2022儿童及青少年分化型甲状腺癌外科治疗策略全文

2022儿童及青少年分化型甲状腺癌外科治疗策略（全文）摘要儿童及青少年分化型甲状腺癌少见，与成人相比常具有更高的淋巴结转移发生率、更多的腺外侵犯率以及更高的远处转移发生率和复发率，但总体病死率低于成人。

现有儿童及青少年分化型甲状腺癌的指南及共识对于外科治疗的方式提出了推荐意见，但对于这部分病人的个体化治疗仍存在争议。

临床应综合考虑这一部分病人的特点，将更加精准的术前评估与个体化外科治疗相结合，在制定外科治疗策略时兼顾肿瘤的彻底根治与功能保护，以期减少并发症，提高生活质量。

儿童及青少年甲状腺癌少见，根据美国国家癌症研究所监测、流行病学和结果（SEER ）数据库的数据以及国内最新数据显示，其发病率不足1/10 万［1-4 ］儿童及青少年甲状腺癌的病理学分型与成人一致，但在临床病理特征方面与成人相比具有很多不同之处。

以占比约90%的甲状腺乳头状癌（PTC）为例,该人群PTC与成人相比常具有更高的淋巴结转移发生率（LNRl更多的腺外侵犯（ETE ）率以及更高的远处转移发生率和复发率，但总体病死率低于成人［5 ］o基于上述特征,手术仍是首选的治疗方式［6 1 目前的儿童及青少年甲状腺癌指南和专家共识中，对于外科治疗的方式提出了推荐意见，但在针对个体化治疗与预后评估方面仍存在一些争议［7-11 J O本文结合主要指南和共识的推荐意见、现有文献的研究进展以及近年来的诊治体会，从原发灶的切除范围、颈部淋巴结的处理、手术并发症等方面探讨儿童及青少年分化型甲状腺癌（DTC）外科治疗策1 儿童及青少年DTC原发灶的切除范围目前，甲状腺癌原发灶的切除范围仍存在争议，近年来的研究结果提示应采用个体化的治疗策略，尤其是对无淋巴结转移和ETE等危险因素的单侧微小PTC [ 12 ]o 2015年美国甲状腺协会（ATA）的《儿童甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》B月确建议对儿童及青少年DTC行全甲状腺切除术（TT ）,其主要依据是TT可降低持续性/复发性疾病的风险。

当时支持该推荐意见的研究多为单中心研究，样本量较少，并且缺少对儿童及青少年甲状腺癌病人的分层探讨，对于不同临床病理特征、不同预后危险因素的患儿缺少个体化外科治疗策略的推荐意见[7 ]o 2020年荷兰的专家共识支持对儿童及青少年DTC行TT ,但对于肿瘤直径＜1 cm、局限于甲状腺内以及无颈部淋巴结转移者可选择性应用腺叶加峡部切除术（LT）[ 8 ]o 2021年美国临床内分泌协会（AACE ）和美国头颈学会内分泌外科分会（AHNS-ES ）发布了共识声明，虽未对原发灶的切除范围提出具体推荐意见，但总体态度是支持个体化的治疗方式，并建议由高手术量的医生在高手术量的中心对儿童及青少年病人进行诊治[9 ]o2020年《中国儿童甲状腺结节及分化型甲状腺癌专家共识》（以下简称中国共识）推荐将TT作为DTC的首选术式,但同时强调对于局限于单侧腺体内且不伴有淋巴结转移者可选择行LT [ 10 ]o这些推荐意见有助于个体化治疗理念的推广。

目前支持TT的观点主要基于以下两方面:（1）儿童及青少年双侧或多灶性肿瘤比例较高，进行小于TT的切除范围后出现复发须再次手术的风险明显增加。

（2 ）儿童及青少年甲状腺癌LNR及远处转移发生率均高于成人，进行TT可以更好地进行术后放射性碘治疗和监测随访[12-14 ]0以几项较新的研究为例：2020年Baumgarten等[15 ]报告的172例儿童及青少年PTC中约1/4存在双侧病变，且具有一定的隐匿性，建议对所有儿童及青少年PTC行TT o 2021年一项来自美国两个中心的研究发现原发灶中肿瘤多灶性与双侧病变显著相关,约41%的儿童及青少年DTC 术后病理学检查结果证实双侧病变,单侧多灶癌作为双叶癌的危险因素，应在初始治疗时考虑行TT [ 16 ]o 2021年来自SEER数据库的一项研究结果发现，儿童及青少年PTC的LNR远高于成人，LNR随着年龄的增长而逐渐降低，低龄儿童具有更高的阳性淋巴结总数和颈侧区淋巴结转移的风险，在制定治疗策略时应考虑到年龄这一因素[17 ]o笔者所在中心在2021年利用SEER数据库进行的相关研究发现，儿童及青少年PTC远处转移发生率远高于成人（2.76% vs.0.94% ∖ETE s淋巴结转移和经典型乳头状癌病理学亚型是2~16岁儿童病人发生远处转移的危险因素[18 L笔者团队在2019年报告的75例儿童及青少年DTC数据显示，22.67%为双叶癌，但年龄＜13岁组的双叶癌比例（55.6% ）显著高于≥ 13岁组（18.2% ）,说明临床病理特征与年龄显著相关[19 I o上述研究提示对于儿童及青少年PTC1术前及术中评估过程至关重要，TT的选择应充分考虑病人存在的危险因素赊成人指南中常见的ETE、淋巴结转移、较大的肿瘤直径等因素外，更应注意到年龄以及单侧多灶癌等特有的因素在儿童及青少年甲状腺癌的预后判断中的重要作用。

非TT的观点的提出主要是从以下角度出发：（1）对于无淋巴结转移、ETE等危险因素的单侧微小PTC z是否有必要行TT o（ 2 ）甲状腺重要的内分泌功能对于儿童及青少年生长发育具有重要作用，目前尚无研究证实外源性摄入的甲状腺素可以完全起到替代作用,TT后是否影响儿童及青少年的生长发育尚不清楚。

（3 ） TT可能会增加神经损伤及甲状旁腺功能减退等并发症的发生率［20-24 ］o几项新的研究结果对儿童及青少年甲状腺癌的个体化治疗进行了详细的阐述，进一步描述了非TT的适用条件。

2019年Sugino等［20 ］报告153例儿童及青少年DTC ,中位随访时间为177.6个月，多因素分析发现淋巴结转移和ETE是影响DTC无病生存率（DFS ）的危险因素,在低危组（无淋巴结转移和ETE ）病人中，TT和LT之间DFS差异无统计学意义,对于低危组病人可推荐相对保守的LT o 2019年Fridman等［21 ］报告，接受TT伴颈淋巴结清扫病人的并发症发生率最高，约IL4%的病人可进展为永久性功能损伤，尽管TT后15年的DFS显著增高，但高并发症发生率同时也降低了儿童及青少年病人的生存质量。

2020年Kim等［22 ］发现肿瘤直径＞2 cm和淋巴结转移是复发的危险因素，肿瘤大小＜2 cm、无可疑转移淋巴结、肿瘤局限于甲状腺内和单灶癌的病人复发风险较低JT组和LT组的DFS差异无统计学意义，可以考虑行LT o 2021年Memeh等［23 ］通过分析国家癌症数据库（NCDB ）和SEER两个大型数据库，纳入了年龄≤ 18岁、肿瘤处于Tlb或T2分期且无淋巴结转移的病人，在排除放射性碘治疗对预后的影响并经匹配消除组间差异后的结果显示，TT组和LT组的10年总体生存率（OS）和疾病特异生存率（DSS ）差异无统计学意义，对于肿瘤直径＜4 cm的低危PTC推荐行LT o 2021年Sudoko等［24 ］报告的102例Tl分期儿童及青少年PTC病人的分析结果显示，单侧多灶的病人出现双侧病灶的风险显著增加，但对于单灶Tla期PTC ,如术前检查未见可疑淋巴结转移，可以考虑LT伴同侧中央区淋巴结清扫。

结合中国共识、荷兰共识以及AACE和AHNS的意见，结合上述研究和目前主流观点，对于局限于单侧腺体内且不伴有淋巴结转移者的原发灶切除范围可以考虑LT , 避免过度的手术范围，以满足儿童及青少年生长发育、减少创伤及降低并发症发生率的需求。

儿童及青少年甲状腺滤泡术癌（FTC ）更为少见，是发病率仅次于PTC的病理学亚型，约占儿童及青少年甲状腺癌的10%o中国专家共识指出，对于术后病理学检查结果证实为微小浸润型FTC的患儿，如无其他危险因素，LT术后不必立即行补充根治术。

对于广泛侵犯型及侵犯＞3 条血管或肿瘤直径＞ 4 cm或有远处转移证据的微小浸润型FTC1推荐行TT 并在术后行放射性碘治疗［IO ］o 2013年Enomoto等［25 ］报告20 例年龄ll~20岁的FTC病例，在该中心所有FTC病人中，儿童及青少年的发病率仅为1∙9% ,有血管侵犯者肿瘤复发率显著增加，仅血管侵犯是儿童及青少年FTC预后不良的因素。

2018年一项来自意大利的研究共纳入了30例儿童及青少年FTC1其中28例为微小浸润型，约占93.4% , 剩余2例（6.6% ）为广泛侵犯型，研究发现微小浸润型预后良好，仅行LT可能是一种有效的手术方式，但对于术中发现大血管侵犯、肿瘤直径＞ 4 cm. ETE x淋巴结转移和（或）远处转移者建议行TT ,术后辅以放射性碘治疗［26 J O尽管发现了多种影响预后的危险因素，但目前已有的研究仍存在单中心、样本量小、诊治及纳入排除标准不一致的局限性，限制了临床应用。

目前迫切需要一种适合儿童及青少年DTC的精准预后分层方法，以使这一特殊人群能够获得精准的个体化治疗。

2 儿童及青少年DTC颈部淋巴结的处理儿童及青少年DTC的LNR远高于成人,文献报道可达40% ~ 80% 27-28 ］2016年Kim等［29 ］通过SEER数据库研究发现，约68%的儿童及青少o年DTC病人在初次就诊时即伴有淋巴结转移。

近期的研究也证实了儿童及青少年DTC极高的LNR以及行预防性中央区淋巴结清扫的必要性。

2020 年Kim制22通过ROC曲线分析,发现儿童及青少年甲状腺癌总体LNR 的临界值为0.4 ,尽管高LNR组(>0.4, n=30 , 31.9% )与低LNR组(≤0.4 , n=64,68.1% )的复发率差异无统计学意义，但高LNR组ETE 发生率(53.3% )显著高于低LNR组(28.1% \据2021年Sudoko等［24 ］报告，即使在Tla期儿童及青少年PTC中，LNR仍达34.6% ,在Nla病人中，阳性淋巴结数目≥4时，双叶癌的风险显著增加。

2022年NgO 等30的研究指出儿童及青少年PTC病人中央区LNR高达83.3% , 约62.5%的病人同时发生颈侧区淋巴结转移。

笔者中心数据显示儿童及青少年DTC 总体LNR高达86.7% ,其中72%为中央区转移,60%为侧颈区转移［19 ］目前对于淋巴结清扫的争议点还在于单侧甲状腺癌时对侧中央区淋巴结o的处理方式［31I O ATA指南建议对临床无ETE或局部淋巴结转移的PTC病人,可根据肿瘤的病灶大小以及外科医生的经验有选择性地考虑进行预防性中央区淋巴结清扫术；对于单灶癌的病人，可根据术中患侧中央区淋巴结情况决定是否行对侧中央区淋巴结清扫，综合考虑风险和获益[7 ]o荷兰的专家共识不建议对中央区淋巴结行预防性清扫，主要是从减少并发症的角度出发，但并无明确的文献支持[8 ]o AACE和AHNS 共识建议中央区淋巴结清扫的决策要权衡获益与并发症的风险[9 ]o中国专家共识建议对儿童及青少年DTC特别是存在淋巴结转移危险因素者,对CNO的DTC病人行同侧预防性中央区淋巴结清扫，如术中发现患侧存在淋巴结转移，则行对侧预防性中央区淋巴结清扫[10 ]o考虑到儿童及青少年很高的LNR ,在中央区淋巴结清扫方面应该比成人更加积极。