所需的原材料；⑨零部件清单；⑩尺度操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行办理)。
(2)工厂测试程序①设备测试程序，测定程序和数据表；②压力测试，PLC／PC测试；③安然查抄，制动设备的操作测试步调。
(3)焊接文件①焊接管道材料的质量包管书，材料成分陈述书；②焊工证书确认，焊接质量的查抄记录；③焊接设备合格证书，焊接口抽样查抄的百分比；④焊接记录，焊接查抄百分比；⑤焊接程序，焊接查抄证书和仓储。
制药用水系统验证及日常监控-葛均友1
生活饮用水卫生标准-GB5749
• 饮用水为天然水经净化处理所 得的水，其质量必须符合现行 中华人民共和国国家标准《生 活饮用水卫生标准》
纯化水药典标准概要比较
项目
来源
2010版药典附录ⅩⅥ 制 药 用 水 • 水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，用 于生产过程及药物制剂的制备。 • 本版药典中所收载的制药用水，因其使用的范围 不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注 射用水。一般应根据各生产工序或使用目的与要 求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制 药用水的质量符合预期用途的要求。 • 制药用水的原水通常为饮用水。
•
•
新版GMP的要求 • 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无 毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的 疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、 盲管。 • 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有 相应的记录。 • 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止 微生物的滋生，如注射用水可采用70℃以上保温 循环。 • 应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道，必 要时包含其它供水管道，并有相关记录。操作规 程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、 纠偏限度和应采取的措施。
欧盟关于制药用水的法规
• 法规(药典)
纯化水 高纯水 注射用水
• 法规 (EMEA)
确定需求：何处使用何种水
USP制药用水指南
• USP《1231》
– Water is widely used as a raw material, ingredient, and solvent in the processing, formulation, and manufacture of pharmaceutical products, active pharmaceutical ingredients (APIs) and intermediates, compendial articles, and analytical reagents • USP《1231》
纯化水系统的验证方案
纯化水系统的验证方案
纯化水系统是现代实验室、制药企业、医院等等行业的重要设备之一，其质量的保证直接影响着所处行业的工作质量和效率，因此需要对其进行严格的验证。
下面是一个的纯化水系统验证方案，供参考。
一、目的
本纯化水系统验证方案的目的是确认纯化水系统符合设计及规格要求，可以为实验室、制药企业、医院等行业提供符合质量要求的纯水，从而保证工作、生产的准确性和质量稳定性。
二、范围
本验证方案适用于一种纯化水系统，包括预处理系统、反渗透系统、深海净化系统、紫外线消毒系统和管路系统等，纯化水系统将为实验室提供纯水、制药企业提供注射用水、医院提供灌肠用纯水等。
三、程序
1、设备安装验证
本次设备安装验证的主要目的是确认纯化水系统的各项设备及设备安装的正确性及规范性。
首先，验证本系统的设计文件、设备说明书和现场实施方案是否符合可行性及技术要求，然后为每一部分设备建立备案，由设备安装及调试人员逐一进行设备安装层次验证。
最后，对设备安装层次报告进行核实，并对系统有关负责人和现场工作人员进行设备安装培训。
制药水系统验证方案
制药用水系统验证方案目录制药用水系统验证方案 (1)1、目的 (3)2、概述 (3)3、验证范围 (3)4、各部门职责 (3)5、水系统的验证实施 (3)5.1.纯化水系统的安装确定 (3)5.1.1.纯化水系统安装确定所需文件 (3)5.1.2.纯化水系统安装确认 (5)5.2.纯化水系统的运行确认 (8)5.2.1.验证方法 (8)5.2.2.系统运行支持文件 (8)5.2.3.运行确定 (8)5.3.纯化水系统的性能确定 (16)5.3.1.纯化水系统的第一阶段验证 (16)5.3.2.纯化水系统的第二阶段验证 (18)5.3.3.纯化水系统的第三阶段验证 (19)5.3.4.系统再验证和回顾性验证 (20)5.4.注射用水系统的安装确定 (20)5.4.1.注射用水系统安装确定所需文件 (20)5.4.2.注射用水系统安装确认 (21)5.5.注射用水系统的运行确定 (24)5.5.1.验证方法 (24)5.5.2.系统运行支持文件 (24)5.5.3.运行确定 (24)5.6.注射用水系统的性能确定 (28)5.6.1.注射用水系统的第一阶段验证 (28)5.6.2.注射用水的第二阶段验证 (29)5.6.3注射用水系统的第三阶段验证） (30)5.6.4.系统再验证和回顾性验证 (30)6、附录 (31)附1 水系统流程图 (31)附2制药用水系统取样点分布图 (31)附3纯化水制备系统安装确定 (32)附4纯化水分配系统安装确定 (33)附5纯化水公用系统安装确定 (33)附6保安过滤器挑战性试验记录 (33)附7纯化水系统性能确定取样数据记录 (34)附8纯化水系统性能确定监控数据记录 (34)附9注射用水制备系统安装确定 (35)附10注射用水分配系统安装确定 (36)附11 注射用水水公用系统安装确定 (36)附12 注射用水性能确定取样记录 (36)附13注射用水系统性能确定监控数据记录 (37)1、目的本验证方案的目的是对工厂的水系统的每个功能部分进行验证，建立符合GMP要求的文件系统并提供书面的证明，证明系统运行能够达到预期的结果。
制药厂纯化水系统GMP验证方案
目录1概述2目的3验证范围及依据4验证组织与职责5验证周期及验证进度安排6验证项目及方法6.1纯化水系统安装确认6.2纯化水系统运行确认6.3纯化水系统性能确认7验证结果与评价8验证方案的培训9验证记录1 概述我公司的纯化水系统由原水罐、原水泵 、石英砂过滤器、活性炭过滤器、树脂软化器、保安过滤器(5µm)、一级反渗透装置、离子交换床 、保安精密过滤器(0.22µm)、纯化水罐、臭氧发生器、微孔膜过滤器（0.22µm ）、纯化水输送泵、紫外灭菌器等设备组成。
原水经原水罐、石英砂过虑器、活性炭过滤器、树脂软化器、一级反渗透装置、离子交换床、保安精密过滤器、进入纯水罐再经过微孔膜过滤器（0.22µm ）、紫外灯灭菌后供给车间。
现对纯化水系统进行验证。
1.1 纯化水系统工艺流程正反清洗水排 正反清洗水排再生清洗排放 一级浓水排放再生清洗排放1.2 系统各部分功能1.2.1 原水的预处理设备及功能1.2.1.1 石英沙过滤器内充填精选的石英砂和锰砂，可过滤掉原水中的颗粒杂质和悬浮物及部分重金属离子（例如：铁等），控制进水浊度及淤泥污染。
1.2.1.2 活性炭过滤器内充填活性炭，除污及吸附有机物、余氯；还可去除臭味，降低色度以及残留的浊度等。
1.2.1.3 树脂软化器内充填阳树脂主要除钙镁离子，防止反渗透膜上结垢，尽可能的避免污堵；提高膜组的使用寿命。
稳定膜组的工作性能。
1.2.2 纯化水制备装置及功能1.2.2.1 5μm保安过滤器去除阳树脂等大于5μm以上的细微颗粒，保护反渗透膜不受阻塞；1.2.2.2 一级反渗透系统对预处理后的水进行一级脱盐处理，降低水的含盐量、脱盐率能达到99%。
1.2.2.3 离子交换床：利用离子交换树脂的原理来去掉溶解於水中的无机离子。
1.2.2.3 0.22μm精密过滤器主要出去水中的阴阳树脂等杂质的细微颗粒。
1.2.2.4 微孔过滤器（0.22µm）防止纯化水残留有细微体积在0.2-1.0µm以上等污染水质。
制药用水的一系统确认的主要流程和理由
制药用水的一系统确认的主要流程和理由下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。
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水系统验证
水系统验证制药用水水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，用于生产过程及药物制剂的制备。
因其使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。
制药用水的原水通常为饮用水。
制药用水的制备从系统设计、材质选择、制备过程、贮存、分配和使用均应符合药品生产质量管理规范的要求。
制水系统应经过验证，并建立日常监控、检测和报告制度，有完善的原始记录备查制药用水系统应定期进行清洗与消毒，消毒可以采用热处理或化学处理等方法。
采用的消毒方法以及化学处理后消毒剂的去除应经过验证。
饮用水为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准《生活饮用水卫生标准》饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。
除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。
纯化水纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。
不含任何附加剂，其质量应符合二部纯化水项下的规定。
纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。
也用作非灭菌制剂所用药材的提取溶剂。
纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。
注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。
注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。
其质量应符合注射用水项下的规定。
注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。
为保证注射用水的质量，应减少原水中的细菌内毒素，监控蒸馏法制备注射用水的各生产环节，并防止微生物的污染。
应定期清洗与消毒注射用水系统注射用水的储存方式和静态储存期限应经过验证确保水质符合质量要求，例如可以在80℃以上保温或70℃以上保温循环或4℃以下的状态下存放。
灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。
不含任何添加剂。
主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。
其质量符合灭菌注射用水项下的规定。
药品生产纯化水、注射用水验证要求
第三章药品生产纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统的验证标准第一节概述水是药物生产中用量最大、使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备。
中国药典（年版）中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水。
制药用水的原水通常为自来水公司供应的自来水或深井水，其质量必须符合中华人民共和国国家标准—《生活饮用水卫生标准》。
原水不能直接用作制剂的制备或试验用水。
纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。
由于各种生产方法存在不同的污染的可能性，因此对各生产装置要特别注意是否有微生物污染，对其各个部位及流出的水应经常监测，尤其是当这些部位停用几小时后再使用时。
纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。
注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。
注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。
注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。
灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备所得，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。
我国《规范》（年修订）规定的工艺用水为药品生产工艺中使用的水，包括饮用水、纯化水、注射用水。
此外工艺用水还有：——第三章药品生产纯化水、注射用水（清洁蒸汽）系统的验证标准初淋水（大容量注射剂规定，菌落数）；终淋水（大容量注射剂规定，菌落数）；灭菌锅冷却用水（大容量注射剂规定，菌落数）；其他用途的软化水、冷却用氨水等。
水处理系统的规模取决于原水水质、生产用水量及工艺对水质的要求，其中原水水质和工艺对水质的要求决定制水流程的繁简，而用水量只决定设备的大小。
一般来说当原水为自来水时，预处理的设备较少，而当工艺对水质的要求较高时，用于去离子、除菌及除微粒的设备较全。
水处理系统动态变化较大，原水几天前的抽样结果往往在几天后是无效的；而另一方面，这些原水却又被用来大批量地生产极其昂贵的药品，因此从某种程度而言，水处理装置又是不可靠的，必须事先进行验证，然后进行日常严密地监测和控制。
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制药用水系统验证制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和可靠操作的过程。
验证工作需要从设计时期就开始，通过监按建筑、使用过程，收集和组织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。
通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采纳的所有关键的硬件和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采纳的工艺是否能够按照原定的要求正常的运转(PQ)。
1 验证的预备在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证往常应该做好验证前的预备工作，包括下述使用文件所规定的有关内容。
使用文件是由建筑工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。
要求这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于同意药政治理部门(SDA、FDA等)的检查和批准。
系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。
使用文件包括以下六个方面。
(1)文件清单①系统内设备，包括设备出厂标签号、生产厂商、样品序号和设备尺寸大小；②PC／PLC／DOS／WINDOWS输入，输出和警告；③阀门，包括标签号、位置、类型、尺寸；④关镀的和非关键的设施，包括标签号、位置、类型、作用／目的、范围和测定日期；⑤管道，包括节段号、类型、尺寸和完成情况；⑥滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、生产商、型号和孔径大小；⑦工艺过程和配套公用工程，包括系统名、提供压力、温度和所需电力；⑧采购、安装合同中所需的原材料；⑨零部件清单；⑩标准操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行治理)。
(2)工厂测试程序①设备测试程序，测定程序和数据表；②压力测试，PLC／PC测试；③安全检查，制动设备的操作测试步骤。
(3)焊接文件①焊接管道材料的质量保证书，材料成分报告书；②焊工证书确认，焊接质量的检查记录；③焊接设备合格证书，焊接口抽样检查的百分比；④焊接记录，焊接检查百分比；⑤焊接程序，焊接检查证书和仓储。
(4)测定文件测试仪器作为使用和验证的一部分必须进行测定校正。
为了区分关键的和不关键的仪器，必须有一个仪器清单。
关键测试仪器是那些为了能被药政治理部门同意，直接作用或治理水的质量和纯度的仪器。
关键仪器要在实地操作确认(OQ)前通过可迫溯的方法进行测定。
非关键的测试仪器通常也要在OQ前测定。
仪器的使用者决定非关键仪器维护的范围。
(5)标难操作规程(SOPs)为组织验证文件提供一个操作的差不多过程，SOPs应该尽早地起草。
工艺用水系统的SOPs应包括系统的安装、关闭、卫生、消毒处理、清洗、操作(包括操作记录)、试验操作和测试，以及系统专门的程序如投放化学添加物等。
起草标准操作程序的工作应该在系统使用的过程中进行。
(6)系统手册系统手册是最初的验证、持续的维护和技术支持的核心工程文件。
前述的文件的大部分应该保持在系统手册内，而且系统手册应该适合于企业内部治理条例和要求，确保文件保持合适的格式。
2 工艺用水系统验证程序概述工艺用水系统的验证步骤大致为，先编写验证打算，确定哪些工艺参数是重要的，编写确定需要测定的参数，实施测定并收集这些工艺参数，最后组织审查这些测试结果是否符合原定的标准同时妥善存档。
工艺用水系统的验证由以下的程序组成：(1)系统内设备的安装确认(IQ)应有设备制造和用户安装的书面记录，这时水系统工艺操纵图中的全部仪表要校验。
(2)运行确认(OQ)系统运行时检验制造商和用户提出的要求，对系统操作方法和保持其操纵状态进行验证：①每天运行和流淌输送水往常；②每天监控关链的操纵参数；③管线不定期关闭后对系统性能下降的影啊；④经长时刻关闭后(例如维修关闭)再运行时；⑤日常维修后运行，例如离子交换器树脂再生、更换过滤器和系统消毒后，清洗、灭菌、贮藏配水软管和水处理系统中其他特不设固定连接的设备。
(3)水处理工艺验证水处理系统在预定的满负荷条件下从开始使用起，验证工作可能需要一年或更长时刻才能完成。
理论上讲，以上三个验证时期是相对独立的，但在实施过程中它们也有交叉。
例如，一般难于区分OQ的结束和工艺验证的开始时刻。
因此，重要的是保持对方案完成的全部指定的活动的注意，同时附上所有的IQ，OQ结果文件和工艺验证的报告。
(4)维护保养程序水处理系统需要细致的维护保养，以确保处理水的质量和供水量，维护保养程序包括：①离子交换树脂再生程序(假如去离子是系统的一个组成部分)；②反渗透薄膜消毒程序(假如反渗透装置是系统的一个组成部分)；③过滤器消毒和更换程序(包括过滤器规格)；④紫外线监按和紫外灯的更换程序；⑤贮罐和配管的灭菌程序；⑥仪器校准程序和校验程序；⑦炭床消毒和更换程序；⑧臭氧发生器保养程序(带臭氧工艺的水系统)，保养过程应该记录下来并与过去的相一致，验证过程搜集的数据必须证明这些程序是恰当和有效的。
4．1 水系统待验证项目分析工艺用水系统待验证项目的分析，应针对待验证工艺用水系统的系统配置图、设备一览表，以及各种设备进出水的质量制备和系统水质指标，详细地分析系统中各种设备的运行特点、系统运行方式和特征，找出需要验证取样测试的项目和质量标准。
逐一明确各项待验证技术指标，并为其设计恰当的取样检测方案。
确定工艺用水系统的验证项目，要紧对水的制备过程（不同的水处理单元的功能和所起的作用)，水的贮存(贮存方式、贮存条件)，水的分配(循环、冷却或加热)，水系统内微生物指标等方面进行分析，最后确定水系统验证中的具体试验项目和检测指标。
这些试验项目和检测指标往往最终为工艺用水系统的治理的日常监控提供恰当可靠的警戒参数。
(1)典型纯化水系统的验证项目本文通过对一个实际的纯化水系统的工艺流程分析，找出纯化水系统典型的验证项目和质量指标。
待验证的纯化水系统流程参考实例见图9—l。
源水水质要求：纯水水质：SDI≤3 电导率＜1uS／cmpH＝5.0——8.0 pH＝5.0——7.0COD Mn＜1．5mg/L 微生物＜30CFU游离氯(C1)＜0.1mg／L 内毒素＜20EU含铁量＜0.1mg／L 流量＞15m3／h水温5——35℃水压0．05——2．0MPa流量＞15m3／h图9—l某个纯化水系统工艺流程从图中能够看到，本例中纯化水的制备过程中使用了源水水箱、加药系统、活性炭过滤器、软化器、保安周密过滤器、两级反渗透系统、膜清洗系统、纯化水贮罐、巴斯德消毒系统等设备。
系统验证试验测试项目应该按照系统水质处理、微生物操纵、维护性保养等过程操纵的原则，针对每一个关链的处理单元和每一种操纵措施进行逐项的验证测试。
现按图9—1所示对纯化水系统的验证试验项目分述如下。
①源水的加药的抑菌效果待验证系统加药为Isothiazolones，具有广谱(能抑制水中的细菌、真菌、藻类，包括粘液膜下的微生物)、高效(加药的质量浓度为0．5mg／L就能专门好地抑制细菌的生长)、低毒(对昆明种小鼠的LD50为2.7238／kg)，对环境安全等优点，是较为理想的抑菌剂。
因此，对加药系统验证的重点应是加入药物处方的有用性，即通过检测加药前后的水中微生物的变化量来推断其抑菌的效果。
②活性炭过滤器的验证图9—1所示的纯化水系统中采纳了活性炭过滤器，活性炭过滤器的要紧作用是吸附低分子量的有机化合物及添加剂，例如吸附含氯类氧化剂，将其从水中除去。
本例纯化水系统使用活性炭过滤的目的是要减少水中余氯和有机物，以减少有机物对下游的反渗透膜的污染，爱护树脂和渗透膜不与上述物质发生反应，并减少对不锈钢设备和管道内表面的腐蚀。
验证试验的方法为在活性炭过滤器前后取样，检测水中的余氯含量和微生物的数量。
试验操作分高频率的取样和逐步延长间隔时刻的取样，同时通过这项验证试验确定，对活性炭过滤器有效治理所需的有关处理的最短周期，进而制定出恰当的标准操作方法。
③软化器的验证软化器的作用是将源水中Ca2+、Mg2+用RNa 型树脂中的Na+置放出来，并存留在树脂中，使离子交换树脂由RNa型变成R2Ca或R2Mg型树脂。
验证试验操作为在软化器前后进行取样，捡测软化处理前后的Ca2+、Mg2+被RNa型树脂中的Na+置换的程度，为后级水处理工序的质量操纵提供操纵依据。
④反渗透系统的验证反渗透膜是利用浓溶液侧施加高压来实现溶剂由高浓度向低浓度处流淌。
图9-1中，一级反渗透作用是将软化水通过高压及反渗透膜进行脱盐，纯水作为二级反渗透进水，浓水含盐量专门高。
一级反渗透产水水质：电导率10uS ／cm左右；pH值中性偏酸。
二级反渗透的作用是，将一级产水通过高压及反渗透膜进行脱盐，进一步纯化水质。
浓水则与一级反渗透进水水质相近，因而回流至一级高压泵前。
一级反渗透装置的膜元件的选型，要紧看脱盐率及长期性能；本例中膜元件的技术参数，在标准测试环境条件下(25℃)大致为：2000×10-6NaCl，pH=8产水量浮动范围15％一25％；最小脱盐串98．0％；典型脱盐率99．0％；最大操作压力4．1MPa；最大进水流量3．9m3／h；pH范围2——11；短时刻(30min)pH可同意的范围1——12最大操作温度45℃。
二级反渗透装置的膜元件的选则，由于一级膜元件略带阴性，因而关于软化水中的阴离子选择性要比阳离子差一些，因此二级反渗透膜元件选用阳离子膜技术参数，在标准测试环境条件下(25℃)大致为：最低脱盐率95%；产水流量0．394m3／h；最大操作压力4．1MPa；最大进水流量3．6t／h，最大操作温度45℃；进水pH范围3—10。
反渗透装置的最终产水水质应符合中国药效2000年版要求，满足GMF规定的纯水指标。
反渗透装置的验证要紧应围绕其脱盐能力、反渗透膜的生命周期和出水质量进行，即在反渗透装置前后取样，检测水中反渗透处理前后的含盐量来观看反渗透装置的实际脱盐能力。
验证试验分高频率的取样和逐步延长间隔时刻的取样。
验证试验还应考虑反渗透膜的水的有效利用，以及膜被微生物污染的可能性等。
⑤反渗透膜的药洗系统的验证反渗透膜元件使用时刻较长时，产水量必定会有下降，压力降会增大。
这是因为它会受到一定的污染，如无机物污垢堵塞、微生物生殖滋生等。
本例为反渗透装置配备了药洗系统，操作人员，只需配药液，调阀门就能够再生反渗透膜元件，使之转入正常运行。
反渗透装置的药洗系统的验证，应围绕药洗处方对膜的恢复能力和反渗透装置抵抗微生物污染的能力。
具体的验证方法也是采纳对药洗处理前后分高频率取样和逐步延长间隔时刻的取样两种方式。
⑥活性炭过滤器和软化器上流侧微生物操纵试验系统中采纳了活性炭过滤器和软化器，这两个设备的上流侧的炭层和树脂层是微生物的聚拢地，这也正是使用活性炭过滤器的目的之一(去除余氯和微生物)，但无限制的使用活性炭过滤器，则会由于微生物大量聚拢而造成源水的微生物话染。