(食品安全管理)FDA清洗验证检查指南

FDA清洗验证检查指南

I．引言

自FDA各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。

本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。

本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。

II．背景

对于FDA而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963年GMP法（133.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978年的cGMP中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。

另一个事件使FDA对交叉污染问题日益重视，即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。

被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。

1992年，FDA对一家海外原料药生产厂发出了进口警告，该工厂使用同一设备生产强力甾类物质和非甾类物质。该工厂是多品种原料药生产厂。FDA认为交叉污染的可能性很大，对公众的健康造成了严重威胁。该工厂仅在FDA检查时开始清洗验证工作，FDA在检查时认为该清洗验证不当。理由之一是：工厂仅寻找没有前一种物质存在的证据。但是用TLC法检验洗涤水之后，找到了设备中还残留了前一产品生产过程中的副反应物质和降解物质的证据。

III．清洗验证的要求通则

FDA要求：建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。若同一产品、不同批号的清洗使用一种方法，而更换品种时使用另一种清洗方法，应在书面规程中说明清洗方法的不同之处。同样，若水溶性残留物质与非水溶性残留物质的清洗方法不同，则书面规程中也应对两种方法进行说明，必须明确规定在什么情况下执行哪一种清洗方法。

化学原料药生产中产生柏油状或粘胶状残留物质的某些生产工序，可考虑使用专用设备。流化床干燥器物料袋也是一种难以清洗的设备，通常也只用于一种产品的生产。

清洗过程本身产生的所有残留物质（洗涤剂、溶媒、等）也必须从设备中除去。

FDA要求：必须建立书面的清洗方法验证通则。

FDA要求：清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。

FDA要求：对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。

FDA要求：按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果。

FDA要求：做出最终的验证报告，报告应由有关管理人员批准，并说明该清洗方法是否有效。报告中的数据应支持结论，即：“残留物质已经减少到了’可接受的限度’”。

IV．清洗验证的评价（检查）

首先，应重点关注验证过程的目的。我们曾遇到过有些公司就没有建立验证的目的。很多工厂在验证时取了大量的样品，做了大量的检验，却没有对清洗各步操作的效果做出真正的评价。

评价清洗方法时，应注意几个问题：如，设备部件或设备系统到什么程度才算清洁？是否必须要用手擦洗？用手擦洗而不用溶媒清洗会得到什么效果？人工清洗时，批与批之间、不同之间有多大差异？评价和检查清洗方法时，这些问题都十分重要，因为检查官必须确定该清洗方法的效果（有效性）。而且这些问题也有助于省去多余的步骤而有效地工作，从而为公司节约资源。

检查每个设备部件有几种清洗方法。理想地说，一个设备部件或一个系统只有一种清洗方法，但这还取决于生产的品种，以及同一品种不同批号之间、或不同品种之间是否需要清洗。若该清洗方法只用于同一品种不同批号（或同一种中间体的不同批号），则只需要达到“目视清洁”的标准即可，这种批与批之间的清洗不需要验证。

1．设备的型式

检查设备的型式，尤其是使用半自动或全自动现场清洗（CIP，Clean-in-place）系统的大型生产系统，需要重点检查。如，应该使用没有球阀的卫生型管道系统。若使用了非卫生型的球阀（这在原料药生产中很普遍），清洗就会十分困难。

若在现场检查中发现使用了上述类型的设备系统，清洗操作人员必须对这种问题有所认识，必须经过特殊培训，从而能够正确清洗系统和阀门。要检查操作工人对设备系统的了解程度、培训水平和现场清洗操作的经验。还要检查书面的、验证后的清洗方法，从而确定设备系统的清洗得到了正确的验证。

对于大型系统，如，使用长输送管道的设备，要检查流程图和管线图，从而确定需要清洗的阀门以及是否有书面的清洗规程。需要清洗的管道和阀门应做出标记，易于操作人员识别。阀门标识不当（无论是图纸还是实物）均会导致清洗不正确。

必须检查清洗记录是否记录了关键因素。检查生产工序结束至清洗开始的时间长短，这对于外用剂、悬浮剂和原料药的生产尤为重要。因为残留物质干燥后，会直接影响清洗的效果。

无论是否使用现场在线清洗装置，都应考虑检查设备清洗中的微生物菌情况。这需要很多预防措施，而不是在染菌之后再除菌。应有证据证明：设备的日常清洗和贮存不会繁殖微生物菌。如，设备贮存之前应进行干燥，清洗后的积水绝不能遗留在设备中。

清洗之后，会对设备进行消毒（虽然设备可能是用于无菌生产或非无菌生产，但产品会产生微生物菌）。虽然本指南不针对消毒过程，但仍应注意检查清洗过程和贮备过程对微生物菌的控制程度，从而保证在后续的消毒过程中能够达到无菌规定要求。从无菌生产中热原控制要求方面而言，这一点也十分重要。因为设备消毒无法使大量热原灭活或除去大量热原。

2．书面清洗规程

规程和记录

要检查验证后的清洗方法是否专一、详细，检查需要记录的项目。我们曾见过许多SOP通则，涉及了许多批生产记录，其中要求对每一步操作做出专门的记录。系统的复杂程度不同，清洗方法以及操作人员培训程度和能力也不同，各种清洗工作或规程记录的数量也会有不同。

需要进行更为复杂的清洗记录时，必须对关键的清洗工序做出记录（如，某些原粉合成工序），应有专门的设备记录，包括清洗人员姓名、清洗时间。相对简单的清洗工作仅记录“全部清洗工作已经执行”就足够了。

其他因素，如清洗历史、清洗后测出的残留物水平、检验结果的可变性等有时也要记录。如，清洗之后，残留物含量具可变性，而又认定该清洗方法是可接受的，则必须证明清洗过程和工人操作的有效性。必须对清洗方法做出正确的评价，尤其是认为工人操作有问题时，就更要求做出更为详细的记录，进行更多的培训。

3．分析方法

应检查残留物或污染物分析方法的专一性和灵敏度。借助于先进的分析技术，清洗和生产过程中极少的残留物或污染物也能够被检查出来。检验不出污染物或残留物浓度，并不能说明清洗之后不存在残留物污染物，而只说明样品中没有分析方