甲基丙二酸血症合并癫痫27例临床特点及预后分析
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通信作者：张月华，电子信箱：zhangyhdr@126.com
manifestations，so as to promptly identify the etiology and improve the prognosis. Keywords：methylmalonic acidemia（MMA）；epilepsy
accompanied with other neurological manifestations，including mental retardation or regression（n = 22），lethargy（n = 10），increased muscle tone（n = 8），muscle hypotonia（n = 8），recurrent vomiting（n = 4），tremor（n = 2），ataxia（n =
B12-responsive patients had a better outcome compared with vitamin B12-unresponsive patients. Conclusion Epilepsy
is a common manifestation of patients with MMA.Partial seizures is more common than other seizure types.Urine organic
行常规 EEG 检查，18 例行 4 h 视频 EEG 监测，2 例行 24 h 动 态 EEG 监测。癫痫发作分类参考 2001 年国际抗癫痫联盟 （ILAE）提出的分类标准［10］。 1. 2. 3 头颅影像学检查 24 例患儿行头颅 MRI 检查，3 例 患儿行头颅 CT 检查。 1. 2. 4 治疗及随访 除给予抗癫痫药物外，所有患儿给予 大剂量维生素 B12（500～1000 μg/d）肌内注射 3～7d，比较 患儿治疗前后尿液有机酸谱，合并同型半胱氨酸血症者同 时比较血清总同型半胱氨酸浓度，了解患儿对维生素 B12 的治疗反应。根据对维生素 B12 的治疗反应，分为维生素 B12 有效型及维生素 B12 无效型。维生素 B12 有效型者饮 食以天然饮食为主，长期治疗包括每周 1～2 次肌内注射维 生素 B12，剂量 500～1000 μg/d，或口服甲钴胺 1 mg/d，叶酸 2.5～5.0 mg/d，左旋肉碱 250～1000 mg/d；合并同型半胱氨 酸血症者同时口服甜菜碱 500～2000 mg/d。维生素 B12 无 效型者以饮食治疗为主，限制天然蛋白质摄入，每日摄入 量控制在 1 g/kg，同时也给予左旋肉碱治疗。所有患儿通 过门诊复诊或电话随访，随访内容包括用药情况、癫痫发 作控制情况及智力运动发育状况。
（n = 2），and cerebellar atrophy（n = 1）. Twenty-one patients were MMA combined with homocysteinemia.Seventeen
patients were confirmed with cobalamin C disease and one with partial mutase deficiency （mut- ）. Vitamin
2 结果
2. 1 临床表现 27 例除癫痫发作外，还同时合并其他神 经系统受损表现，包括：智力运动发育落后或倒退 22 例、发 作性嗜睡 10 例、肌张力增高 8 例、肌张力减低 8 例、反复呕 吐 4 例、震颤及共济失调各 2 例、姿势异常 1 例。 2. 2 EEG 检查结果 27 例行清醒及睡眠 EEG 检查，其中 22 例 EEG 有异常，表现为背景节律慢 17 例，有局灶性或多 灶性痫样放电 16 例，广泛痫样放电 4 例，高度失律 2 例，广 泛电压抑制 1 例，不典型爆发抑制 1 例。 图 1 为 1 例 MMA 合并同型半胱氨酸血症患儿的 EEG 图像，该患儿生后 3 个 半月出现癫痫发作，表现为部分性发作，EEG 显示左侧额 区为主棘波（图 1a）；该患儿生后 8 个月时发作形式转变为 痉挛发作，发作间期 EEG 为高度失律（图 1b）。
acid analysis should be performed for children with unknown cause of epilepsy combined with other neurological
作者单位：北京大学第一医院儿科（第一作者现工作于河北省 唐山市工人医院儿科），北京 100034
From Jan. 1997 to Dec. 2009 in Department of Pediatrics，Peking University First Hospital，the medical records of
hospitalized MMA patients complicated with epilepsy were retrospectively reviewed. The clinical manifestations，
laboratory examination results，and treatment modalities were analyzed. Results From 63 pediatric inpatients diagnosed
with MMA，27 children（42.9%）complicated with epilepsy were enrolled in this study. These 27 patients were also
1 资料与方法
1. 1 研究对象 1997 年 1 月至 2009 年 12 月北京大学第一 医院儿科确诊的 MMA 住院患儿 63 例，从中筛选出合并癫 痫发作者 27 例（42.9%）。其中男 18 例，女 9 例；发病年龄为 生后 8 d 至 10 岁，首次惊厥发作年龄为生后 8 d 至 11 岁。确 诊 MMA 的年龄为生后 2.5 个月至 11 岁 5 个月。 1. 2 方法 1. 2. 1 诊断方法 全部患儿尿有机酸测定均应用 GC-MS 分析法，运用 Shimadzu QP-2010 分析仪，GC-MS Solution 软 件工作站和先天代谢异常筛查诊断软件进行化学诊 断［6-7］。采用荧光偏振免疫测定法检测血清或尿液同型半 胱氨酸浓度［8］。尿液甲基丙二酸持续高于正常参考值 100 倍以上，排除维生素 B12 缺乏所致继发性 MMA 者，诊断为 遗传性 MMA。血清总同型半胱氨酸浓度高于 15 μmol/L （正常参考值 4～12 μmol/L），尿液总同型半胱氨酸浓度高 于 20 μmol/L（正常参考值低于 20 μmol/L）时诊断为 MMA 合并同型半胱氨酸血症［9］。对检测异常患儿进一步进行基 因检测分型。 1. 2. 2 脑电图（EEG）检查及癫痫发作分类标准 分析患 儿癫痫发作的临床表现，结合清醒及睡眠 EEG 进行癫痫发 作分类。27 例均于入院后进行 16 导联 EEG 检查，其中 7 例
中国实用儿科杂志 2011 年 1 月 第 26 卷 第 1 期
文章编百度文库：1005 - 2224（2011）01 - 0037 - 04
甲基丙二酸血症合并癫痫 27 例 临床特点及预后分析
·37·
论
著
赵 英，张月华，杨艳玲，马秀伟，刘晓燕，杨志仙，包新华，秦 炯，吴希如
摘要：目的 总结甲基丙二酸血症（MMA）合并癫痫的临床特点及预后。方法 对 1997 年 1 月至 2009 年 12 月北 京大学第一医院儿科住院确诊的 27 例 MMA 合并癫痫发作患儿的临床资料、辅助检查结果、随访资料进行分析。 结果 27 例患儿除癫痫发作外，合并其他神经系统受损表现包括：智力运动发育落后或倒退 22 例、发作性嗜睡 10 例、肌张力增高 8 例、肌张力减低 8 例、反复呕吐 4 例、震颤和共济失调各 2 例、姿势异常 1 例。癫痫首次发作年 龄为生后 8d 至 11 岁，发作类型包括部分性发作 21 例、全面强直阵挛发作 5 例、强直发作 3 例、肌阵挛发作 3 例，痉 挛发作 2 例；5 例患儿同时有 2～3 种发作类型。脑电图（EEG）检查有 22 例异常，包括：背景节律慢 17 例，局灶或 多灶性痫样放电 16 例、广泛性痫样放电 4 例、高度失律 2 例和爆发抑制 1 例。头颅 MRI 检查 24 例显示脑萎缩 14 例，脑白质异常信号 12 例，胼胝体发育不良 2 例，双侧基底节病变 2 例和小脑萎缩 1 例。维生素 B12 有效型较维生 素 B12 无效型患儿预后好。结论 癫痫是 MMA 的常见症状，部分性发作较其他发作类型更常见。对不明原因的 癫痫患儿若伴其他神经系统症状，应进行尿有机酸分析，早期明确病因诊断，改善预后。 关键词：甲基丙二酸血症；癫痫 中图分类号：R72 文献标志码：A
·38·
Chinese Journal of Practical Pediatrics Jan. 2011 Vol. 26 No. 1
甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）是先 天性有机酸代谢异常中最常见的疾病，为常染色体隐性遗 传。美国患病率为 1/48 000，意大利为 1/115 000，德国为 1/169 000，日本为 1/50 000［1］。我国患病率尚不明确，但对 疑 似 患 儿 进 行 的 尿 液 气 相 色 谱 - 质 谱 联 用 分 析（gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS）检测研究发现， MMA 患儿并不少见［2-4］。MMA 临床表现个体差异大，常见 有喂养困难、呕吐、呼吸急促、惊厥、肌张力异常、嗜睡、智 力运动发育落后或倒退等［5］。目前，对 MMA 合并癫痫的临 床特点研究较少。本研究对北京大学第一医院儿科住院 的 27 例 MMA 合并癫痫患儿临床特点总结如下。
Department of Pediatrics，Peking University First Hospital，Beijing，100034
Abstract：Objective To summarize the clinical features and prognosis of epilepsy in children with MMA. Methods
in 4 patients，hypsarrathmia in 2 patients，and suppression-burst pattern in 1 patient. Cranial MRI showed cerebral
atrophy（n = 14），white matter changes（n = 12），agenesis of corpus callosum（n = 2），abnormal signal in basal ganglia
Electroclinical features and prognosis of epilepsy in children with methylmalonic acidemia. ZHAO Ying， ZHANG Yue-hua，YANG Yan-ling，MA Xiu-wei，LIU Xiao-yan，YANG Zhi-xian，BAO Xin-hua，QIN Jiong，WU Xi-ru.
2），and abnormal posture（n = 1）.The onset age of seizure ranged from 8 days to 11 years. The seizure types included
partial seizure（n = 21），generalized tonic-clonic seizure（n = 5），tonic seizure（n = 3），myoclonic seizure（n = 3），and
epileptic spasm（n = 2）. Five patients had 2 or 3 seizure types. Nine patients（33.3%）had a history of status epilepticus.
EEG showed slow background activity in 17 patients，focal or multifocal discharges in 16 patients，generalized discharges
manifestations，so as to promptly identify the etiology and improve the prognosis. Keywords：methylmalonic acidemia（MMA）；epilepsy
accompanied with other neurological manifestations，including mental retardation or regression（n = 22），lethargy（n = 10），increased muscle tone（n = 8），muscle hypotonia（n = 8），recurrent vomiting（n = 4），tremor（n = 2），ataxia（n =
B12-responsive patients had a better outcome compared with vitamin B12-unresponsive patients. Conclusion Epilepsy
is a common manifestation of patients with MMA.Partial seizures is more common than other seizure types.Urine organic
行常规 EEG 检查，18 例行 4 h 视频 EEG 监测，2 例行 24 h 动 态 EEG 监测。癫痫发作分类参考 2001 年国际抗癫痫联盟 （ILAE）提出的分类标准［10］。 1. 2. 3 头颅影像学检查 24 例患儿行头颅 MRI 检查，3 例 患儿行头颅 CT 检查。 1. 2. 4 治疗及随访 除给予抗癫痫药物外，所有患儿给予 大剂量维生素 B12（500～1000 μg/d）肌内注射 3～7d，比较 患儿治疗前后尿液有机酸谱，合并同型半胱氨酸血症者同 时比较血清总同型半胱氨酸浓度，了解患儿对维生素 B12 的治疗反应。根据对维生素 B12 的治疗反应，分为维生素 B12 有效型及维生素 B12 无效型。维生素 B12 有效型者饮 食以天然饮食为主，长期治疗包括每周 1～2 次肌内注射维 生素 B12，剂量 500～1000 μg/d，或口服甲钴胺 1 mg/d，叶酸 2.5～5.0 mg/d，左旋肉碱 250～1000 mg/d；合并同型半胱氨 酸血症者同时口服甜菜碱 500～2000 mg/d。维生素 B12 无 效型者以饮食治疗为主，限制天然蛋白质摄入，每日摄入 量控制在 1 g/kg，同时也给予左旋肉碱治疗。所有患儿通 过门诊复诊或电话随访，随访内容包括用药情况、癫痫发 作控制情况及智力运动发育状况。
（n = 2），and cerebellar atrophy（n = 1）. Twenty-one patients were MMA combined with homocysteinemia.Seventeen
patients were confirmed with cobalamin C disease and one with partial mutase deficiency （mut- ）. Vitamin
2 结果
2. 1 临床表现 27 例除癫痫发作外，还同时合并其他神 经系统受损表现，包括：智力运动发育落后或倒退 22 例、发 作性嗜睡 10 例、肌张力增高 8 例、肌张力减低 8 例、反复呕 吐 4 例、震颤及共济失调各 2 例、姿势异常 1 例。 2. 2 EEG 检查结果 27 例行清醒及睡眠 EEG 检查，其中 22 例 EEG 有异常，表现为背景节律慢 17 例，有局灶性或多 灶性痫样放电 16 例，广泛痫样放电 4 例，高度失律 2 例，广 泛电压抑制 1 例，不典型爆发抑制 1 例。 图 1 为 1 例 MMA 合并同型半胱氨酸血症患儿的 EEG 图像，该患儿生后 3 个 半月出现癫痫发作，表现为部分性发作，EEG 显示左侧额 区为主棘波（图 1a）；该患儿生后 8 个月时发作形式转变为 痉挛发作，发作间期 EEG 为高度失律（图 1b）。
acid analysis should be performed for children with unknown cause of epilepsy combined with other neurological
作者单位：北京大学第一医院儿科（第一作者现工作于河北省 唐山市工人医院儿科），北京 100034
From Jan. 1997 to Dec. 2009 in Department of Pediatrics，Peking University First Hospital，the medical records of
hospitalized MMA patients complicated with epilepsy were retrospectively reviewed. The clinical manifestations，
laboratory examination results，and treatment modalities were analyzed. Results From 63 pediatric inpatients diagnosed
with MMA，27 children（42.9%）complicated with epilepsy were enrolled in this study. These 27 patients were also
1 资料与方法
1. 1 研究对象 1997 年 1 月至 2009 年 12 月北京大学第一 医院儿科确诊的 MMA 住院患儿 63 例，从中筛选出合并癫 痫发作者 27 例（42.9%）。其中男 18 例，女 9 例；发病年龄为 生后 8 d 至 10 岁，首次惊厥发作年龄为生后 8 d 至 11 岁。确 诊 MMA 的年龄为生后 2.5 个月至 11 岁 5 个月。 1. 2 方法 1. 2. 1 诊断方法 全部患儿尿有机酸测定均应用 GC-MS 分析法，运用 Shimadzu QP-2010 分析仪，GC-MS Solution 软 件工作站和先天代谢异常筛查诊断软件进行化学诊 断［6-7］。采用荧光偏振免疫测定法检测血清或尿液同型半 胱氨酸浓度［8］。尿液甲基丙二酸持续高于正常参考值 100 倍以上，排除维生素 B12 缺乏所致继发性 MMA 者，诊断为 遗传性 MMA。血清总同型半胱氨酸浓度高于 15 μmol/L （正常参考值 4～12 μmol/L），尿液总同型半胱氨酸浓度高 于 20 μmol/L（正常参考值低于 20 μmol/L）时诊断为 MMA 合并同型半胱氨酸血症［9］。对检测异常患儿进一步进行基 因检测分型。 1. 2. 2 脑电图（EEG）检查及癫痫发作分类标准 分析患 儿癫痫发作的临床表现，结合清醒及睡眠 EEG 进行癫痫发 作分类。27 例均于入院后进行 16 导联 EEG 检查，其中 7 例
中国实用儿科杂志 2011 年 1 月 第 26 卷 第 1 期
文章编百度文库：1005 - 2224（2011）01 - 0037 - 04
甲基丙二酸血症合并癫痫 27 例 临床特点及预后分析
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著
赵 英，张月华，杨艳玲，马秀伟，刘晓燕，杨志仙，包新华，秦 炯，吴希如
摘要：目的 总结甲基丙二酸血症（MMA）合并癫痫的临床特点及预后。方法 对 1997 年 1 月至 2009 年 12 月北 京大学第一医院儿科住院确诊的 27 例 MMA 合并癫痫发作患儿的临床资料、辅助检查结果、随访资料进行分析。 结果 27 例患儿除癫痫发作外，合并其他神经系统受损表现包括：智力运动发育落后或倒退 22 例、发作性嗜睡 10 例、肌张力增高 8 例、肌张力减低 8 例、反复呕吐 4 例、震颤和共济失调各 2 例、姿势异常 1 例。癫痫首次发作年 龄为生后 8d 至 11 岁，发作类型包括部分性发作 21 例、全面强直阵挛发作 5 例、强直发作 3 例、肌阵挛发作 3 例，痉 挛发作 2 例；5 例患儿同时有 2～3 种发作类型。脑电图（EEG）检查有 22 例异常，包括：背景节律慢 17 例，局灶或 多灶性痫样放电 16 例、广泛性痫样放电 4 例、高度失律 2 例和爆发抑制 1 例。头颅 MRI 检查 24 例显示脑萎缩 14 例，脑白质异常信号 12 例，胼胝体发育不良 2 例，双侧基底节病变 2 例和小脑萎缩 1 例。维生素 B12 有效型较维生 素 B12 无效型患儿预后好。结论 癫痫是 MMA 的常见症状，部分性发作较其他发作类型更常见。对不明原因的 癫痫患儿若伴其他神经系统症状，应进行尿有机酸分析，早期明确病因诊断，改善预后。 关键词：甲基丙二酸血症；癫痫 中图分类号：R72 文献标志码：A
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Chinese Journal of Practical Pediatrics Jan. 2011 Vol. 26 No. 1
甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，MMA）是先 天性有机酸代谢异常中最常见的疾病，为常染色体隐性遗 传。美国患病率为 1/48 000，意大利为 1/115 000，德国为 1/169 000，日本为 1/50 000［1］。我国患病率尚不明确，但对 疑 似 患 儿 进 行 的 尿 液 气 相 色 谱 - 质 谱 联 用 分 析（gas chromatography-mass spectrometry，GC-MS）检测研究发现， MMA 患儿并不少见［2-4］。MMA 临床表现个体差异大，常见 有喂养困难、呕吐、呼吸急促、惊厥、肌张力异常、嗜睡、智 力运动发育落后或倒退等［5］。目前，对 MMA 合并癫痫的临 床特点研究较少。本研究对北京大学第一医院儿科住院 的 27 例 MMA 合并癫痫患儿临床特点总结如下。
Department of Pediatrics，Peking University First Hospital，Beijing，100034
Abstract：Objective To summarize the clinical features and prognosis of epilepsy in children with MMA. Methods
in 4 patients，hypsarrathmia in 2 patients，and suppression-burst pattern in 1 patient. Cranial MRI showed cerebral
atrophy（n = 14），white matter changes（n = 12），agenesis of corpus callosum（n = 2），abnormal signal in basal ganglia
Electroclinical features and prognosis of epilepsy in children with methylmalonic acidemia. ZHAO Ying， ZHANG Yue-hua，YANG Yan-ling，MA Xiu-wei，LIU Xiao-yan，YANG Zhi-xian，BAO Xin-hua，QIN Jiong，WU Xi-ru.
2），and abnormal posture（n = 1）.The onset age of seizure ranged from 8 days to 11 years. The seizure types included
partial seizure（n = 21），generalized tonic-clonic seizure（n = 5），tonic seizure（n = 3），myoclonic seizure（n = 3），and
epileptic spasm（n = 2）. Five patients had 2 or 3 seizure types. Nine patients（33.3%）had a history of status epilepticus.
EEG showed slow background activity in 17 patients，focal or multifocal discharges in 16 patients，generalized discharges