遗传毒性试验指导原则
药物遗传毒性研究技术指导原则
03
行比较，以评估其对人类的安全性。
研究不足和改进方向
当前药物遗传毒性研究存在实验设计、实验方 法、数据分析等方面的不足，需要进一步完善 和规范。
应加强实验数据的审核和监督，确保数据的真 实性和完整性。
应进一步开展人类遗传毒性研究，以更好地评 估药物对人类的安全性。
对未来研究的建议和展望
应加强药物遗传毒性研究的规范化，提高实验设计 、实验方法、数据分析等方面的水平。
应用
本指导原则适用于药品注册申请、药物安全性评估、新药研 发等过程中涉及到的遗传毒性研究。同时，也适用于对现有 药物的遗传毒性评估及风险管理。
02
药物遗传毒性研究技术概述
定义和分类
1
药物遗传毒性研究是指评估药物对人类或动物 遗传物质的潜在损害作用的研究。
Байду номын сангаас
2
遗传毒性药物可以分类为致癌物和非致癌物。
结论总结
根据实验结果和数据分 析结果，得出结论，并 撰写研究报告或论文。
03
药物遗传毒性研究的实验设计
实验目的和要求
明确研究目的
药物遗传毒性研究的目的是检测药物对人类或动物的遗传毒性，评估药物在 特定条件下的致突变和致畸作用，为药物安全性评价提供依据。
确定实验要求
根据研究目的，确定实验条件、受试物、实验动物、染毒方式、剂量选择、 采样时间等实验要求。
生物标志物
选择与药物代谢、细胞增殖、DNA修复等相关的 生物标志物进行检测。
生物标志物数据的分析和解读
数据分析
01
采用统计方法对生物标志物数据进行处理和分析，以获得有意
义的结果。
剂量-反应关系
02
分析不同药物剂量与生物标志物变化之间的关系，以评估药物
OECD遗传毒性最新修订指导原则的解析
7 5
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啮 齿 类 碱性 彗 星 试 验 的 指 导
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EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》中文译稿
1EMEA人用药品委员会(CHMP)《遗传毒性杂质限度指导原则》原文：European Medicines Agency: Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities. CPMP/SWP/5199/02。
EMEA/CHMP/QWP/251344/2006。
London, 28 June 2006关键词：杂质；遗传毒性；毒理学担忧阈值(TTC)；构效关系(SAR)摘要遗传毒性杂质的毒理学评估和药物原料中此类杂质的可接受限度确定是难题，现有ICHQ3X指南中未充分说明。
常用遗传毒性杂质数据库差异很大，而数据库是决定(dictates)可接受限度评估所用方法的主要因素。
当运用已建立风险评估方法所需资料缺乏时，包括致癌性长期试验资料或提供遗传毒性阈值机制证据的资料等，建议采用毒理学担忧阈值(TTC)所定义的普遍适用方法。
对大部分药物(Pharmaceuticals)，认为TTC值为遗传毒性杂质摄入量1.5µg/天时相关的风险可接受(一生中额外的癌症风险<1/100000)。
根据该阈值，药物原料中允许水平可根据预计每日剂量计算得到。
短期暴露等特定情况下可能有理由提高限度。
1.1前言在原料药（Q3A，新药物原料中的杂质）和药物制剂（Q3B，新药物制剂中的杂质）的指导原则中描述了杂质限度确定的一般概念，将限度确定定义为确定在特定水平下单个杂质或给定杂质谱的生物学安全性的资料的获得和评价过程。
对于有遗传毒性潜力的杂质，确定可接受剂量水平通常被认为是特别重要的问题，现有指导原则尚未专门涵盖。
1.2适用范围本指导原则阐述了如何处理新药物原料中遗传毒性杂质的一般框架和实践方法。
若新申请的已有药物原料经合成路线、过程控制和杂质谱评估未提供合理保证，证明与EU已批准的含相同药物原料的药品相比，未引入新的或更高水平的遗传毒性杂质，本指导原则也适用于已有药物原料的新申请。
药物遗传毒性研究技术指导原则
附件四药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。
由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。
因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。
二、基本原则（一）实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
CH药物遗传毒性研究指导原则的最新进展介绍
CH药物遗传毒性研究指导原则的最新进展介绍黄芳华王庆利审评二部黄芳华审评四部王庆利ICH的指导原则在药品的研究与开发中有较好的参考意义。
从2006年9月开始，ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版，ICH专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订，但目前尚未达成一致意见，预期需2年的时间完成该指导原则的修订。
鉴于目前我们起草的指导原则参考的是已有的ICH指导原则的基本原则，及时跟踪国际上，包括ICH遗传毒性研究指导原则在内的相关领域的进展情况，对我们进行药物的研发和评价有借鉴作用。
因此，本文拟对ICH关于遗传毒性研究指导原则的相关进展进行简介。
针对遗传毒性研究，ICH分别于1995年和1997年发布了两个指导原则，即ICH S2A：Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals（药物遗传毒性试验的特殊性指导原则）和ICH S2B：Genotoxicity：a Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals（遗传毒性：药物遗传毒性试验标准组合）。
由于遗传毒性试验大部分是短期试验，新技术发展迅速，且对于涉及基因突变过程的不同类型遗传损伤和不同作用方式的性质和相关性的科学认识也在不断发展，使得对遗传毒性试验有了新的认识。
在这种情况下，ICH于2006年启动了遗传毒性指导原则的修订工作，并于2006年9月和2007年5月的ICH会议上进行了讨论，最近的会议在2007年10月底至11月初召开。
ICH修订指导原则的起因主要源于两方面：其一是现有遗传毒性试验的进展与原指导原则推荐的试验方法存在着一些问题。
这些年来，一系列的体内和体外遗传毒性试验有了新发展并积累了大量的数据使得具有加入到原指导原则中的价值，如体外微核试验、体内彗星试验、转基因模型等。
ICH关于遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则--人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(三)
发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH关于遗传毒性结果评价和追加试验策略指导原则--ICHS2（R1）人用药物遗传标题毒性试验和结果分析指导原则介绍（三）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华遗传毒性试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
染色体数目的改变还与肿瘤发生有关和可提示生殖细胞发生非整倍体的潜在性。
在检测这些类别损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在人类致癌剂和/或致突变剂。
由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于致癌性试验分析。
遗传毒性研究在药物研发中处于比较的重要位置，尤其是在药物筛选阶段，在很大程度上遗传毒性试验结果将影响到药物开发的进程。
但是遗传毒性的假阳性和假阴性结果难以避免，尤其是近年来体外哺乳动物细胞试验系统阳性结果（该结果与人用危险不相关）过高的问题已引起的广泛关注。
因此对结果进行综合分析尤为重要。
FDA于2006年出台了推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则（Guidance for industy and review staff: Recommended approaches to integrationof genetic toxicology study results），对遗传毒性试验出现阳性结果如何评价和处理进行了讨论。
现介绍ICH S2（R1）中的遗传毒性结果评价和追加试验策略。
对比试验已明确显示，在预测药物对啮齿类动物致癌性时每种体外检测系统均可产生假阴性和假阳性结果。
EMEA《遗传毒性杂质限度指导原则》介绍
发布日期 20070820栏目化药药物评价>>化药质量控制标题EMEA《遗传毒性杂质限度指导原则》介绍作者史继峰部门正文内容审评四部审评七室史继峰摘要：《遗传毒性杂质限度指导原则》对遗传毒性杂质进行了分类，并介绍了相关的遗传毒性杂质限度确定的原则和方法。
关键词：遗传毒性杂质毒理学担忧阈值（TTC）1. 介绍在原料药（Q3A）和药物制剂（Q3B）的杂质指导原则中，杂质限度确定的依据包括各个杂质的生物安全性数据或杂质在某特定含量水平的研究概况。
而对于遗传毒性杂质限度的确定，通常都认为是特别关键的问题，但目前尚无相关的指导原则。
2. 适用范围本指导原则阐述了如何处理新原料药中遗传毒性杂质的一般框架和实际方法。
该指导原则也适用于已有原料药的新申请，如果其合成路线、过程控制和杂质研究尚无法确保不会产生新的或更高含量的遗传毒性杂质（与EU目前批准的相同原料药相比）。
该指导原则同样适用于已上市原料药有关合成方面的补充申请。
除非有特殊原因，本指导原则不适用于已上市的产品。
3. 毒理学背景根据目前的研究实践，具有（体内）遗传毒性的化合物在任何暴露量下都有可能对DNA产生损伤，而这种损伤可能会引发肿瘤。
因此，对于遗传毒性致癌物质，应谨慎认为不存在明确的阈值，任何暴露量下都存在风险。
然而，对于一些遗传毒性事件，其产生生物学意义的阈值效应的机理正越来越为人所了解。
对于非DNA靶点的化合物和潜在致突变剂更是如此，因为它们在与关键靶点接触前就已经去毒化了。
对于这些化合物，研究的基础可以是确定关键的未观察到影响的剂量（NOEL）和采用不确定因子。
即使对能与DNA分子发生反应的化合物，由于低剂量时有多种有效的保护机制存在，而不能将高剂量下的影响以线性方式外推到很低的（人）暴露水平。
不过，目前要用实验方法证明某诱变剂的遗传毒性阈值仍然非常困难。
所以，在缺乏恰当的证据支持遗传毒性阈值存在的情况下，确定安全剂量很困难，因此非常有必要采用一个可接受风险的暴露水平概念。
ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(二)
发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2（R1）人用药物遗传毒性标题试验和结果分析指导原则介绍（二）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华前文已介绍了ICH关于遗传毒性标准试验组合的要求，以下介绍ICHS2（R1）Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则）中关于体外、体内试验的建议。
一、对体外试验的建议1、试验重复和分析实验结果的重现性是涉及新方法或意外发现的研究的基本组成部分。
但是，用标准的、已广泛应用的遗传毒性试验进行常规试验时往往不需要完全重复。
这些试验都经过很好的充分验证且有有效的内部控制，对明确的阳性或阴性结果试验通常不需要重复。
理想状态是可明确宣称试验结果是明确的阳性或明确的阴性。
但是，试验结果有时达不到阳性或阴性称谓的预先设定的标准，因此被定为“可疑”。
统计学方法的应用有助于数据分析；但是，充足的生物学分析是至关重要的。
可疑试验的重复可致(i) 一个明确的阳性结果，因此作为整体阳性结果；(ii) 一个阴性结果，所以结果不需要重复和总体结果为阴性；或(iii)另一个可疑的结果，最后结论仍维持可疑。
2、对细菌突变试验的推荐方案OECE指导原则（1997）和IWGT报告(Gatehouse et al, 1994) 给出了对方案的建议。
2.1 高剂量水平的选择最高剂量水平当不受溶解度或细胞毒性限制时，推荐最高浓度为5000µg/皿。
溶解度的限制对于细菌培养，如果沉淀不干扰评分应对沉淀量进行评分，毒性不限制，最高剂量不超过5000µg/皿。
有证据表明在用细菌遗传毒性试验检测某些受试物时，在不溶解的浓度范围内也能检测出剂量相关性的遗传毒性。
王雪-遗传毒性研究应注意的问题
国家药物安全评价监测中心（NCSED）
二、技术指导原则要求 、 指导原 要求
医疗器械
国家药物安全评价监测中心（NCSED）
三、遗传毒性试验的特点 、
实施遗传毒性试验的一般流程
先导物阶段 临床前 IND 临床I-III期 NDA
In silico评价 Ames 体外MNT等 （非GLP筛选）
Ames CA/MLA 体内MNT等 （GLP试验）
国家药物安全评价监测中心（NCSED）
二、技术指导原则要求 、 指导原 要求
S2(R1)试验选择
ICH M3：对于原来的规定——进入临床I期之前完成Ames和CA （或MLA），进入临床II期之前完成全部遗传毒性试验——而 言，增加选择二意味着完成了Ames便可以直接进入临床试验， 这种试验策略未免风险过高。因此，ICH在M3（R2）遗传毒性 研究部分对此作了修改 即在支持多剂量临床试验的两种试 研究部分对此作了修改，即在支持多剂量临床试验的两种试 验组合中“若采用选择二，应在多剂量试验的人体首次应用 前完成试验；若采用选择一，其中的体外试验应在首次多剂 完成 ； 采用选择 ，其中 在 次多 量人体试验前完成，选择一的体内试验则应在Ⅱ期试验前完 成。”
药品
SFDA：《药物遗传毒性研究技术指导原则》， SFDA 《药物遗传毒性研究技术指导原则》 国食药监注[2007]643 号(2007.10.23) OECD：Guideline for Testing of Chemicals #471 #472 #471、#472、 #473 #474 #476 #473、#474、#476 ICH：S2A、S2B、S2(R1)
Ames 6 原始数据 对原始数据的定义加以确认的同时进行 确认；原始数据的修改；与最终报告书的 整合性。 7 预试验、正式试验、追加试验 试验结果是否全部反映在最终报告书中， 是否进行了考察（讨论）。 是否进行了考察（讨论）
重磅！《中国药典》遗传毒性杂质控制指导原则审核稿发布（附原文）
重磅！《中国药典》遗传毒性杂质控制指导原则审核稿发布（附原文）近日国家药典委员会官网发布了：关于《中国药典》2020年版四部通则增修订内容（第四批）的公示，其中包括“遗传毒性杂质控制指导原则审核稿”按照《中国药典》2020年版编制大纲有关要求，我委组织开展了2020年版《中国药典》四部通则的增修订工作。
在广泛征求意见及我委组织的相关科研课题研究结果基础上，完成了四部相关通则的起草工作，并经第十一届药典委员会相关专业委员会审议，形成了征求意见稿（第四批）（详见附件1），为进一步完善药典通则内容，现在我委网站公开征求意见，公示期三个月。
请相关单位认真研核，将相关意见、修改建议及具体说明反馈我委（见附件2）。
来函需注明收文单位“国家药典委员会”，加盖本单位公章，并标明联系人和联系电话；同时发送来函word版到联系邮箱，邮件标题请注明“通则反馈+单位”。
通讯地址：北京市东城区法华南里11号楼国家药典委员会办公室（收文）邮编：100061传真：************E-mail:*************.cn联系人及联系方式微生物及生物检定：许华玉（电话：************）附件1： 1421-灭菌法.pdf9301注射剂安全性检查法应用指导原则.pdf细菌内毒素检查法应用指导原则（新增）.pdf遗传毒性杂质控制指导原则审核稿（新增）.pdf附件2：反馈意见单.doc国家药典委员会2019年01月23日遗传毒性杂质控制指导原则（第一次征求意见稿）遗传毒性杂质控制指导原则用于指导药物遗传毒性杂质的危害评估、分类、定性和限值制定，以控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险。
为药品标准制修订，上市药品安全性再评价提供参考。
一、总则遗传毒性（Genotoxcity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不考虑诱发该变化的机制，又称为基因毒性。
遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。
遗传毒性杂质控制指导原则
遗传毒性杂质控制指导原则遗传毒性杂质控制指导原则用于指导药物遗传毒性杂质的危害评估、分类、定性和限值制定，以控制药物中遗传毒性杂质潜在的致癌风险。
为药品标准制修订，上市药品安全性再评价提供参考。
一、总则遗传毒性（Genotoxcity）是指遗传物质中任何有害变化引起的毒性，而不考虑诱发该变化的机制，又称为基因毒性。
遗传毒性杂质（Genotoxic Impurities，GTIs）是指能引起遗传毒性的杂质，包括致突变性杂质和其它类型的无致突变性杂质。
其主要来源于原料药的生产过程，如起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等。
致突变性杂质（Mutagenic Impurities）指在较低水平时也有可能直接引起DNA损伤，导致DNA突变，从而可能引发癌症的遗传毒性杂质。
本指导原则主要关注致突变机制的遗传毒性杂质，非致突变机制的遗传毒性杂质在杂质水平的剂量下，一般可忽略其致癌风险。
药品生产、药品标准提高及上市药品再评价过程中发现杂质后，可按本指导原则进行风险评估，确定其是否为遗传毒性杂质，尤其是致突变性杂质。
如果一个杂质被鉴定为具有潜在的致癌风险，应制定相应的限值。
在制订可忽略致癌风险的杂质限值时，应进一步分析生产工艺，兼顾安全性和质量风险管理成本两方面的因素，综合考虑制定合适的限值。
本指导原则包括危害评估方法、可接受摄入量计算方法和限值制定方法。
本指导原则中描述的对杂质潜在致突变性的评估方法不适用于以下类型的原料药和制剂：生物/生物技术制品、肽类、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品、中药和动物或植物来源的粗制品。
也不适用于已上市药物中使用的辅料、调味剂、着色剂和香料，以及与药物包材相关的可浸出物。
本指导原则中对杂质潜在致突变性的评估方法不适用于用于晚期癌症适应症的原料药和制剂，以及用于其它适应症但本身在治疗剂量下就具有遗传毒性，且预计可能与癌症风险增加有关的原料药。
在这些情况下，致突变性杂质不会显著增加原料药的致癌风险。
ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(一)
发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2（R1）人用药物遗传毒性试标题验和结果分析指导原则介绍（一）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华从2006年9月开始，ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版，ICH 专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订，并起草了S2（R1）：Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则）。
该指导原则于2008年3月6日达到ICH进程的第二阶段。
根据协调进程，该指导原则由ICH委员会向ICH三方的管理部门（欧盟、日本和美国）以征询国内外的意见。
该指导原则将替代ICH原来的遗传毒性研究的两个指导原则（S2A和S2B），这将对药物遗传毒性研究产生重大的影响。
及时了解国际遗传毒性技术要求的进展，对于国内遗传毒性的研究也有重大意义。
该指导原则对遗传毒性试验标准组合、体内外试验的要求及结果分析和评价方面提出了新的要求。
以下是ICHS2（R1）关于遗传毒性标准试验组合的要求。
一、基本原理药品注册要求对其潜在性遗传毒性进行全面评价。
大量回顾研究表明许多被细菌回复突变（Ames）试验检出是致突变剂的化合物是啮齿类动物致癌剂。
加上体外哺乳动物细胞试验可提高灵敏度和加宽遗传学物质的检测谱，但是同时也降低了预测的特异性，即提高了阳性结果发生率（而该结果与此啮齿类动物致癌性不相关）。
然而，组合方法仍是合理的，因为没有任何一个单一试验能检测所有与肿瘤发生相关的遗传毒性机制。
标准试验组合应具备的基本特征如下：i.用细菌回复突变试验评价致突变性。
该试验能检出相关的遗传学改变和大部分啮齿类动物和人类的遗传毒性致癌剂。
ii.遗传毒性还应采用与哺乳动物细胞体外和/或体内试验进行评价。
药物遗传毒性研究技术指导原则
附件四则编号:药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究(Genｏtｏｘiｃiｔy Study)是药物非临床安全性评价的重要内容,它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验,这些试验能检出DNＡ损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定,一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一(这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和／或致突变剂,即可能诱导癌和/或遗传性疾病。
由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系,而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系,故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是,因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关,所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外,这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。
因此,在药物开发的过程中,遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则,并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。
二、基本原则(一)实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
(二)具体问题具体分析遗传毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。
药物遗传毒性研究技术指导原则二OO七年月
指导原则编号:【ZH】G P T2-1药物遗传毒性研究技术指导原则二OO七年月目录一、概述 (1)二、基本原则 (2)（一）实验管理 (2)（二）具体问题具体分析 (2)（三）随机、对照、重复 (2)三、基本内容 (2)（一）受试物 (2)1、中药、中药、、天然药物 (2)2、化学药物 (3)（二）试验设计的总体考虑 (3)1、体外试验基本要求 (4)2、体内试验基本要求 (6)（三）标准试验组合 (7)1、标准试验组合应具备的特征 (8)2、推荐的标准试验组合 (8)3、标准试验组合的调整 (10)（四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验 (10)四、结果分析与评价 (11)（一）体外试验结果的评价 (12)1、体外试验阳性结果 (12)2、体外试验阴性结果 (12)（二）体内试验结果的评价 (13)1、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则 (13)2、生殖细胞诱变剂的检测 (14)（三）综合分析与评价 (15)五、遗传毒性研究进行的时间 (16)六、参考文献 (16)七、著者 (18)八、相关注释 (18)九、附录 (24)药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。
药物遗传毒性研究技术指导原则的修订
传毒性(致癌性)时,考虑人类与啮齿类动物在代谢上存在差异也是很重要的。
因此,使用来源于人的S9或者使用人的肝细胞进行试验也许是更有效的。
有报道表明,认为具有强致癌作用的苯并芘,在使用人肝脏S9的试验中只表现有弱的遗传毒性,而一部分芳香胺则对人S9表现出很强的反应性。
本次会议上拟报告的内容为,与评价及预测遗传毒性密切相关的代谢活化及遗传毒性研究。
此外,对ICH会议上关于遗传毒性guideline的最新动向及相关焦点进行讲述。
遗传毒理学的若干进展张天宝(第二军医大学毒理学教研室,上海200433)中图分类号:Q355 文献标识码:A 文章编号:1002-3127(2007)04-0279-01关键词:遗传毒性;致突变性;检测评价1 遗传毒理学相关概念的再认识111 遗传毒性与致突变性 广义的遗传毒性(G enetic toxicity 或G enotoxicity)是指由遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息发生变化的有害效应。
因此,通过DNA 损伤产生突变以及基因组复制(replication of genome)过程误差率增高皆为遗传毒性的表现。
遗传毒性可分为DNA损伤、基因突变、染色体结构改变和染色体数目改变四类。
狭义的遗传毒性是指对DNA或染色体的损伤,与DNA的相互作用。
致突变性(Mutagenicity)对DNA或染色体结构(或数目)的损伤并能传递给子细胞的作用。
致突变损伤的类型包括点突变、缺失、易位、重组、基因转变(转换)、扩增和非整倍性。
致突变物是指可引起宿主遗传序列改变的化学物。
致断裂剂是指可引起染色体正常结构改变的物质。
112 遗传毒性与表观突变(epimutation) 环境化学性及物理性等因素可以通过基因组的可遗传的变异产生潜在的危害,导致可遗传的表型改变,以往认为这是突变的后果。
然而,突变并不是基因组可遗传变异的唯一机制。
环境物质也可直接或间接改变甲基化模式和表遗传状态,导致功能基因表达改变,引起表型的改变。
遗传毒性试验指导原则
药物遗传毒性研究技术指导原则（第二稿）二○○六年十月药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述 (3)二、基本原则 (4)（一）实验管理 (4)（二）具体问题具体分析 (4)（三）随机、对照、重复 (4)三、基本内容 (4)（一）受试物 (4)1、中药与天然药物 (3)2、化学药物 (3)（二）试验设计的总体考虑 (5)1、体外试验基本要求 (6)2、体内试验基本要求 (9)（三）标准试验组合 (10)1、标准组合试验应具备的特征 (11)2、推荐的标准试验组合 (8)3、标准试验组合的调整 (12)（四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验 (9)四、结果分析与评价 (14)（一）体外试验结果的评价 (15)1、体外试验阳性结果 (15)2、体外试验阴性结果 (15)（二）体内试验结果的评价 (16)1、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则 (16)2、生殖细胞诱变剂的检测 (18)（三）综合分析与评价 (18)五、遗传毒性研究进行的时间 (12)六、参考文献 (19)七、著者 (20)八、相关注释 (21)九、附录 (26)一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的化合物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般认为是可遗传效应的基础，且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可诱导癌和/或遗传性疾病。
[医疗药品管控]化学药物申报模板药物遗传毒性研究技术指导原则
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（医疗药品管理）化学药物申报模板药物遗传毒性研究技术指导原则指导原则编号: Array药物遗传毒性研究技术指导原则二OO七年月目录壹、概述 (1)二、基本原则 (2)（壹）实验管理 (2)（二）具体问题具体分析 (2)（三）随机、对照、重复 (2)三、基本内容 (2)（壹）受试物 (2)1、中药、天然药物 (2)2、化学药物 (3)（二）试验设计的总体考虑 (3)1、体外试验基本要求 (4)2、体内试验基本要求 (6)（三）标准试验组合 (7)1、标准试验组合应具备的特征 (8)2、推荐的标准试验组合 (8)3、标准试验组合的调整 (10)（四）和致癌试验关联的附加遗传毒性试验 (10)四、结果分析和评价 (11)（壹）体外试验结果的评价 (12)1、体外试验阳性结果 (12)2、体外试验阴性结果 (12)（二）体内试验结果的评价 (13)1、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则 (13)2、生殖细胞诱变剂的检测 (14)（三）综合分析和评价 (15)五、遗传毒性研究进行的时间 (16)六、参考文献 (16)七、著者 (18)八、关联注释 (18)九、附录 (24)药物遗传毒性研究技术指导原则壹、概述遗传毒性研究（GenotoxicityStudy）是药物非临床安全性评价的重要内容，它和其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，壹般被认为是可遗传效应的基础，且且是恶性肿瘤发展过程的环节之壹（这种遗传学改变仅于复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
于检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜于致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。
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药物遗传毒性研究技术指导原则（第二稿）二○○六年十月药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述 (3)二、基本原则 (4)（一）实验管理 (4)（二）具体问题具体分析 (4)（三）随机、对照、重复 (4)三、基本内容 (4)（一）受试物 (4)1、中药与天然药物 (3)2、化学药物 (3)（二）试验设计的总体考虑 (5)1、体外试验基本要求 (6)2、体内试验基本要求 (9)（三）标准试验组合 (10)1、标准组合试验应具备的特征 (11)2、推荐的标准试验组合 (8)3、标准试验组合的调整 (12)（四）与致癌试验相关的附加遗传毒性试验 (9)四、结果分析与评价 (14)（一）体外试验结果的评价 (15)1、体外试验阳性结果 (15)2、体外试验阴性结果 (15)（二）体内试验结果的评价 (16)1、体内试验结果阴性时，确定靶组织暴露水平的原则 (16)2、生殖细胞诱变剂的检测 (18)（三）综合分析与评价 (18)五、遗传毒性研究进行的时间 (12)六、参考文献 (19)七、著者 (20)八、相关注释 (21)九、附录 (26)一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的化合物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般认为是可遗传效应的基础，且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。
在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可诱导癌和/或遗传性疾病。
由于在人体中已建立了特殊化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是，因为已经确定生殖系统细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性试验的结果。
因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介绍标准组合试验方案，以及对试验结果的综合分析及评价。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。
二、基本原则（一）实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、临床用药方案选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析评价。
（三）随机、对照、重复遗传毒性试验应符合毒理学试验的基本原则，即随机、对照和重复的原则。
三、基本内容（一）受试物1、中药及天然药物受试物应能充分代表临床研究受试物或上市药品，因此受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究质量标准规定的样品，一般用中试样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等。
如不采用中试样品，应有充分的理由。
如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。
2、化学药物受试物应采用制备工艺稳定、符合临床研究用质量标准规定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。
所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产厂家，并符合试验要求。
（二）试验设计的总体考虑对药物而言，需对潜在的遗传毒性进行全面评价，遗传毒性试验被用作鉴定体细胞诱变剂、生殖细胞诱变剂和潜在的致癌物。
目前，遗传毒性的试验方法较多，使用的生物材料多样，从原核细胞到真核细胞直至高等哺乳动物细胞，有的可在体外进行并添加代谢活化物质，有的可在整体动物身上进行，有的可用植物细胞进行。
试验方法较多，根据试验检测的遗传终点可将检测方法分为三大类，即基因突变、染色体畸变、DNA损伤与修复。
从试验系统来分，遗传毒性试验可分为体内试验和体外试验。
因体内和体外试验差异较大，以下分别讨论体外试验和体内试验的基本要求。
由于体内外的试验方案均较多，本指导原则仅讨论常用方法及需要重点关注的问题，具体试验时需根据具体情况具体分析。
1、体外试验基本要求1．1细菌回复突变试验中采用的基本菌株在细菌回复突变试验中至少应采用5种菌株，包括用于检测组氨酸靶基因中鸟嘌呤-胞嘧啶（G-C）位点碱基置换或移码突变的4种鼠伤寒沙门氏菌（TA1535；TA1537/TA97/ TA97a；TA98和TA100），以及用于检测组氨酸或色氨酸基因中腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）位点碱基置换或移码突变的鼠伤寒沙门氏菌TA102或埃希氏大肠杆菌WP2 uvrA（注释1）。
由于检测G-C位点突变的4种菌株无法检测交联剂，因此检测交联剂时最好采用TA102菌株或增加埃希氏大肠杆菌WP2 uvrA，要注意这类化合物在检测染色体损伤的试验中可被检测出。
因此，推荐的标准菌株组合如下（除特殊注明外，均为鼠伤寒沙门氏菌）：1．TA98；2．TA100；3．TA1535；4．TA1537或TA97或TA97a （注释2）；5．TA102或埃希氏大肠杆菌WP2 uvrA或埃希氏大肠杆菌WP2 uvrA（pKM101）。
1．2体外试验中最高浓度的确定（注释3）体外试验中受试物的最高浓度主要取决于受试物对细菌/细胞的毒性和溶解度。
1．2．1无毒化合物的高浓度对易溶解的无毒化合物，细菌试验应达到的高浓度为5mg/皿，哺乳动物细胞试验为5mg/ml或10mM（选用较低者）。
1．2．2要求达到的细胞毒性水平在遗传毒性体外试验中，某些遗传毒性致癌剂无法被检出，除非检测浓度高达可产生一定程度的细胞毒性；但毒性过高往往使得难以对相应的遗传终点作恰当的评价。
当哺乳类动物细胞存活率很低时，一些遗传毒性以外的作用机制会导致假阳性结果，这些结果其实与细胞毒性（如与细胞凋亡、溶酶体释放核酸内切酶等有关的结果）有关，并不是遗传毒性所致。
一旦达到毒性化合物的阈浓度，这种情况就可能发生。
鉴于以上情况，在体外细菌和哺乳类动物细胞试验中，目前可接受以下的细胞毒性水平（浓度不应超过1.2.1中的规定）：（1）在细菌回复突变试验中，最高浓度应能显示明显的毒性，如回复突变数减少、背景菌斑减少或消失。
（2）哺乳动物细胞体外遗传毒性试验中，毒性水平应高于50%细胞抑制率或细胞融合率，对培养的淋巴细胞，有丝分裂指数抑制率应高于50%。
（3）哺乳动物细胞体外基因突变试验中，理想的最高浓度应能产生至少80%毒性（即存活率不大于20%）。
可通过评价平板接种效率或相对总生长率测定毒性。
对于细胞存活率低于10%的阳性结果，应谨慎对待。
1．2．3难溶化合物的检测在用细菌和哺乳动物细胞遗传毒性试验检测某些受试物时，在不溶解的浓度范围内也能检测出剂量相关性的遗传毒性。
这往往与剂量相关的毒性有关（注释4）。
它可能是培养基中的血清或S9混合液成分增加了沉淀物的溶解性，也可能是细胞膜脂质层易化了细胞对脂溶性物质的吸收；此外，某些类型的哺乳类动物细胞具有内吞噬作用（如中国仓鼠V79、CHO和CHL细胞），能摄取固态颗粒，随后将其分散于胞浆中。
某些不溶性化合物也可能含有可溶性的遗传毒性杂质。
并且许多不溶性药物是以混悬液或颗粒状给予人体的。
但是另一方面，沉淀物可能干扰结果的观察，并使得暴露的程度难以控制（如用离心方法从暴露介质中分离细胞时），或使受试物无法进入细胞与DNA发生作用。
建议采用以下策略检测相对不溶的化合物，该建议仅针对培养基中的受试物。
（1）若未观察到细胞毒性，应以产生沉淀的最低浓度作为最高浓度，但细菌试验不超过5mg/皿，哺乳动物细胞不超过5mg/ml或10mM。
（2）若观察到浓度相关性的细胞毒性或诱变性，则不管溶解度如何，应按上述要求确定最高浓度，这要求检测多个产生沉淀的浓度（不超过上述水平）。
若沉淀量影响到结果观察时，则无法达到所要求的细胞毒性的剂量水平。
在给药处理开始前和结束时，均应用肉眼确定沉淀量。
1．3体外试验的标准规程体外试验应关注重现性。
一般来说，体外试验应进行重复试验。
但是，当采用标准的、已广泛应用的常规体外试验方法时，若这些试验经过了充分验证且进行了有效的内部质量控制，诸如以下情况，可不必进行重复试验。
例如，对细菌和哺乳动物基因突变试验，进行了规范的范围确定试验，其可提供足够的数据以保证试验方法的正确性；对体外染色体损伤的细胞遗传学试验和小鼠淋巴瘤tk试验，采用了合适的、规范的方法，如包括有阳性和阴性对照、加和不加代谢活化的试验、处理时间及采样时间合适等。
在进行这些试验后，若得到明确的阳性或阴性结果，一般可不需要进行其他确证性试验；但若得到可疑结果，则需要进一步试验。
2、体内试验基本要求2．1体内试验的给药途径一般情况下，给药途径应与临床拟用途径一致。
如果拟用途径有多种，且研究提示不同给药途径的药代动力学特点（包括分布）类似，可采用其中一种给药途径。
但如果药代动力学研究结果显示，某种给药途径下机体中的暴露量（如AUC）更高，则建议采用暴露量高的给药途径。
2．2体内检测染色体断裂剂的骨髓试验啮齿类动物骨髓有核细胞的染色体畸变试验可以检测多种染色体完整性方面的改变，该类变化几乎均来源于原发性的单个或多个染色单体断裂。
如果产生了一个无着丝点片段，染色单体或染色体断裂就导致微核形成，因而检测染色体畸变或微核的方法可用于检测断裂剂（注释5）。
由于细胞分裂后期的一个或多个染色体相对滞后也能形成微核，因而微核检测方法也能检测一些非整倍体诱导剂（注释6）。
总之，体内骨髓细胞染色体畸变试验或骨髓嗜多染红细胞微核试验均可用于检测断裂剂。
此外也可以通过测定小鼠外周血中未成熟（嗜多染）红细胞的微核率来检测断裂剂，除小鼠外，也可采用其它脾脏无法清除带微核的红细胞或对断裂剂或非整倍体诱导剂有足够灵敏度的动物。
2．3骨髓微核试验中啮齿类动物性别的选用小鼠微核试验检测已知断裂剂的许多研究表明，通常雄性小鼠比雌性小鼠对诱导微核更敏感，二者之间仅有量的差异而无有质的差异，但若性别间存在显著的量的差别明会导致性别间的毒性不同。