《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南(2021年修订)》要点

《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南（2021年修订）》要点
系统性轻链（AL）型淀粉样变性是系统性淀粉样变性最常见的类型，其临床表现多样，诊断治疗困难。

一、疾病定义以及概况
AL型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。

AL型淀粉样变性是一种罕见病，欧美国家报道的发病率为8～10例/百万人年，我国尚无确切的发病率数据，从肾活检资料看，约占继发性肾脏病患者的4%。

AL型淀粉样变性多见于老年人，诊断中位年龄60岁左右，男性患者比例略高于女性。

AL型淀粉样变性预后具有较大的异质性，严重心脏受累的患者中位生存期不足1年。

二、临床表现
建议对有特异性临床表现，或出现两个及以上器官受累临床表现的患者进行AL型淀粉样变性的筛查。

AL型淀粉样变性的临床表现多样，可累及多个器官。

肾脏及心脏是最常见的受累器官，其他受累器官包括肝脏、自主
或外周神经、消化道、皮肤软组织等。

大部分临床表现无特异性，但舌体肥大和眶周紫癜是AL型淀粉样变性较为特异的临床表现。

三、诊断标准、分期以及危险分层
（一）诊断标准
推荐使用以下诊断标准确诊AL型淀粉样变性：诊断AL型淀粉样变性需符合以下条件：（1）临床表现、体格检查、实验室或影像学检查证实有组织器官受累。

（2）组织活检病理证实有淀粉样蛋白沉积，且淀粉样蛋白的前体蛋白为免疫球蛋白轻链或重轻链，具体病理表现为：刚果红染色阳性，在偏振光下呈苹果绿色双折光；免疫组化、免疫荧光或免疫电镜检查结果为轻链限制性表达，或质谱分析明确前体蛋白为免疫球蛋白轻链；电镜下可见细纤维状结构，无分支，僵硬，排列紊乱，直径8～14nm。

（3）血液或尿液中存在单克隆免疫球蛋白或游离轻链的证据，或骨髓检查发现有单克隆浆细胞/B细胞。

推荐使用表2的标准判断AL型淀粉样变性患者的器官受累。

确诊AL 型淀粉样变性后，可综合临床、组织学和影像学特征判断患者全身各器官受累情况。

（二）分型和分期
根据组织病理结果中单克隆轻链沉积的类型，可将AL型淀粉样变性分为λ
轻链型和κ轻链型。

临床上以λ轻链型为主，约占85%。

根据是否合并血液肿瘤，可将AL 型淀粉样变性分为原发性和继发性，继发性AL型淀粉样变性是继发于其他浆细胞/B细胞疾病如多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症及部分能分泌球蛋白的套细胞淋巴瘤等。

推荐临床常规使用梅奥2012分期系统判断预后，以心脏受累为主的患者建议使用梅奥2004分期系统，判断肾脏淀粉样变性进展建议使用肾脏预后分期系统，合并肾脏和心脏受累的患者建议使用南京预后分期系统。

（三）危险分层及预后判断
表4列出了目前发现与AL型淀粉样变性患者预后相关的因素，建议根据列表中的指标对患者进行预后评估。

推荐使用以下危险分层的标准，将AL型淀粉样变性患者分为低危组、中危组和高危组。

四、鉴别诊断
建议AL型淀粉样变性与下列两类疾病作鉴别诊断：一类是其他类型的淀粉样变性（表5），另一类是M蛋白相关的其他疾病。

五、诊断AL型淀粉样变性所需的检查
建议对诊断AL型淀粉样变性所需的检查分两部分进行，一是确诊AL型淀粉样变性所需的检查；二是明确受累组织器官范围及严重程度的相关检查。

（一）确诊淀粉样变性的检查
1. 组织活检部位：
2. 淀粉样变性分型检查：
3. M蛋白检测及肿瘤筛查：
4. 骨髓荧光原位杂交（FISH）检测：
（二）确定淀粉样变性受累器官或组织的范围及严重程度
一般来说一旦经过一个部位的病理活检证实为淀粉样变性后，其他器官/组织是否受累不需要再行病理活检，而是通过影像学、实验室检查以及相关的临床表现来证实（表6）。

六、疗效评估标准
推荐使用表7的血液学缓解进展标准和表8中器官缓解进展标准对AL型淀粉样变性的疗效进行评估，所有接受抗浆细胞治疗的患者应定期进行血液学和器官疗效评估。

七、治疗原则
AL型淀粉样变性的患者一经确诊，应按照预后分期、受累脏器功能、体能状况及可获得的药物尽早开始治疗。

治疗目标是降低体内单克隆免疫球蛋白轻链的水平，阻止淀粉样蛋白在重要脏器的进一步沉积，减轻或逆转淀粉样蛋白沉积导致的器官功能障碍。

实现上述治疗目标的主要方法是清除产生异常轻链的浆细胞或B 细胞克隆。

建议治疗过程中遵循以下原则：（1）符合自体造血干细胞移植条件的患者应首选移植，特别是浆细胞比例>10%的患者应积极选用自体造血干细胞移植治疗，并在未获得微小残留病灶（MRD）阴性的患者中加用维持治疗，拒绝移植的患者也可选择糖皮质激素、烷化剂、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂以及抗CD38单抗等药物的联合方案治疗；（2）不符合移植条件的患者，推荐含硼替佐米的联合治疗方案，每2个疗程后再次评估是否符合移植条件；（3）三药联合方案疗效优于两药，但需综合考虑患者耐受性和药物不良反应等因素选择联合治疗方案；（4）血液学不能达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上疗效的患者应考虑进行巩固治疗；达到VGPR 及以上疗效的患者，可考虑停药观察；（5）对于复发难治的AL型淀粉样
变性的患者，若条件符合，推荐优先参加临床试验。

八、治疗方案
（一）自体外周血干细胞移植（ASCT）
推荐在符合移植条件的初治AL型淀粉样变性患者中首选ASCT治疗；也推荐在经过抗浆细胞治疗后状态改善，转为符合移植条件的患者中进行ASCT治疗。

1. 移植适应证：（1）年龄<70岁；（2）ECOG评分0～2 分；（3）NYHA 分级～级；（4）心脏超声射血分数>45%，NT-proBNP<5 000ng/L，TnT<0.06μg/L；（5）不吸氧血氧饱和度>95%；（6）总胆红素<34μmol/L；（7）基线收缩压>90mmHg；（8）估算的肾小球滤过率（eGFR）>30ml·min-1·（1.73m2）-1；（9）无大量浆膜腔积液；（10）无活动性感染。

2. 移植前诱导治疗：诊断时浆细胞比例>10%的患者应先行诱导治疗，诱导治疗方案建议使用含硼替佐米的方案。

3. 干细胞动员方案：推荐单用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的方案动员，G-CSF的用量为5～10μg·kg-1·d-1，当外周血CD34+细胞计数>10个/
μl时可以采集，建议采集的CD34+细胞计数至少为2×106/kg。

4. 预处理方案：推荐静脉使用美法仑200mg/m2进行预处理，部分年龄>65岁，血清肌酐>176.8μmol/L或一般状态欠佳的患者可调整美法仑的剂量至140mg/m2，不推荐使用100mg/m2的美法仑剂量预处理进行ASCT。

5. 移植后巩固治疗：
6. 移植后维持治疗：
（二）抗浆细胞治疗
目前AL型淀粉样变性的主要治疗方案都是针对克隆性浆细胞的治疗，初治患者推荐的治疗方案见表9。

1. 含蛋白酶体抑制剂方案：
2. 达雷妥尤单抗（DARA）：
3. 免疫调节剂（IMiDs）
4. 烷化剂：
5. 其他：
（三）复发难治患者的治疗
1. 复发难治的定义：AL型淀粉样变性疾病复发进展的标准根据血液学及器官分别定义，满足任何一条均定义为复发进展，详见表7和表8。

2. 复发难治患者的治疗：
（四）抗淀粉样纤维丝治疗
多西环素具有抗淀粉样纤维丝活性。

建议在AL型淀粉样变性患者诊断的第1年内联合多西环素治疗。

复发难治AL型淀粉样变性也可使用多西环素治疗。

（五）支持治疗
1. 一般治疗：
2. 肾脏受累的支持治疗：
3. 心脏受累的支持治疗：
4. 外周神经受累的支持治疗：
5. 胃肠道受累的支持治疗：
6. 体位性低血压的处理：
九、随访监测
建议治疗期间每个疗程后评估血液学疗效，对于完成治疗后的患者则建议规律随访，每3～6个月评估血液学疗效。

建议治疗期间每3个月评估器官功能缓解情况，治疗结束后每3～6个月评估1次。

AL型淀粉样变性是一种典型的多学科诊疗模式病种，诊断和治疗均有其特殊之处。

诊断上应重视早期症状的甄别和M蛋白的筛查，及早发现疑似病例，并通过组织活检明确诊断。

治疗应建立在器官功能全面评估和危险分层的基础上，结合药物的可及性和不良反应选择合理的治疗方案，同时治疗过程中应注意重要器官的支持治疗和并发症的预防。