应用蒙特卡洛模拟法优化艾沙康唑给药方案

应用蒙特卡洛模拟法优化艾沙康唑给药方案

任利翔;王婉秋;柴宝山

【摘要】Objective To evaluate the dosage regimen of isavuconazonium ( ISA) by Monte Carlo simulation according to the

pharmacokinetic/pharmacodynamic ( PK/PD) studies and to provide evidence for its optimization. Methods Based on pharmacokinetic and susceptibility data,six dosages of ISA were used,including 50 and 100 mg

by oral method (po) and 50,100,200 and 400 mg by intravenous method (iv),once daily. The probability of target at-tainment ( PTA) and cumulative fraction of response ( CFR) were simulated using Crystal Ball software. Results The CFRs were 38. 94%, 72. 42%, 22. 51%, 59. 19%, 88. 26% and 99. 49% to C. albicans and 30. 62%, 75. 88%, 15. 491%,67. 07%,86. 16%,96. 68% to A. fumigates,at six dosage regimens of ISA respectively (50 mg po,100 mg po,50 mg ivgtt,100 mg ivgtt,200 mg ivgtt and 400 mg ivgtt) . Conclusion Strains of C. albicans and A. fumigatus can respond significantly to ISA (≥200 mg/d) .%目的根据药代动力学/药效学(PK/PD)理论,

应用蒙特卡洛模拟评价艾沙康唑给药方案,为临床给药方案优化提供依据.方法结合艾沙康唑药动学及真菌药敏文献资料,采用水晶球软件,对50、100 mg 1次/d口服(po)给药及50、100、200、400 mg静脉给药(iv)共6种给药方案分别进行10000次蒙特卡洛模拟,以达标概率(PTA)和累计反应分数(CFR)作为评价指标.结果

6种给药方案(50 mg po、100 mg po、50 mg ivgtt、100 mg ivgtt、200 mg ivgtt、400 mg ivgtt)对白色念珠菌的CFR值分别为38.94%、72.42%、22.51%、59.19%、88.26%和99.49%,对烟曲霉菌的CFR值分别为30.62%、75.88%、

15.49%、67.07%、86.16%和96.68%.结论艾沙康唑单日给药剂量达到200 mg 及以上时,基本可以满足对大部分白色念珠菌和烟曲霉菌感染的治疗需要.

【期刊名称】《实用药物与临床》

【年(卷),期】2017(020)002

【总页数】4页(P199-202)

【关键词】艾沙康唑;水晶球软件;蒙特卡洛模拟;药代动力学/药效学;白色念珠菌;烟曲霉菌

【作者】任利翔;王婉秋;柴宝山

【作者单位】沈阳化工研究院有限公司生物与医药研究室,沈阳110021;沈阳化工研究院有限公司生物与医药研究室,沈阳110021;沈阳化工研究院有限公司生物与医药研究室,沈阳110021

【正文语种】中文

Cresemba(艾沙康唑硫酸酯，isavuconazonium sulfate)，是由安斯泰来和巴塞利亚制药公司联合开发的新一代三唑类广谱抗真菌药[1-2]。Cresemba用于治疗侵袭性曲霉病和毛霉菌病均获得FDA的罕用药(Orphan drugs)指定及

QIDP(Qualified Infectious Disease Product)认证，享有优先审评资格及5年额外市场独占权，并于2015年3月获FDA批准上市销售。此外，该药物用于治疗侵袭性念珠菌病正处于Ⅲ期临床阶段。

Cresemba作为水溶性前药在血中可以被丁酰胆碱酯酶迅速水解为艾沙康唑(Isavuconazonium)，体外活性研究结果显示，艾沙康唑具有广谱抗真菌作用，其对包括曲霉菌属、念珠菌属、接合菌、隐球菌等大多数临床致病菌均具有良好的抑

制活性[3-4]。艾沙康唑主要通过抑制真菌细胞色素P450介导的14α-甾醇的脱甲基作用，从而抑制真菌细胞壁麦角固醇的生物合成而发挥药效。

本文依据药代动力学与药效学(PK/PD)理论，采用蒙特卡洛(Monte Carlo)模拟尝

试对艾沙康唑的不同给药方案进行模拟，以达标概率和累计反应分数作为评价指标，分析评价艾沙康唑临床给药方案，为抗真菌药物临床给药方案的优化提供依据。1.1 药敏试验通过检索，综合文献资料[5-9]归纳总结，得到艾沙康唑对白色念珠

菌(C.albicans)和烟曲霉菌(A.fumigatus)的最低抑菌浓度(MIC)分布情况，见表1。

1.2 给药方案静脉给药：1次/d，50、100、200、400 mg/次；口服给药，1次

/d，50、100 mg/次。剂量均以艾沙康唑含量计[10-12]。

1.3 PK/PD模型通过文献检索，总结临床药动研究中艾沙康唑各给药方案的药时

曲线下面积(AUC)，结果见表2。用血浆蛋白结合率将药动研究中实测的血浆总药物AUC转化成实际发挥药效的游离药物AUC，即fAUC。由于艾沙康唑属于时间依赖型抗真菌药物，预期疗效PK/PD参数采用fAUC/MIC。

1.4 蒙特卡洛模拟蒙特卡洛模拟法(MCS)是以概率和统计理论为基础，通过设定随机过程来计算参数的估算量和统计量，进而研究其分布特征的随机模拟方法。常用于评价标准给药方案对某一病原菌感染的治疗是否合适。通常以达标概率(Probability of target attainment，PTA)和累计反应分数(Cumulative fraction of response，CFR)作为评价指标。PTA用于反映抗菌药物对特定MIC值的目标

获得概率，CFR主要用于反映抗菌药物对MIC群体达到某一目标的累积分数。

其中i为菌株MIC从低到高的分类；Fi为菌株各个MIC分布的百分率；PTAi为

菌株各个MIC分布的达标概率。

艾沙康唑为时间依赖型抗真菌药物，因此其预期疗效PK/PD参数为fAUC/MIC。由于艾沙康唑对白色念珠菌的MIC主要集中在0.008～0.016 mg/L，而对烟曲霉菌多分布在0.25～1 mg/L，结合相关文献[13-14]，本研究分别选取fAUC0-