酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物研究方法进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂联合治疗恶性肿瘤的进展
（ 收 稿 日期 ： ２ ０ １ ２—１ ０—０ ９ 编辑 ： 王冰 ）
［ ３ ５］ Ｇ Ｏ Ｎ ＵＬ Ｎ，Ｋ Ａ Ｄ Ｉ Ｏ Ｇ Ｌ Ｕ Ｅ，ＫＯ Ｃ Ａ Ｂ ＡＳ Ｎ Ａ，ｅ ｔ ａ １ ．Ｔ ｈ ｅ ｒ ｏ ｌ ｅ ｏ ｆ
表 皮 生 长 因子受 体 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 联 合 治疗 恶 性 肿 瘤 的进 展
３ ７ ７ ７ ．
ｍ ｉ ｎ Ｄ ａ ｎ ｄ ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｖ ｓｃ ａ ｕ ｌ ａ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ［ Ｊ ］ ．Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｏ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｙ ，２ ０ ０ ９，
２ ９ （ ６ ） ： ６ ９ １ —７ ０ ８ ．
Ｐ Ｉ ３ Ｋ ／ Ｐ Ｄ Ｋ １ ／ Ａ ｋ ｔ （ Ｐ Ｋ Ｂ ） 通路 将信 号 转 导 至 细胞 核 内 ， 调 控 基
（ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ ， Ｔ Ｋ Ｉ ） 便 是 近年 来研 究最 多的一 种
因的 表 达 ， 并影响 细胞 的 生长 、 增 殖 和 分 化 。Ｔ Ｋ Ｉ的 作 用 就 是 阻止 了 Ａ Ｔ Ｐ与酪氨 酸 残基 的结合 ， 抑 制其磷 酸化 过程 。 由于 上 述 结 构 特 点， Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ 又 称 受 体 酶 或 称 膜 结 合 变 构
［ Ｊ ］ ．Ｇ ｅ ｎ ｅ ， ２ ０ １ ２ ， ５ ０ ５ （ １ ） ：１ ２ １ —１ ２ ７ ．
［ ３ ６ ］Ｃ Ｈ Ｅ Ｎ Ｃ Ｃ， Ｌ Ｕ Ｙ Ｃ， Ｃ ＨＥ Ｎ Ｙ Ｗ， ｅ ｔ ａ １ ．Ｈｅ ｍｏ ｐ ｅ ｘ ｉ ｎ ｉ ｓ ｕ ｐ—ｒ ｅ ｇ ａ ｌ ・
［ ３ ３ ］ｌ ｉ Ｅ Ｋ， Ｌ Ｉ Ｘ， Ｙ ＥＸ， ｅ ｔ ａ １ ． Ａｍｉ ｔ ｃ ｃ ｈ ｏ ｎ ｄ ｒ ｉ ａ —ｂ ａ ｓ ｅ ｄｍ ｅ ｔ ｈ ｏ ｄｆ ｏ ｒ ｔ ｈ ｅ ｄ ｅ —
多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
2009 年 6 月
第 36 卷 第 3 期
161
综
述
多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
刘 靖, 王 林 , 杨晓明
100850)
*
( 军事医学科学院放射与辐射 医学研究所 , 北京
摘要: 肿瘤的发生与发展涉及多种受体或信号通路网络。 多项研究结果表明 , 多靶点药物的治疗 效果优于单靶点药物 , 多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤防治药物重要的研究方向。 本文根据化学 结构分类, 对多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其发展前景做简要综述。 关键词 : 肿瘤; 多靶点 ; 酪氨酸激酶抑制剂; 抗肿瘤药 ; 信号转导 中图分类号 : R730 . 53 文献标识码: A 文章编号 : 1674 0440( 2009) 03 0161 11
2 10 白细胞酪氨酸激酶 ( LTK )家族 LTK 家族包括 LTK 和 ALK。 LTK 类似一种缺 乏细胞外区域的跨膜受体, 能够向细胞内传递增殖 信号 , 可能是前 B 细胞生长和分化因子的受体。 非受体酪氨酸激酶不是跨膜受体, 一般没有细胞 外结构, 它们通常持续或暂时位于胞浆, 或在细胞膜 内侧与跨膜受体结合, 所以又称为胞浆型酪氨酸激 酶。非受体酪氨酸激酶主要是通过细胞因子受体、 T 细胞受体及其他信号通路执行信号转导功能。非受 体酪氨酸激酶主要包括 SRC, ABL, JAK, ACK, CSK, FAK, FES , FRK, TEC 和 SYK 等家族
关。酪氨酸激酶功能的失调, 会导致其下游信号途 径激活, 引起细胞 增殖调节紊乱 , 最终导致 肿瘤基因组中发现了大 约 2 000 个激酶 , 其 中超过 90 个为蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶 按其结构可分为受体酪氨酸激酶 ( RPTK ) 和非受体 酪氨酸激酶 ( NRPTK ) 。 受体酪氨酸激酶通常具有一个可以与特定配体 相结合的细胞外结构域、 一个跨膜区及一个可以选 择性地与底物结合并将其磷酸化的细胞内激酶域。 将配体与受体酪氨酸激酶的细胞外结构区域结合, 引起其结构改变从而产生酶催化活性。许多受体酪 氨酸激酶都与肿瘤的形成相关, 其原因包括基因突 变、 染色体易位或简单的激酶过表达
西罗莫司治疗卡波西形血管内皮瘤的研究进展
西罗莫司治疗卡波西形血管内皮瘤的研究进展西罗莫司（sorafenib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已经被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗中。
卡波西形血管内皮瘤（Kaposi's sarcoma-associatedherpesvirus-associated endothelial cell neoplasm，KSHV-AE）是一种与卡波西肉瘤相关的内皮细胞肿瘤，临床表现为皮肤和黏膜的弥漫性结节和斑块状病变。
目前西罗莫司在治疗卡波西形血管内皮瘤方面的研究进展如下：1. 临床试验结果：一些临床试验研究显示，西罗莫司在治疗卡波西形血管内皮瘤中显示出一定的疗效。
一项针对77例卡波西形血管内皮瘤患者的研究发现，应用西罗莫司治疗的患者中有51%的患者出现了肿瘤部分缓解或完全缓解的情况。
一项回顾性研究对70例卡波西形血管内皮瘤患者进行了治疗效果观察，结果显示有超过一半的患者出现了肿瘤缓解的情况。
2. 作用机制：西罗莫司通过抑制多个靶点酪氨酸激酶的活性来发挥抗肿瘤作用。
这些靶点包括Raf激酶、VEGFR（血管内皮生长因子受体）、PDGFR（衍生物生长因子受体）和c-KIT等。
在卡波西形血管内皮瘤中，VEGFR和PDGFR的过度激活被认为是肿瘤形成和进展的重要因素，而西罗莫司的抑制作用可以降低这些因子的活性，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
3. 耐药机制：一些研究也显示出西罗莫司治疗卡波西形血管内皮瘤的耐药性。
有研究表明，卡波西形血管内皮瘤中存在一些抗药性相关的遗传变异，如c-KIT和Raf激酶等基因的突变，这些变异可能是导致西罗莫司耐药的原因。
4. 综合治疗：鉴于西罗莫司单药治疗卡波西形血管内皮瘤的治疗效果有限，一些研究建议将其与其他治疗方法相结合，以提高疗效。
一项临床研究观察到将西罗莫司与依法韦伯（ifosfamide）和玉龙霉素（paclitaxel）等化疗药物联合应用，可以显著提高治疗效果，也可以缓解一些耐药性的问题。
酪氨酸激酶抑制剂药动学研究进展_张师
（ 20100122 ） ； 河北省中医药管理局科研计划项目 （ 2013161 ） ； 河北省 人力资 源 和 社 会 保 障 厅 留 学 回 国 人 员 科 技 活 动 择 优 资 助 项 目 （ 20100313 ） ［ 作者简介］ 张师， 男， 硕士研究生， 研究方向： 体内药物分析和药动 Email： 398306347@ qq． com。 学。联系电话： 15533961255 ， ［ 通讯作者］ 王明霞， 女， 博士， 硕士生导师， 研究方向： 体内药物分 Email： 析、 药动学 和 药 物 相 互 作 用。 联 系 电 话： （ 0311 ） 86095406 ， mxia_wang@ 163． com。
Chinese Journal of New Drugs 2016,2药动学研究进展
张 师， 王明霞， 冯章英 （ 河北医科大学第四医院， 石家庄 050011 ） ［ 摘要］ 酪氨酸激酶因在肿瘤中高表达且与肿瘤细胞的生长 、 增殖、 转移密切相关， 而被作为肿瘤治疗 的一个重要靶点来进行研究。酪氨酸激酶抑制剂是以受体酪氨酸激酶为靶点的药物 ， 具有选择性高、 疗效 好、 不良反应少等特点。但是这些药物在吸收、 分布、 代谢、 排泄等方面具有差异。 因此， 本文总结了近几年 AZD9219 、 的国内外相关文献， 比较了吉非替尼、 厄洛替尼、 埃克替尼、 拉帕替尼、 阿法替尼、 达克替尼、 阿帕替 ， 。 尼以及克唑替尼的药动学并进行综述 为临床合理用药提供理论依据 ［ 关键词］ 酪氨酸激酶抑制剂； 非小细胞肺癌； 乳腺癌； 胃癌； 药动学； 细胞色素 P450 ［ ［ ［ 中图分类号］ Ｒ286． 91 文献标志码］ A 文章编号］ 1003 － 3734 （ 2016 ） 14 － 1600 － 08
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
抗肿瘤药的研究进展
抗肿瘤药的研究进展抗肿瘤药物是指能够抑制或杀死癌细胞的药物，是肿瘤治疗的主要手段之一、随着科学技术的不断进步，抗肿瘤药物的研究也在不断深入和发展。
本文将从不同方面介绍抗肿瘤药物的研究进展。
一、靶向治疗靶向治疗是指通过针对癌细胞中的特定分子靶点，选择性地抑制或杀死肿瘤细胞，使其瘤细胞死亡，而不影响正常细胞的治疗方法。
这种治疗方法有助于提高疗效，减少副作用。
其中包括酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、血管生成抑制剂等。
例如，阿替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，可用于EGFR突变的非小细胞肺癌的治疗。
二、免疫治疗免疫治疗是通过激活患者自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞。
目前，免疫检查点抑制剂是免疫治疗的主要方法之一、免疫检查点抑制剂可以阻断癌细胞表面的免疫检查点蛋白与T细胞的结合，从而激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤细胞的攻击。
例如，PD-1抑制剂尼伐替尼和CTLA-4抑制剂伊普列姆单抗等已经被广泛应用于肿瘤治疗。
三、药物联合治疗药物联合治疗是指同时使用两种或更多种抗肿瘤药物，以增强治疗效果，降低耐药性。
这种治疗方法通过同时攻击肿瘤细胞的不同靶点或通过不同的作用机制发挥协同作用，提高治疗效果。
例如，联合使用顺铂和紫杉醇可以显著提高卵巢癌的治疗效果。
四、基因治疗基因治疗是指通过向患者体内导入外源性基因或腺病毒载体来恢复或增强抗肿瘤反应的治疗方法。
这种治疗方法可以通过修复或增强患者体内的抗肿瘤基因来达到治疗效果。
例如，已经开发出针对一些遗传性肿瘤的基因治疗药物，例如针对乳腺癌BRCA突变的帕尼珠单抗等。
总结起来，随着科学技术的不断进步，抗肿瘤药物的研究在不断深入发展，从传统的化疗药物逐渐发展到靶向治疗、免疫治疗、药物联合治疗和基因治疗等新领域。
这些研究为肿瘤治疗提供了新的思路和方法，并改善了患者的生存质量。
希望随着研究的进一步深入，抗肿瘤药物能够广泛应用于临床，为更多的患者带来福音。
靶向抗肿瘤药物的研究进展
靶向抗肿瘤药物的研究进展靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。
研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。
目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。
1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。
蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。
蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。
蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。
研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。
酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。
基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。
1.1 EGFR-TK抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。
布鲁顿酪氨酸激酶及其抑制剂研究进展
·专家论坛·布鲁顿酪氨酸激酶及其抑制剂研究进展*张鹏应1**陈璐1陈海飞1李群益1, 2施孝金1, 2***（1. 复旦大学附属华山医院北院药剂科上海 201907；2. 复旦大学附属华山医院药剂科上海 200040）摘要布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK）是B细胞抗原受体信号通路的关键调节因子，在多种B细胞恶性肿瘤的发生、发展中起着重要作用。
BTK抑制剂是一类新型抗肿瘤药物，现已有3个BTK抑制剂获得美国FDA批准。
多项大型临床试验证实，BTK抑制剂对慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤的疗效良好。
BTK抑制剂联合其他化疗药物治疗多种实体瘤的临床研究亦已取得一定进展。
本文概要介绍BTK的结构、功能及其抑制剂的临床研究进展。
关键词布鲁顿酪氨酸激酶依鲁替尼 B细胞恶性肿瘤中图分类号：R979.19; R730.53 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2020)15-0008-05Advances in Bruton’s tyrosine kinase and its inhibitors*ZHANG Pengying1**, CHEN Lu1, CHEN Haifei1, LI Qunyi1, 2, SHI Xiaojin1, 2***(1. Department of Pharmacy, Northern Division of Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 201907, China;2. Department of Pharmacy, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)ABSTRACT Bruton’s tyrosine kinase (BTK) is a key molecule involved in multiple functions of B cells, and also plays an important role in the occurrence and development of various B cell malignancies. In the development of BTK inhibitors targeting BTK, there are currently three BTK inhibitors approved by the FDA for marketing. Several large-scale clinical trials have found that BTK inhibitors have excellent effects on chronic lymphocytic leukemia and mantle lymphoma. More progress has been also made in the trials around BTK inhibitor combined with other chemotherapeutic drugs to treat multiple solid tumors. The structure, functions and inhibitors of BTK are reviewed in this article.KEY WORDS Bruton’s tyrosine kinase; ibrutinib; B cell malignancies布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK）在肿瘤发生、发展中起着关键作用，对白血病等各种B 细胞恶性肿瘤细胞的生存至关重要。
酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤的药动学和治疗药物监测研究进展
酪氨酸激酶抑制剂治疗胃肠间质瘤的药动学和治疗药物监测研究进展Δ黄琼叶 1， 2＊，赵杨 1， 2，刘仪 1， 2，王永庆 1， 2，孙鲁宁 1， 2 #（1.南京医科大学第一附属医院临床药理中心，南京 210029；2.南京医科大学药学院，南京 211166）中图分类号 R 969；R 979.1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）07-0890-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.07.22摘要 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs ）是一类小分子靶向药物，可改善胃肠间质瘤（GIST ）患者的生存时间。
伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、瑞派替尼、阿伐替尼是临床治疗不同类型GIST 的常用TKIs 。
本文对这5种药物的药动学和治疗药物监测（TDM ）研究进展进行综述，发现该类药物的药动学个体差异大，其中伊马替尼、瑞戈非尼、阿伐替尼的吸收受食物影响，因此建议患者随餐服用伊马替尼并饮水200 mL ，随低脂餐服用瑞戈非尼，空腹服用阿伐替尼。
TKIs 主要由细胞色素P 450 3A 4酶（CYP 3A 4）进行代谢，与CYP 3A 4诱导剂或抑制剂合用时，药物暴露量会产生明显改变；除代谢酶外，TKIs 的暴露量也受转运体P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白影响。
目前对于TKIs 的TDM 研究仍处在探索阶段，伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼的有效浓度虽然已有相关文献依据，但其暴露量与疗效/毒性之间的确切关系有待进一步研究。
瑞派替尼和阿伐替尼目前缺乏暴露量与疗效/毒性的相关研究，建议对服用上述药物的患者实施TDM 并结合药动学模型探索其治疗窗。
目前常用于TKIs 临床TDM 的检测方法包括免疫法、色谱法和表面增强拉曼光谱法，为明确TKIs 的治疗窗提供了技术基础。
关键词 胃肠间质瘤；酪氨酸激酶抑制剂；药动学；药物相互作用；治疗药物监测Research progress in pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring of tyrosine kinase inhibitors in the treatment of gastrointestinal stromal tumorsHUANG Qiongye 1， 2，ZHAO Yang 1， 2，LIU Yi 1， 2，WANG Yongqing 1， 2，SUN Luning 1， 2（1. Clinical PharmacologyCenter ， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University ， Nanjing 210029， China ；2. School of Pharmacy ， Nanjing Medical University ， Nanjing 211166， China ）ABSTRACTTyrosine kinase inhibitors （TKIs ） represent a class of small-molecule targeted drugs that improve the survival timeof patients with gastrointestinal stromal tumor （GIST ）. Imatinib ， sunitinib ， regorafenib ， ripretinib ， and avapritinib are commonly used TKIs in the clinical treatment of various types of GIST. This article provides a comprehensive review of the pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring （TDM ） of these five drugs ， finding that there is significant individual variability in the pharmacokinetics of these drugs. Among them ， the absorption of imatinib ， regorafenib ， and avapritinib are influenced by food intake. Imatinib should be taken with meals and 200 mL of water ， regorafenib is taken with a low-fat meal ， while avapritinib is taken on an empty stomach. TKIs are mainly metabolized by cytochrome P 450 3A 4 （CYP 3A 4）， and when used in combination with CYP 3A 4 inducers or inhibitors ， drug exposure levels will significantly change ； apart from metabolic enzymes ， the exposure levels of TKIs are also influenced by interactions with the transporter proteins P-glycoprotein and breast cancer resistance protein. Currently ， research on TDM for TKIs is still in the exploratory stage ， with a substantial amount of literature reporting the effective concentrations of imatinib ， sunitinib and regorafenib. However ， the precise relationship between exposure levels and efficacy/toxicity needs further exploration. Currently ， there is a lack of research on the correlation between exposure levels and efficacy/toxicity of ripretinib and avapritinib. It is recommended to implement TDM in patients taking these drugs and explore their therapeutic window in combination with pharmacokinetic models. The commonly used methods for clinical TDM of TKIs include immunoassay ， chromatography ， and surface-enhanced Raman spectroscopy ， providing a technical basis for clarifying thetherapeutic window of TKIs.KEYWORDS gastrointestinal stromal tumor ； tyrosine kinaseinhibitors ； pharmacokinetics ； drug-drug interaction ； therapeuticdrug monitoring胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor ，GIST ）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，大多由受体酪氨酸激酶Δ 基金项目国家自然科学基金项目（No.82274022）；江苏省药学会-奥赛康医院药学科研基金项目（No.A 202204）；江苏省人民医院“拔尖人才支持计划”项目（No.YNRCQN 025）＊第一作者硕士研究生。
小分子靶向抗癌药物--蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究进展
表 ３．ＳＵ１１２４８ 的活性体外试验数据
药物评价
ＳＵ１１２４８ 主要的活性数据见表 ３ 和表 ４。
不难看出，ＳＵ１１２４８ 对多种 肿瘤有较好的抑制作用［４９］。
综上所述，小分子蛋白酪氨酸 酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药 物，为治疗提供了更多的选择。对 这类药物和已知靶点蛋白相互关系 的更深入精细结构分析和更细致机 理的认识，将有助于抗癌药物的进 一步研发和临床应用。
溶。对 于 非 水 溶 剂 来 说 ，药 物 从 易 溶 到 极 微 溶 的 顺
３．交替信号转导途径的激活，使肿瘤细胞存活［１７］；
序 是 二 甲 亚 砜 、甲 醇 和 乙 醇 ，不 溶 于 正 辛 醇 、丙酮
４．多向性抗药 Ｐ－ 糖蛋白水平的升高［１８］；
和乙腈［１］ 。
５． 血 浆 组 分 增 高 ， 结 合 伊 马 替 尼 ， 导 致 其 有 效
ＥＧＦＲ 抑制剂的前景。上述结果表明，
研究药物与受体蛋白结合的三级结构
（ 构 象 变 化 ） 比 一 级 结 构（ 氨 基 酸 序
列）可能更重要［４４］。
拟治疗鳞状上皮细胞癌和皮肤癌
的 ＣＩ－１０３３ 是已通过Ⅱ期临床的以
图 ９． ＥＫＢ－５６９
图１０． ＳＵ１１２４８的结构
ＥＧＦＲ 酪氨酸激酶为靶点的抑制剂，
成长和分化过程中扮演重要的角色，其异常的活性与多种人体癌症 和 ＥＫＢ－５６９ 三个化合物都是不可逆
有关，是目前已知重要的肿瘤细胞分子靶点。肿瘤类型与 ＥＧＦＲ 表 酪氨酸激酶抑制剂， 拟治疗非小细胞
达的关系见表 ２［３４ － 。 ４３］
肺癌，见图 ７、图 ８ 和图 ９。
ＥＧＦＲ 蛋白家族在信号转导过程中的作用机制是：受体通过二
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗B细胞肿瘤的研究进展
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂治疗B细胞肿瘤的研究进展*徐慧雯 陈波斌**（复旦大学附属华山医院血液科 上海 200040）摘 要 布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK）是B细胞受体信号传导通路的重要组分，与多种B细胞肿瘤的生存和增殖密切相关。
临床试验已经证实，小分子BTK抑制剂伊布替尼具有良好的抗B细胞肿瘤活性。
本文概要介绍BTK在B细胞受体等信号传导通路中的作用、对B细胞肿瘤发生和发展的影响以及BTK抑制剂用于B细胞肿瘤治疗的效果等研究进展。
关键词布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 B细胞肿瘤伊布替尼中图分类号：R979.19; R730.59 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2019)11-0003-05Research progress in Bruton’s tyrosine kinase inhibitorin treatment of B cell malignancies*XU Huiwen, CHEN Bobin**(Department of Hematology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China) ABSTRACT Bruton’s tyrosine kinase (BTK) is a key component of B cell receptor (BCR) signaling and is closely related to the survival and proliferation of various B cell malignancies. Small molecule inhibitors of BTK have shown antitumor activity in several clinical trials. The effects of BTK on BCR signaling and some other signaling pathways and the occurrence and development of B cell malignancies are summarized. In addition, the effects of BTK inhibitors for the treatment of B cell malignancies are also discussed.KEY WORDS Bruton’s tyrosine kinase inhibitor; B cell malignancies; ibrutinib布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK）是胞浆内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员，在B细胞生长发育、增殖分化过程中起着重要作用。
酪氨酸激酶抑制剂的研究现状
酪氨酸激酶抑制剂的研究现状摘要：医疗领域进一步发展过程中，临床方面对肿瘤疾病的生物学特征产生了更加明确的认知，蛋白酪氨酸激酶是肿瘤发生发展的重要影响因素，在肿瘤疾病诊治过程中，以其作为靶点诊治肿瘤疾病，肿瘤的临床干预质量能够得到显著的提升。
目前酪氨酸激酶抑制剂类药物已经成为了医疗领域的研究重点，该药物在肿瘤疾病干预领域发挥着重要的作用，本次研究将对酪氨酸激酶抑制剂的研究进展以及其应用现状做出进一步综述，旨在为酪氨酸激酶抑制剂干预质量进一步发展提供参考依据。
关键词：酪氨酸激酶抑制剂；肿瘤；蛋白酪氨酸激酶研究表明，由于酪氨酸激酶活性广泛存在于人类大多数的致病基因中，再加上酪氨酸激酶抑制剂独特的高度选择性、低毒性、副作用小等优点，使之突破了传统的抗肿瘤药品，迅速成为市场热门。
酪氨酸激酶抑制剂药品,是在分子生物学等科研领域不断进展基础上发展而出现的药品，该药物为肿瘤疾病的干预提供了新的思路，同时也为肿瘤干预体系的进一步完善提供了依据。
1.酪氨酸激酶抑制剂概述抗肿瘤药物研发是如今全球药物研发领域的一个难点课题，也是近年来医学界的研究重点之一。
据统计，美国2015年癌症新增病例接近16.6万，死亡病例约有5.9万。
由于人民生存压力日益增大和污染的加重，全球每年患病和死亡的人数在逐渐增加。
从肿瘤发生机理入手诊断肿瘤一直是一种非常有效的研究方向，但由于分子药理学和分子肿瘤学的蓬勃发展，以及组合化学、基因组工程技术等新科学技术的发展与应用，对癌症药物诊断的研究也获得了新的发展。
酪氨酸激酶抑制剂能够对机体之中酪氨酸激酶产生抑制效用，控制其磷酸化进展，从而达到干预肿瘤疾病的目的[1]。
1980年PRN肿瘤病毒研究中首次发现酪氨酸激酶的存在，酪氨酸激酶在机体生长以及发育过程中产生着非常重要的作用，患有肿瘤疾病之后，机体之中的酪氨酸激酶会出现磷酸化转变，从而导致细胞出现恶性增长以及恶性转化表现。
目前已经有大量研究结果表明，酪氨酸激酶是肿瘤发病机制的一部分[2]，在该基础上，医疗领域研发出酪氨酸激酶抑制剂药物，旨在抑制肿瘤疾病的发展。
抗肿瘤药物研究新进展
抗肿瘤药物研究新进展
一、靶向治疗药物的发展
靶向治疗是近年来癌症治疗的重要进展之一、通过研究肿瘤细胞的特
定变异基因和信号通路，科学家们设计出一系列靶向药物，可以精确地攻
击肿瘤细胞并抑制其生长。
这些药物不仅具有较高的治疗效果，还减少了
对正常细胞的损害。
常见的靶向治疗药物包括：EGFR抑制剂、TKI（酪氨酸激酶抑制剂）、VEGFR抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂等。
这些药物针对不同的靶点和肿瘤
类型，可以提供更加个性化的治疗。
例如，EGFR抑制剂在治疗肺癌中取
得了显著的进展；PD-1/PD-L1抑制剂在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌等
多种肿瘤中表现出良好的效果。
二、免疫治疗的突破
免疫治疗是近年来癌症治疗领域的一颗明星。
该治疗方法是通过调节
患者自身免疫系统的功能，增强其对肿瘤细胞的攻击力，从而达到治疗癌
症的效果。
免疫治疗的进展主要体现在两个方面：一是刺激免疫细胞的活性，例如利用抗体激活T细胞或增加其效应因子的分泌；二是通过抑制肿
瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，例如使用PD-1/PD-L1抑制剂。
免疫治疗的优势在于其长期的治疗效果以及对多种肿瘤类型的适用性。
近年来，多项临床试验证实了免疫治疗的有效性，例如对黑色素瘤和非小
细胞肺癌等肿瘤类型的治疗。
此外，科学家们还在研究中发现，将免疫治
疗与其他治疗方法联合使用可以提高治疗效果。
蛋白酪氨酸激酶(PTK)抑制剂的研究进展
蛋白酪氨酸激酶抑制剂研究进展
酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨 酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似 物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经开 发为数种抗肿瘤药物。 正常细胞的信号转导系统是复杂而又有序的，而对于 肿瘤细胞而言，由于一些理化因素的影响，导致信号 的转导发生混乱。因此，选择性地阻断肿瘤细胞自分 泌或旁分泌的信号转导通路显得尤为重要,而PTR就是 信号转导通路中的一类关键酶，抑制该酶的异常表达 可以作为治疗肿瘤的一种策略。
谢谢！
vegfr2是舒尼替尼抑制肿瘤细胞血管生成的关键靶点glu885ile888asp1028asp1046个氨基酸残基都能和sunitinib与vegfr2形成三条氢键分别是sunitinibhis1026中的氮原子间的氢键吲哚基团上的氮原子nahnav与asp1046原子od1type抑制剂type抑制剂当酪氨酸激酶的活性环状部分处于非活化状态即dfgout状态时此类抑制剂能与激酶部分因构象的改变而在活性位点附近暴露出的变构位点这个额外的疏水区域也称为变构位点由于变构位点上的氨基酸序列不及atp结合位点的保守在此位点上可以设计一些新的具有选择性的酪氨酸激酶小分子抑制剂
TypeⅡ抑制剂
TypeⅡ抑制剂的药效团模型一
般为 通过 1 个“linker ”连接 “铰链 ” 结合区和变构位点结 合区， 且这个“linker ”一般 含芳基酰胺基团或芳基脲基团。 其中的酰胺或脲基团分别与激酶 α 螺旋上的谷氨酸羰基氧和 DFG 序列上的天冬氨酸氨基氢形成氢 键，且 TypeⅡ 均有 1 个疏水基 团通过范德华力与变构位点的疏 水口袋相互作用 。
T
TypeⅠ 抗肿瘤抑制剂的缺 点是由于活性位点处氨基 酸序列高度的保守性,使得 此类药物毒副作用较大,易 产生耐药性。
酪氨酸激酶类抗肿瘤作用靶点的研究进展_熊康萍
Progress in research of tyrosine kinases as antitumor targets
酪氨酸激酶是一组能够催化 ATP 的磷酸基团 转移到酪氨酸残基上的酶，分为受体型和非受体型
［作者简介］ 熊康萍，女，硕士研究生，研究方向： 药物新制剂、新剂 型及新技术研究。联系电话： （ 027） 68878601，E-mail： 1195112681@ qq． com。 ［通讯作者］ 刘宏，男，主任药师，硕士生导师，研究方向： 药物新制 剂、新剂型及新技术研究。联系电话： （ 027 ） 68878601，E-mail： honguil@ 163． com。
XIONG Kang-ping1，2 ，LIU Hong1 ，SHEN Jing-jing1，2 （ 1 Department of Pharmacy，Wuhan General Hospital of Guangzhou Command，Wuhan 430070，China；
2 College of Pharmacy，Hubei College of Traditional Chinese Medicine，Wuhan 430065，China）
chinesejournalnewdrugs2015244407中国新药杂志2015年第24已上市的小分子激酶抑制剂通用名英文名批准年份研发公司靶标适应症imatinib2001诺华ablkitpdgfrcmlgistgeftinib2003阿斯利康egfrnsclcerlotinib2004罗氏osiegfrnsclc和胰腺癌sorafenib2005拜耳onyxvegfr2vegfr3kitflt3pdgfrcrafbrafbrafv600e肝细胞癌晚期肾细胞癌sunitinib2006辉瑞vegfr2pdgfrkitflt3csf1fgist和转移性肾细胞癌dasatinib2006ablsrckitlck对伊马替尼耐药或不能耐受的cml费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病lapatinib2007egfrher2乳腺癌nsclc头颈部癌胃癌nilotinib2007诺华ablpdgfrkitcsf1r对伊马替尼耐药或不能耐受的cmlpazopanib20093kitpdgfr晚期肾细胞癌vandetanib2011阿斯特拉泽尼卡egfrvegfrret乳腺癌甲状腺癌晚期多发性骨髓瘤vemurafenib2011brafv600ecrafbrafv600e阳性晚期黑色素瘤克利唑替尼crizotinib2011辉瑞alkmetalk阳性的晚期nsclcruxolitinib2011incytejak1jak2中等或高危骨髓纤维化icotinib2011浙江贝达egfr晚期nsclcbosutinib2012srcablcmlaxitinib2012辉瑞vegfr1ponatinib2012ablpdgfrvegfr2fgfr1srccml和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病regorafenib2013vegfr2pdgfrfgfr1kittie2胃肠道间质瘤已进入临床研究的小分子激酶抑制剂通用名英文名研发公司靶标适应症cabozantinibexelixismetvegfr2甲状腺癌转移性去势抵抗性前列腺癌apatinib江苏恒瑞vegfr2ret转移性胃腺癌vegfrpdgfrfgfrnsclc卵巢癌结肠直肠癌肝细胞癌tivozanibaveooncologyvegfr1cediranib阿斯特拉泽尼卡vegfr13ckitpdgfr转移性结肠癌多维替尼dovitinib诺华flt3ckitfgfr13vegf
酪氨酸激酶抑制剂研究进展
酪氨酸激酶抑制剂研究进展【摘要】随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。
以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物-酪氨酸激酶抑制剂已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。
【关键词】酪氨酸激酶；酪氨酸激酶抑制剂；肿瘤;蛋白酪氨酸激酶1酪氨酸激酶抑制剂的发展PTKs抑制剂已成为世界抗肿瘤研究的热点领域,国际上各大研究机构,制药集团都非常重视以酪氨酸激酶为靶点的药物研发,包括发展小分子PTKs抑制剂, PTKs的特异性单克隆抗体以及反义寡核苷酸等。
RTKs 是多结构域的蛋白,其功能结构域近年来成为药物设计最有前景的靶点。
随着对蛋白质三级结构认识的发展,已有50多种蛋白激酶的结构被确定,所以必须弄清楚“ATP结合位点”分子间的相互作用以促进药物的发展。
尽管ATP结合位点在酪氨酸激酶高度保守,在激酶结构域结构很小不同允许发展高选择性的抑制剂。
在临床发现许多小分子与它们靶向激酶的ATP结合位点的邻近部位结合,用它们的部分去模拟结合ATP的腺嘌呤部分,这种ATP的模拟物是功能结构域中底物结合位点的竞争抑制剂,以竞争内源性ATP的结合。
2受体型酪氨酸激酶的分类及作用细胞生长因子的受体大多数含有酪氨酸激酶(TPK)的肽链序列,因此统称为TPK受体。
TPK受体的基本结构相似:细胞外的一段为糖基化肽链,是与配体结合的部位(受体),中间是疏水性的跨膜区,胞内的一段为有TPK活性的膜内区。
依据肽链序列,TPK受体被分成若干家族:2.1上皮生长因子受体(EGPR)为代表,包括EGFR、HER2、HER3及HER4等,受体由单一肽链构成,其胞外区有2~3个富含半胱氨酸的区域。
此类受体的高表达常见于上皮细胞肿瘤。
2.2血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)家族,包括PDGFRα、PDGFRβ,集落刺激因子-1受体(CSF-lR),c-Kit等,其胞外区半胱氨酸规则排列,形成若干富含β-片状结构类似免疫球蛋白的结构,酶催化部位有插入片断。
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展一、概要随着肿瘤发病机制的深入研究和抗肿瘤作用靶点的不断发现，蛋白酪氨酸激酶（PTK）作为信号转导中的关键酶，已经成为抗肿瘤药物研发的重要靶点之一。
PTK在细胞内的信号转导中扮演着至关重要的角色，与肿瘤细胞的生长、增殖、分化和凋亡密切相关。
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究与开发，对于提高肿瘤治疗效果、改善肿瘤患者生活质量具有重要意义。
本文综述了近年来新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展。
我们介绍了PTK的分类及其作用机制，包括受体型和非受体型PTK在细胞信号转导中的作用。
我们详细阐述了PTK抑制剂的设计原理与策略，包括基于结构的小分子抑制剂、抗体药物以及多肽类药物等。
我们还介绍了PTK抑制剂在临床应用中的现状，包括已上市药物的疗效及安全性评价，以及正在研发的药物的临床试验进展。
通过对新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的深入研究，我们发现这类药物具有显著的抗肿瘤活性，并且在临床上已经取得了一定的疗效。
目前仍存在一些问题，如耐药性、副作用等，需要进一步研究和解决。
未来的研究方向将集中在优化药物结构、提高治疗效果、降低副作用等方面，以期开发出更加安全、有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物。
新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展迅速，为肿瘤治疗提供了新的思路和手段。
随着科学技术的不断进步和临床应用的不断推广，相信这类药物将在未来肿瘤治疗中发挥更加重要的作用。
1. 肿瘤治疗的挑战与现状作为一种复杂的生物学现象，一直是医学界面临的重大挑战。
尽管医学技术和治疗手段不断进步，肿瘤的治疗仍然面临着诸多难题。
肿瘤的异质性使得每一个病例都具有其独特的生物学特征，这为制定统一的治疗方案带来了极大的困难。
肿瘤细胞的快速增殖和侵袭性转移，使得传统的手术、放疗和化疗等手段往往难以彻底清除肿瘤细胞，且在治疗过程中容易产生耐药性。
许多抗肿瘤药物在杀灭肿瘤细胞的也会对正常细胞造成损伤，导致患者的生活质量下降。
抗肿瘤新药酪氨酸激酶抑制剂STI571研究进展
抗肿瘤新药酪氨酸激酶抑制剂STI571研究进展
庄东平
【期刊名称】《药学实践杂志》
【年(卷),期】2005(23)6
【摘要】STI571是一种靶向治疗慢性髓细胞性白血病(CML)的酪氨酸激酶抑制剂,抑制Bcr-abl激酶呈高度特异性.本文介绍其体内外药理作用、临床应用及耐药性等最新进展.
【总页数】4页(P353-356)
【作者】庄东平
【作者单位】福建省惠安县人民医院药剂科,福建,惠安,362100
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1+2
【相关文献】
1.酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤活性评价方法研究进展 [J], 康兆庭;孙夕林
2.多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展 [J], 张秋荣;陈婷;于康;王慧;周广强;朱楠;冯贝贝;刘宏民
3.BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂STI571的研究进展 [J],
4.新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展 [J], 彭珧;张怡轩;郑更新
5.酪氨酸激酶抑制剂在抗肿瘤领域的研究进展 [J], 邱立华;姜之馨;朱晓代
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现代生物医学进展 Progress in Modern Biomedicine Vol.10NO.16AUG.2010酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物研究方法进展*刘振凯1艾菁2耿美玉1,2△（1中国海洋大学医药学院山东青岛266003；2中国科学院上海药物研究所上海201203）摘要：酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases,PTKs ）在肿瘤细胞的增殖、分化、迁移、侵袭等相关信号通路中起到了关键的调控作用，已经成为肿瘤靶向性治疗的重要靶点。
本文对靶向酪氨酸激酶的小分子抑制剂的筛选和评价方法进行综述，以期促进酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究。
关键词：酪氨酸激酶；抗肿瘤药物；小分子抑制剂；抑制剂筛选中图分类号：R730.5，R915文献标识码：B 文章编号：1673-6273（2010）16-3134-04Advances in Research of Protein-tyrosine Kinases Inhibitorsas Anticancer Drug*LIU Zhen-kai 1,AI Jing 2,GENG Mei-yu 1,2△（1Marine drug and food Institute,Ocean university of China,Qingdao,266003,China;2Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai,201203,China ）ABSTRACT:Protein tyrosine kinases (PTKs)have long been recognized as promosing therapeutic targets involved in a variety of human diseases and in particular several types of cancer.They play important roles in regulating intracellular signal transduction path-ways closely associated with the invasion,metastasis and angiogenesis of many tumors.An effort towards the development of new and more effective PTK inhibitors represents an attractive therapeutic strategy for cancer therapy.In this paper,we review the screening and evaluation methods of small-molecule inhibitors of PTKs with a view to promote the study of PTKs.Key words:Protein-tyrosine kinases;Antitumordrugs;Small-molecule inhibitors;Inhibitors screening Chinese Library Classification （CLC ）:R730.5R915Document code:B Article ID:1673-6273(2010)16-3134-04*基金项目：国家杰出青年科学基金资助（No 30725046）作者简介：刘振凯（1983-），男，硕士。
研究方向：分子药理学。
E-mail ：lzkai111@ △通讯作者：耿美玉（1963-），研究员、博士生导师。
E-mail ：mygeng@ (收稿日期:2010-05-07接受日期：2010-06-01)恶性肿瘤是严重威胁人类生命和健康的疾病。
目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类药物大多存在难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点[1]。
近年来，随着生命科学研究的飞速发展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明，给抗肿瘤药物的研发理念带来了巨大转变。
以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶/蛋白作为药物靶点，筛选发现选择性强、高效、低毒的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向[2]。
蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它们能催化ATP 分子上的γ-磷酸基转移到底物蛋白的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。
酪氨酸激酶分为受体型和非受体型两种。
受体酪氨酸激酶是一种单次跨膜蛋白，目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被识别。
不同的受体酪氨酸激酶和配体结合后，受体自身发生二聚化或结构重排，并进一步使受体胞内区特异的酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路[3]。
它们在信号由胞外转导至胞内的过程中发挥重要的作用。
而非受体酪氨酸激酶是一种胞浆蛋白，现已经确认的有约30种，分为10大家族。
蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据了十分重要的地位，调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。
蛋白酪氨酸激酶功能失调则引发生物体内一系列疾病。
大量资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常激活或过度表达将导致细胞无限增殖，周期紊乱，最终导致肿瘤的发生发展[4]。
同时，酪氨酸激酶调控异常还与肿瘤的侵袭、转移，肿瘤新生血管生成，肿瘤化疗抗性等密切相关。
事实上，以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的开发已成为国际研究的前沿。
1酪氨酸激酶抑制剂的开发策略目前酪氨酸激酶抑制剂的开发策略主要分为胞外、胞浆和核内三个层面：细胞外策略主要是针对于受体型，配体与受体的生物拮抗剂以及特异性抗体，通过拮抗配体和受体的相互作用，抑制酪氨酸激酶的激活[5]；胞浆内策略主要分为抑制激酶区的激酶活性和拮抗酪氨酸激酶与其下游信号分子的相互作用两个方面[6]；核内策略主要是利用miRNA 降解或者干扰酪氨酸激酶的mRNA ，抑制激酶的蛋白表达而达到抑制激酶活性的目的[7,8]。
其中研究最多的是抑制激酶区激酶活性的小分子抑制剂，而本文也主要是针对这部分抑制剂的研究方法进行探讨。
酪氨酸激酶的自磷酸化过程和催化下游信号分子磷酸化的过程都涉及到ATP 上磷酸基团的转移，这一反应过程是酪氨酸3134··现代生物医学进展 Progress in Modern Biomedicine Vol.10NO.16AUG.2010激酶抑制剂研发的重要切入点，研究者们也是依据ATP竞争性抑制的原理建立了众多酪氨酸激酶抑制剂分子水平的筛选方法[9,10]。
2酪氨酸激酶抑制剂的筛选方法酪氨酸激酶抑制剂的筛选方法可分为均相法和非均相法两大类，其中均相法包括同位素法、荧光偏振免疫检测法（Fluo-rescence Polarization Immunoassay Assay，FPIA）、荧光共振能量转移法（Fluorescence Resonance Energy Transfer，FRET）、基于微珠技术的分析法（bead-based assay）、基于微流体技术的分析法（Microfluidics Mobility-Shift Assay）等，非均相法主要包括酶联免疫吸附法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA）和解离-增强镧系荧光免疫分析（Dissociation-Enhanced Lan-thanide Fluorescent Immunoassay,DELFIA）等。
2.1同位素法同位素法是一类较早应用于酪氨酸激酶抑制剂筛选的经典方法，包括放射配体标记法、亲和闪烁分析法（Scintillation Proximity Assay，SPA）等。
放射配体标记法（也称为[γ-32P]掺入法）的原理是对反应体系的ATP进行[γ-32P]标记，反应过程中酪氨酸激酶会将ATP 的[γ-32P]转移到底物的酪氨酸残基上使底物发生[32P]同位素标记。
对结果的分析一般包括SDS-PAGE分析和膜结合分析两种方法。
进行SDS-PAGE分析时，对反应混合物进行煮沸处理，然后进行SDS-PAGE分离，放射自显影。
进行膜结合分析时，将反应混合液点在P81磷酸纤维素膜上，分别用磷酸和丙酮洗膜，洗去剩余的[γ-32P]ATP，然后用液体发光计数仪检测样品的放射性水平，放射性水平的高低反映了酪氨酸激酶活性的强弱[11,12]。
亲和闪烁分析法（SPA）的原理与放射配体标记法类似，对反应体系中的ATP进行[γ-32P]标记，在酶反应进程中ATP的[γ-32P]转移到生物素标记的底物上，生物素化的底物被蛋白链菌素包被的闪烁球捕获，底物上的[γ-32P]使闪烁球发出光子，然后用闪烁发光计数仪检测发出的光子强度，光子强度的高低反映了酪氨酸激酶活性的强弱[13]。
SPA是一种新的液闪分析法，和放射配体标记法相比，减去了游离配基与结合配基的分离过程，使得同位素法可以以全自动化的方式进行，更大程度上适应于高通量药物筛选。
同位素法用于酪氨酸激酶抑制剂筛选具有灵敏度高、反应体系简单、操作步骤少、适合用于全自动工作站等优点，因此在早期的酪氨酸激酶筛选中发挥了重要的作用。
但是此方法也不可避免的具有很多缺点，如对环境的放射性污染、对实验人员的放射性毒害等。
随着其他筛选方法的成熟和完善，同位素法将逐渐退出大规模筛选的舞台，但其在酪氨酸激酶抑制剂动力学作用模式评价中的作用短期内仍然难以取代。
2.2荧光偏振免疫测定(FPIA)FPIA是一种利用物质分子在溶液中旋转速度与分子大小呈反比的特点对荧光分子进行检测的技术，荧光物质经单一平面的偏振光蓝光（波长485nm）照射后，可吸收光能跃入激发态；在恢复至基态时，释放能量并发出单一平面的偏振荧光（波长525nm）。
偏振荧光的强度与荧光物质受激发时分子转动的速度成反比。
大分子物质旋转慢，发出的偏振荧光强；小分子物质旋转快，其偏振荧光弱。
用于测定酪氨酸激酶活性时，反应体系中依次加入底物、蛋白激酶和ATP启动反应，然后加入荧光标记的磷酸化底物和磷酸化底物的抗体。
如果抗体与荧光标记的磷酸化底物结合，激发时发生的运动小，发射光偏振程度较高，产生较高的偏振值。
如果抗体与磷酸化底物结合，激发时旋转或翻转速度快，相对于激发光平面将去偏振化，产生较低的偏振值。
由此可以反映蛋白激酶的活性，激酶活性与偏振值成反比[14]。