微生物与疾病及环境之间关系的研究进展_李伟
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收稿日期： 2014 － 11 － 18； 修回日期： 2015 － 05 － 31 基金项目： 国家科技部支撑项目（ 2012BAD12B05 － 01） ； 现代农 业（ 肉牛牦牛） 产业技术体系专项（ CAＲS － 38） 作者简介： 李 伟（ 1981 － ） ，男，助理研究员，博士研究生，研 究方向为反刍动物营养，513320948@ qq． com． 通信作者： 曲永利（ 1972 － ） ，男，教授，博士，博士生导师，研究 方向为反刍动物营养，ylqu007@ 126． com．
《黑龙江畜牧兽医》科技版
2015 年 10 月（ 上） 67
微生物与疾病及环境之间关系
的研究进展
李 伟1，2 ，韩云胜1 ，袁 雪1 ，殷元虎2 ，殷溪瀚1 ，曲永利1
（ 1． 黑龙江八一农垦大学 动物科技学院，黑龙江 大庆 163319； 2． 黑龙江省畜牧研究所， 黑龙江 齐齐哈尔 161005）
T． D． Lieberman 等［8］利用全基因组测序法，研究 了肺囊性纤维化患者的细菌病原菌（ Burkholderia dolosa） 的变化情况，鉴别出 17 种目标基因。Y． Zhang
等［9］首次成功地建立了一个海栖热袍菌（ T． maritima） 的蛋白质三维结构和主要代谢网络的完整模型， 进一步研究成功破译了海栖热袍菌的主要代谢过程 中 478 个蛋白质的形状、功能及这些蛋白之间的相互 作用，发现了这些蛋白质及 562 种细胞内代谢反应和 83 种细胞外代谢反应之间的联系。J． J． Faith 等［10］ 应用 LEA － seq 方法（ 该方法可以长时间追踪菌株的 变化） 对人粪便中的 微 生 物 群 落 进 行 分 析，结 果 发 现： 有 60% 的细菌菌株在长达 5 年时间内仍然保持 着稳定； 此外，减轻体重比时间的延续对微生物组成 有更明显的影响。C57 BL /6 大鼠胃肠道不同区段的 微生物群落存在明显差异，并且不同区段存在不同的 核心微生物区。这些研究表明，肠道微生物群的改变 可作为宿主健康及功能的标志物，即单位时间内肠道 菌群结构相对稳定。免疫抑制性受体 PD － 1 具有维 持 IgA 质量和控制肠道菌群构成的作用，如果这种受 体缺失，肠道内的微生态环境就会紊乱，进而导致全 身免疫系统过度活跃。这些研究都提示微生物对机 体的免疫系统和内分泌系统起到重要作用。 2 微生物适应环境机制的研究 2． 1 群体感应系统
Key words： microbes； disease； bioinformatics； environment； obesity； health Abstract： Microbes exist everywhere，and there is a subtle and close relation between microbes and animal body． Microbes are closely related to animal health，and the interaction between the host and microbes concerns physiological responses of animal metabolism，immune homeostasis and nervous system． A balanced and stable microbial community structure is the key to animal metabolism and health． This paper introduces the research process of relationship among microbes，animal disease and environment，and looks into the prospects of the research and application of microbes，animal disease and environment．
在基因水平 上，微 生 物 可 通 过“水 平 基 因 转 移 ” （ horizontal gene transfer，HGT） ，即来自不同支系的细 菌通过交换，获得从上一代那里得不到的遗传信息。 早在 1928 年，G． Frederick 已经发现感染小鼠 DNA
肠微生物组 － 脑轴的调节是维持内环境和中枢 神经系统稳定必不可少的。研究发现，怀孕妇女微生 物菌群多样性的改变是有益的，有可能改变免疫系统 状态，并促进新陈代谢。抑制新生儿免疫系统可促进 其肠道益生菌生长，说明免疫系统发育不完全不是导 致新生儿出生后最初几个星期免疫功能低下的原因， 而与肠道菌群有很大关系。瑞特乳酸菌（ Lactobaccilus reuteri ） 能 够 产 生 抗 菌 物 质———罗 氏 菌 素 （ reuterin） ，该益生菌可能会保护肠道上皮细胞抵抗来自 食源性细菌病原体沙门杆菌（ Salmonella） 的感染。研 究表明，不同脂肪进食量可改变 C57 BL /6 小鼠的肠道 菌群整体结构。这些通过改变能量进食量而引起肠 道菌群的变化，往往伴随着血清脂多糖结合蛋白的显 著降低，这表明随着进食的变化动物可以建立相对平 衡的肠道菌群体系，甚至肠道菌群可通过产生的短链 脂肪酸（ SCFAs） 受体 Olfr78 和 Gpr41 调节宿主的血 压并帮助治疗癌症。K． Atarashi 等［7］用分离的 CD4 （ + ） FOXP3（ + ） regulatory T（ Treg） 细胞诱导人肠道 原有微生物菌株，得到 17 种能帮助人体调节免疫功 能失衡的细菌，并起到防止出现炎症的效果。 1． 4 微生物与其他疾病的研究
对微生物的研究一直受技术的制约，大多数微生 物不可培养性增大了环境中微生物研究的难度，那些 占绝大多数的、不能培养或没有培养出的微生物成为 一个基本上未被开发、利用的资源［1］； 再加上各种因 素均可以影响微生物多样性，包括饮食、地理、温度、 生理和与宿主接触的时间。A． Cotillard 等 ［2］研究发 现，饮食间隔时间可引起肠道微生物菌群多样性的不 同。之前均是研究一种或几种细菌对动物机体的影 响，这种利用简单微生物系统进行的试验有可能为演 化和生态过程提供线索。但这样的试验结果是否适 用于真正的生态系统？ 科学家们不断地从技术和理
（ 1． College of Animal Science and Technology，Heilongjiang Bayi Agricultural University，Daqing 163319，China； 2． Institute of Animal Husbandry of Heilongjiang Province，Qiqihar 161005，China）
论上试图更准确地阐释微生物与环境的作用方式。 1 微生物与疾病的研究 1． 1 微生物与肥胖的研究
在微 生 物 与 肥 胖 关 系 的 研 究 上，B． S． Samuel 等［3］研究发现，一些细菌与肠壁受体 Gpr41 的激活相 关，进而影 响 动 物 的 营 养 消 化 和 肥 瘦。 高 纤 维 食 物 （ 如水果和蔬菜） 消耗的增加导致细菌丰富程度增 加，进而改善一些与肥胖相关的临床症状。肠道微生 物失衡还会影响动物各种社会、情感和焦虑样行为。 肠胃疾病在孤独症谱系障碍（ ASD） 中很常见，这可能 与由共生菌所产生的代谢产物 4 － ethylphenylsulphate （ 4EPS） 焦虑样行为有关，益生菌在治疗此类疾病时 存在潜在价值。借助改造宿主自身携带的有益细菌， 可以抑制昏睡症罪魁祸首锥体虫的生长，从而达到遏 制昏睡症传播的目的。人们一直认为，益生菌酸奶对 肠道微生物有正面影响，但这种影响是如何发生和发 展的，N． P． McNulty 等［4］研究发现，食用酸奶不会改 变人和小鼠肠道菌群的种类和基因含量。然而，对小
微生物经过长期的进化，可以适应不同的极端环 境。微生物适应环境变化的机制比较复杂。以土壤 的微生物为例，1 g 土壤中有 4 000 个以上不同的细 菌种类，但土壤中的噬菌体能够根据其周围细菌的类 型而不断改进它们感染细菌的能力，土壤中微生物间 的相互作用在构成生物多样性上有着非常重要的意 义。在恶劣环境下，微生物能够通过基因和代谢调控 途径适应环境。研究这些途径不仅可以揭示微生物 系统间相互作用的复杂性，还有助于经济学家及政治 科学家建立类似的数学模型来帮助人类做决策。如 荧光假单孢菌已形成了在不同菌落类型之间随机切 换的能力，这 种“风 险 对 冲 ”策 略 使 它 们 能 够 在 一 个 不断变化的环境中存活。
中图分类号： S852． 6
文献标识码： A
文章编号： 1004 － 7034（ 2015） 10 － 0067 － 04
关键词： 微生物； 疾病； 生物信息学； 环境； 肥胖； 健康 摘 要： 微生物无处不在，并与动物机体存在着微妙的、紧密的联系。微生物与动物健康息息相关，宿 主与微生物之间的相互作用关系着动物的新陈代谢、免疫稳态及神经系统等生理反应。微生物群落 结构的平衡和稳定是动物代谢和健康的关键。文章介绍了微生物与疾病及环境之间关系的研究进 展，并对微生物与动物疾病及环境的研究与应用前景进行了展望。
细菌可以利用群体感应系统 （ quorum sensing ， QS） 来进行通信，使得它们对周围的环境进行特异性 应答。目前，科学家们发现了群体感应系统与生物被 膜的形成存在内在关联，QS 可以控制细菌细胞的产 物释放到外界环境中。如鼻腔中的细菌可以产生生 物被膜以抵御抗生素的作用，QS 能在绿脓杆菌生物 被膜形成的时候起到作用，以调节生物被膜的厚度和 密度。当细菌进行 QS 调节的时候，细菌生物被膜对 抗生素的敏感性会增加。 2． 2 分子机制的研究
DOI:10.13881/j.cnki.hljxmsy.2015.1756
Ｒesearch progress of the relationship among microbes，diseases and environment
LI Wei1，2 ，HAN Yun － sheng1 ，YUAN Xue1 ，YIN Yuan － hu2 ，YIN Xi － han1 ，QU Yong － li1
Heilongjiang Animal Science
68
and Veterinary Medicine
№ 10 2015
ຫໍສະໝຸດ Baidu
鼠肠道细菌的基因表达及其尿液中代谢物的进一步 分析发现，食用酸奶可引起许多代谢通路发生明显变 化，尤其是那些与碳水化合物处理有关的代谢通路。 1． 2 微生物与肠道疾病的研究
结肠炎是肠道菌群及黏膜免疫系统与环境和遗 传影响因素之间的动态平衡被破坏的结果，肠道有益 菌可以帮助宿主抑制炎症的发生。宿主与微生物相 互作用的相关基因与炎性肠病有关。H． Koch 等［5］ 研究发现，消化道细菌有保护使蜜蜂不受寄生虫感染 的作用。微生物共生因子能预防肠道炎症性疾病，如 脆弱拟杆菌（ Bacteroides fragilis） 能保护小鼠远离炎 症性疾病。无菌小鼠更容易患化学诱导的结肠炎并 对过敏性哮喘的诱发更为敏感，进一步研究发现，无 菌小鼠的组织中有着较高数量的自然杀伤细胞（ NK 细胞） ，而这又伴随与炎症相关的一种受体 CXCL16 表达的增加，进而认为早期接触微生物可改变 NK 细 胞功能，从而抑制炎症。I． D． Iliev 等［6］研究发现，在 动物疾病模型中 Dectin － 1 蛋白可以抵御天然真菌 产生的炎症。小肠结肠炎耶尔森菌（ Yersinia enterocolitica） 有特殊的双层膜结构（ 即黏附素，是一种特殊 膜蛋白） ，可以帮助细菌吸附于宿主细胞表面并侵入 到宿主细胞中，随后对其进行感染，这种黏附素可以 通过一种复杂的自我转运机制到达细菌表面。 1． 3 微生物与机体免疫的研究
《黑龙江畜牧兽医》科技版
2015 年 10 月（ 上） 67
微生物与疾病及环境之间关系
的研究进展
李 伟1，2 ，韩云胜1 ，袁 雪1 ，殷元虎2 ，殷溪瀚1 ，曲永利1
（ 1． 黑龙江八一农垦大学 动物科技学院，黑龙江 大庆 163319； 2． 黑龙江省畜牧研究所， 黑龙江 齐齐哈尔 161005）
T． D． Lieberman 等［8］利用全基因组测序法，研究 了肺囊性纤维化患者的细菌病原菌（ Burkholderia dolosa） 的变化情况，鉴别出 17 种目标基因。Y． Zhang
等［9］首次成功地建立了一个海栖热袍菌（ T． maritima） 的蛋白质三维结构和主要代谢网络的完整模型， 进一步研究成功破译了海栖热袍菌的主要代谢过程 中 478 个蛋白质的形状、功能及这些蛋白之间的相互 作用，发现了这些蛋白质及 562 种细胞内代谢反应和 83 种细胞外代谢反应之间的联系。J． J． Faith 等［10］ 应用 LEA － seq 方法（ 该方法可以长时间追踪菌株的 变化） 对人粪便中的 微 生 物 群 落 进 行 分 析，结 果 发 现： 有 60% 的细菌菌株在长达 5 年时间内仍然保持 着稳定； 此外，减轻体重比时间的延续对微生物组成 有更明显的影响。C57 BL /6 大鼠胃肠道不同区段的 微生物群落存在明显差异，并且不同区段存在不同的 核心微生物区。这些研究表明，肠道微生物群的改变 可作为宿主健康及功能的标志物，即单位时间内肠道 菌群结构相对稳定。免疫抑制性受体 PD － 1 具有维 持 IgA 质量和控制肠道菌群构成的作用，如果这种受 体缺失，肠道内的微生态环境就会紊乱，进而导致全 身免疫系统过度活跃。这些研究都提示微生物对机 体的免疫系统和内分泌系统起到重要作用。 2 微生物适应环境机制的研究 2． 1 群体感应系统
Key words： microbes； disease； bioinformatics； environment； obesity； health Abstract： Microbes exist everywhere，and there is a subtle and close relation between microbes and animal body． Microbes are closely related to animal health，and the interaction between the host and microbes concerns physiological responses of animal metabolism，immune homeostasis and nervous system． A balanced and stable microbial community structure is the key to animal metabolism and health． This paper introduces the research process of relationship among microbes，animal disease and environment，and looks into the prospects of the research and application of microbes，animal disease and environment．
在基因水平 上，微 生 物 可 通 过“水 平 基 因 转 移 ” （ horizontal gene transfer，HGT） ，即来自不同支系的细 菌通过交换，获得从上一代那里得不到的遗传信息。 早在 1928 年，G． Frederick 已经发现感染小鼠 DNA
肠微生物组 － 脑轴的调节是维持内环境和中枢 神经系统稳定必不可少的。研究发现，怀孕妇女微生 物菌群多样性的改变是有益的，有可能改变免疫系统 状态，并促进新陈代谢。抑制新生儿免疫系统可促进 其肠道益生菌生长，说明免疫系统发育不完全不是导 致新生儿出生后最初几个星期免疫功能低下的原因， 而与肠道菌群有很大关系。瑞特乳酸菌（ Lactobaccilus reuteri ） 能 够 产 生 抗 菌 物 质———罗 氏 菌 素 （ reuterin） ，该益生菌可能会保护肠道上皮细胞抵抗来自 食源性细菌病原体沙门杆菌（ Salmonella） 的感染。研 究表明，不同脂肪进食量可改变 C57 BL /6 小鼠的肠道 菌群整体结构。这些通过改变能量进食量而引起肠 道菌群的变化，往往伴随着血清脂多糖结合蛋白的显 著降低，这表明随着进食的变化动物可以建立相对平 衡的肠道菌群体系，甚至肠道菌群可通过产生的短链 脂肪酸（ SCFAs） 受体 Olfr78 和 Gpr41 调节宿主的血 压并帮助治疗癌症。K． Atarashi 等［7］用分离的 CD4 （ + ） FOXP3（ + ） regulatory T（ Treg） 细胞诱导人肠道 原有微生物菌株，得到 17 种能帮助人体调节免疫功 能失衡的细菌，并起到防止出现炎症的效果。 1． 4 微生物与其他疾病的研究
对微生物的研究一直受技术的制约，大多数微生 物不可培养性增大了环境中微生物研究的难度，那些 占绝大多数的、不能培养或没有培养出的微生物成为 一个基本上未被开发、利用的资源［1］； 再加上各种因 素均可以影响微生物多样性，包括饮食、地理、温度、 生理和与宿主接触的时间。A． Cotillard 等 ［2］研究发 现，饮食间隔时间可引起肠道微生物菌群多样性的不 同。之前均是研究一种或几种细菌对动物机体的影 响，这种利用简单微生物系统进行的试验有可能为演 化和生态过程提供线索。但这样的试验结果是否适 用于真正的生态系统？ 科学家们不断地从技术和理
（ 1． College of Animal Science and Technology，Heilongjiang Bayi Agricultural University，Daqing 163319，China； 2． Institute of Animal Husbandry of Heilongjiang Province，Qiqihar 161005，China）
论上试图更准确地阐释微生物与环境的作用方式。 1 微生物与疾病的研究 1． 1 微生物与肥胖的研究
在微 生 物 与 肥 胖 关 系 的 研 究 上，B． S． Samuel 等［3］研究发现，一些细菌与肠壁受体 Gpr41 的激活相 关，进而影 响 动 物 的 营 养 消 化 和 肥 瘦。 高 纤 维 食 物 （ 如水果和蔬菜） 消耗的增加导致细菌丰富程度增 加，进而改善一些与肥胖相关的临床症状。肠道微生 物失衡还会影响动物各种社会、情感和焦虑样行为。 肠胃疾病在孤独症谱系障碍（ ASD） 中很常见，这可能 与由共生菌所产生的代谢产物 4 － ethylphenylsulphate （ 4EPS） 焦虑样行为有关，益生菌在治疗此类疾病时 存在潜在价值。借助改造宿主自身携带的有益细菌， 可以抑制昏睡症罪魁祸首锥体虫的生长，从而达到遏 制昏睡症传播的目的。人们一直认为，益生菌酸奶对 肠道微生物有正面影响，但这种影响是如何发生和发 展的，N． P． McNulty 等［4］研究发现，食用酸奶不会改 变人和小鼠肠道菌群的种类和基因含量。然而，对小
微生物经过长期的进化，可以适应不同的极端环 境。微生物适应环境变化的机制比较复杂。以土壤 的微生物为例，1 g 土壤中有 4 000 个以上不同的细 菌种类，但土壤中的噬菌体能够根据其周围细菌的类 型而不断改进它们感染细菌的能力，土壤中微生物间 的相互作用在构成生物多样性上有着非常重要的意 义。在恶劣环境下，微生物能够通过基因和代谢调控 途径适应环境。研究这些途径不仅可以揭示微生物 系统间相互作用的复杂性，还有助于经济学家及政治 科学家建立类似的数学模型来帮助人类做决策。如 荧光假单孢菌已形成了在不同菌落类型之间随机切 换的能力，这 种“风 险 对 冲 ”策 略 使 它 们 能 够 在 一 个 不断变化的环境中存活。
中图分类号： S852． 6
文献标识码： A
文章编号： 1004 － 7034（ 2015） 10 － 0067 － 04
关键词： 微生物； 疾病； 生物信息学； 环境； 肥胖； 健康 摘 要： 微生物无处不在，并与动物机体存在着微妙的、紧密的联系。微生物与动物健康息息相关，宿 主与微生物之间的相互作用关系着动物的新陈代谢、免疫稳态及神经系统等生理反应。微生物群落 结构的平衡和稳定是动物代谢和健康的关键。文章介绍了微生物与疾病及环境之间关系的研究进 展，并对微生物与动物疾病及环境的研究与应用前景进行了展望。
细菌可以利用群体感应系统 （ quorum sensing ， QS） 来进行通信，使得它们对周围的环境进行特异性 应答。目前，科学家们发现了群体感应系统与生物被 膜的形成存在内在关联，QS 可以控制细菌细胞的产 物释放到外界环境中。如鼻腔中的细菌可以产生生 物被膜以抵御抗生素的作用，QS 能在绿脓杆菌生物 被膜形成的时候起到作用，以调节生物被膜的厚度和 密度。当细菌进行 QS 调节的时候，细菌生物被膜对 抗生素的敏感性会增加。 2． 2 分子机制的研究
DOI:10.13881/j.cnki.hljxmsy.2015.1756
Ｒesearch progress of the relationship among microbes，diseases and environment
LI Wei1，2 ，HAN Yun － sheng1 ，YUAN Xue1 ，YIN Yuan － hu2 ，YIN Xi － han1 ，QU Yong － li1
Heilongjiang Animal Science
68
and Veterinary Medicine
№ 10 2015
ຫໍສະໝຸດ Baidu
鼠肠道细菌的基因表达及其尿液中代谢物的进一步 分析发现，食用酸奶可引起许多代谢通路发生明显变 化，尤其是那些与碳水化合物处理有关的代谢通路。 1． 2 微生物与肠道疾病的研究
结肠炎是肠道菌群及黏膜免疫系统与环境和遗 传影响因素之间的动态平衡被破坏的结果，肠道有益 菌可以帮助宿主抑制炎症的发生。宿主与微生物相 互作用的相关基因与炎性肠病有关。H． Koch 等［5］ 研究发现，消化道细菌有保护使蜜蜂不受寄生虫感染 的作用。微生物共生因子能预防肠道炎症性疾病，如 脆弱拟杆菌（ Bacteroides fragilis） 能保护小鼠远离炎 症性疾病。无菌小鼠更容易患化学诱导的结肠炎并 对过敏性哮喘的诱发更为敏感，进一步研究发现，无 菌小鼠的组织中有着较高数量的自然杀伤细胞（ NK 细胞） ，而这又伴随与炎症相关的一种受体 CXCL16 表达的增加，进而认为早期接触微生物可改变 NK 细 胞功能，从而抑制炎症。I． D． Iliev 等［6］研究发现，在 动物疾病模型中 Dectin － 1 蛋白可以抵御天然真菌 产生的炎症。小肠结肠炎耶尔森菌（ Yersinia enterocolitica） 有特殊的双层膜结构（ 即黏附素，是一种特殊 膜蛋白） ，可以帮助细菌吸附于宿主细胞表面并侵入 到宿主细胞中，随后对其进行感染，这种黏附素可以 通过一种复杂的自我转运机制到达细菌表面。 1． 3 微生物与机体免疫的研究