土霉素生产工艺
土霉素生产车间提炼工段工艺设计
科研训练论文(文献综述)（题目：土霉素生产车间提炼工段工艺设计****：***学号：201220515013学院：化工学院班级：制药工程专业（2）班2015年12月土霉素生产车间提炼工段工艺设计宋世骏指导教师：陈秋月内蒙古工业大学化工学院，呼和浩特，010051摘要：土霉素又称为地霉素或氧四环素，英文名称（Oxytetracycline），土霉素属四环素类抗生素，为广谱抑菌剂，许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体对本品敏感。
肠球菌属对其耐药。
其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属、弧菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、耶尔森菌等对本品亦较敏感。
土霉素是一种广谱类抗生素，有一定副作用，多年来由于土霉素和四环素类的广泛应用,临床常见病原菌对土霉素素耐药现象严重，包括葡萄球菌等革兰阳性菌及多数革兰阴性杆菌。
目前，中国已成为世界上最大的土霉素生产国，尤其对畜用土霉素需求很大。
到目前为止，提纯土霉素的方法有很多，在生产工艺中通过酸化、脱色、结晶、重结晶以及应用超滤-纳滤技术都可得到纯度较高的土霉素产品。
本次设计为1600t/a土霉素提炼工段工艺设计；本文主要讲述土霉素在工厂车间里生产的过程，着重讲述提炼工段的土霉素工艺设计，以及对各类提炼方法的对比及应用。
关键词：抗生素；生产工艺；物料流程；提炼引言：（一）土霉素简介1、中文名称：土霉素[1]2、英文名称：Oxytetracycline3、分子式：C22H24N2O94、分子量：460.435、结构式：6、外观性状土霉素又名氧四环素，为灰白色至黄色的结晶粉末，无臭，味苦，熔点是180℃，在日光下颜色变暗在碱性溶液中易破坏失效。
土霉素盐酸盐为黄色结晶，味苦，熔点190～194℃，有吸湿性，但水分和光线不影响其效价，在室温下长期保存不变质，不失效。
盐酸盐易溶于水，溶于甲醇，微溶于无水乙醇，不溶于三氯甲烷和乙醚，在酸性条件下不稳定。
（二）土霉素生产与提炼土霉素生产由发酵工段、酸化过滤、脱色结晶、离心干燥工段工艺组成，因为在土霉素发酵过程中产生大部分有机副产物，如色素、蛋白质等，所以需要对土霉素发酵液进行处理。
土霉素的生产工艺
天津渤海职业技术学院毕业环节论文系部：生物工程系专业：生物化工工艺学生姓名: 高亚庆学号:9130201121设计(论文)题目：土霉素的生产工艺起止日期:2011-11-12至2012-04-15 设计(论文) 地点:天津渤海职业技术学院指导教师:静宝元土霉素的生产工艺目的：土霉素生产工艺的概述。
摘要：土霉素提取工艺是通过黄血盐-硫酸锌作净化剂协同去除蛋白质等高分子杂质，然后用122-2树脂脱色进一步净化土霉素滤液，最后调pH至4.8左右结晶得到土霉素碱产品。
关键词：生产工艺；土霉素；黄血盐-硫酸锌目录1 文献综述 (4)1.1 霉素简介 (5)1.1.1 名称与化学结构式 (5)1.1.2 性状与理化质 (6)1.2 土霉素生产菌种 (6)2 土霉素生产工艺 (7)2.1土霉素的生产工艺流程概述 (7)2.2 发酵工艺流程 (7)2.2.1 斜面孢子制备 (7)2.2.2 一级种子罐发酵 (7)2.2.3 二级种子罐发酵 (7)2.2.4 三级发酵罐发酵 (8)2.3 酸化过滤工艺流程 (9)2.3.1 酸化 (9)2.3.1.2发酵液的纯化 (10)2.3.2 过滤 (10)2.4 脱色结晶工艺流程 (11)2.4.1 脱色 (11)2.4.2 结晶 (11)2.5.1 离心 (13)2.5.2 干燥 (13)2.5.2.1湿成品干燥记录 (13)3 土霉素生产的废水处理 (13)3.2 该生产废水处理方案 (14)3.2.1 高压脉冲电凝水处理技术进行预处理 (14)3.2.2 复合絮凝(气浮)技术降低抗生素残余效价 (15)3.2.3 组合兼氧技术进行水解酸化 (15)3.2.4 生物活性炭滤池进行深度处理 (16)3.3 生产废水处理设备及参数 (17)4土霉素的微生物限度检验方法 (18)4.1 材料 (18)4.2 方法与结果 (19)4.3 霉菌、酵母菌检查方法验证 (20)4.4 大肠埃希菌检测方法验证 (22)5讨论 (21)参考文献 (22)致谢 (23)1概述土霉素又称为地霉素或氧四环素，英文名称（Terramycin Oxytetracycline)属于抗菌素的一种，对多种球菌和杆菌有抗菌作用，对立克次体和阿米巴病原虫也有抑制作用，用来治疗上呼吸道感染﹑胃肠道感染﹑斑疹伤寒等，现今主要用于畜禽药及饲料添加剂。
土霉素生产工艺
土霉素生产工艺摘要：目的：土霉素生产工艺的概述。
方法：土霉素提取工艺是通过黄血盐-硫酸锌作净化剂协同去除蛋白质等高分子杂质，然后用树脂脱色进一步净化土霉素滤液，最后调pH至左右结晶得到土霉素碱产品。
关键词：生产工艺；土霉素；黄血盐-硫酸锌1 土霉素概述土霉素又称为地霉素或氧四环素，英文名称（Terramycin Oxytetracycline)属于抗菌素的一种，对多种球菌和杆菌有抗菌作用，对立克次体和阿米巴病原虫也有抑制作用，用来治疗上呼吸道感染﹑胃肠道感染﹑斑疹伤寒等，现今主要用于畜禽药及饲料添加剂。
土霉素是一个典型的利用生物工程技术生产的产品，生产工艺涉及种子培养、发酵、提取、过滤、脱色、结晶、离心和干燥等重要的单元操作和工程概念。
土霉素简介1.1.1 名称与化学结构式中文名：土霉素英文名：OXYtetracycline化学名：(4s,4аR，5S，5аR，6S，12аS）-N-4-二甲胺基-1，4，4а，5，5а，6，11，12а-八氢，5, 6，10，12，12а- 六羟基-6-甲基-1，11-二氧代并四苯-2-甲酰胺。
分子式：C22H24N2O9 相对分子质量：1.1.2 性状与理化性质?[1]土霉素又名氧四环素，为灰白色至黄色的结晶粉末，无臭，味苦，熔点是180℃，在日光下颜色变暗在碱性溶液中易破坏失效。
土霉素盐酸盐为黄色结晶，味苦，熔点190～194℃，有吸湿性，但水分和光线不影响其效价，在室温下长期保存不变质，不失效。
盐酸盐易溶于水，溶于甲醇，微溶于无水乙醇，不溶于三氯甲烷和乙醚，在酸性条件下不稳定。
添加到饲料中，在室温下保存四个月，效价下降4%～9%，制粒时效价下降5%～7%。
土霉素生产菌种土霉素是由放线菌（龟裂链霉菌）所产生的抗生素。
土霉素钙盐是发酵培养液中入碳酸钙，经过滤，干燥而制得。
2 土霉素生产工艺土霉素的生产工艺流程概述土霉素生产工艺主要分为：发酵、酸化过滤、脱色结晶、离心干燥四个阶段。
土霉素的生产工艺土霉素的生产工艺
土霉素的生产工艺吴扬（湖南科技学院生命科学与化学工程系, 湖南永州 425100）摘要：目的：土霉素生产工艺的概述。
方法：土霉素提取工艺是通过黄血盐-硫酸锌作净化剂协同去除蛋白质等高分子杂质，然后用122-2树脂脱色进一步净化土霉素滤液，最后调pH至4.8左右结晶得到土霉素碱产品。
关键词：生产工艺，土霉素，黄血盐-硫酸锌Strain Of The Production CraftWU Yang(Life science and Chemical Engineering Department of Hunan University of Science and Engineering,Yongzhou Hunan 425100) Abstract:objective: to strain of production process. Methods: by huang extraction process strain as blood salt - zinc sulfate purification such as protein remove impurities in coordination with polymer and 122-2 resin decoloring further purification strain, adjustable pH filtrate to get around4.8 crystallization. Strain alkali.Keywords:production craft, Strain, Yellow prussiate - zinc sulfate1 土霉素概述土霉素又称为地霉素或氧四环素，英文名称（Terramycin Oxytetracycline)属于抗菌素的一种，对多种球菌和杆菌有抗菌作用，对立克次体和阿米巴病原虫也有抑制作用，用来治疗上呼吸道感染﹑胃肠道感染﹑斑疹伤寒等，现今主要用于畜禽药及饲料添加剂。
生产土霉素工艺流程
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年产600吨土霉素车间酸化、过滤工段工艺设计
2.1
2.2土霉素车间生产工艺流程详细介绍
土霉素的生产目前主要采用龟裂霉菌发酵产生。沙土管中或冷冻干燥管中保藏的种子首先经过实验室种子制备阶段获得一定数量和质量和孢子,然后经过生产车间种子制备阶段的一级种子罐和二级种子罐逐级扩大培养使孢子发芽、繁殖以获得足够数量的菌丝，最后将二级种子罐中的菌液接种到三级发酵罐中进行微生物发酵。种子的制备时需要注意培养基的产地、品种、培养的温度等条件对种子质量的影响。
土霉素，又名地霉素，氧四环素，属四环素类抗生素，为广谱抑菌剂，许多立克次体属、支原体属、衣原体属、螺旋体对土霉素敏感。它是1949年由美国开发的一种抗生素。
土霉素是一个典型的利用生物工程技术生产的产品，生产工艺涉及种子培养、发酵、酸化、提取、过滤、脱色、结晶、离心和干燥等重要的单元操作和工程概念。本次课程设计进行的是酸化、提炼、干燥工段的工艺设计，该说明书主要对土霉素车间的生产工艺流程进行了简单的概括，并且对酸化、提炼和干燥工段给予了详细介绍。本说明书给出了600t/a土霉素车间的物料衡算的详细计算过程和总结，并将生产中各部分的数据制成了表格。最后，在既得数据和结合工艺流程的基础上绘制了本工段工艺管道及仪表流程的PID图。
1
1.1土霉素的
土霉素为淡黄色的结晶性或无定形粉末，无臭，微溶于乙醇，极微溶于水，溶与氢氧化钠试液和稀盐酸中。土霉素的分子式：C22H24N2O9，分子量：460.44。其分子式如图1-1所示。
土霉素具有广谱抗菌性，能抑制多种细菌，是四环类抗生素。它是由龟裂链丝菌产生的，是典型的次级代谢产物。土霉素属于放线菌中的链霉菌属，他们具有发育零号的菌丝体，菌丝体分枝捂隔膜，直径约为0.4~1.0米，长短不一，多核。菌丝体有营养菌丝、气生菌丝和孢子丝之分，孢子丝分化成为分生孢子，而龟裂链丝菌的菌落为灰白色，后期生褶皱，成龟裂状。菌丝成树枝分支，白色，孢子灰白色，柱形[6]。
土霉素的生产工艺
土霉素的生产工艺土霉素是一种广谱抗生素，也称为青霉素V，它由青霉菌产生。
土霉素具有抑制细菌细胞壁合成的作用，因此广泛应用于医药领域。
以下将介绍土霉素的生产工艺。
1. 发酵培养土霉素的生产始于培养土霉菌株。
首先，选取高产土霉素的菌株作为发酵菌株，经过预培养后，将其接种到大型发酵罐中。
发酵条件包括温度、pH值、氧气供应和搅拌速度等。
在适宜的条件下培养菌株，使其生长和产生土霉素。
2. 沉淀发酵培养物经过一段时间后，土霉菌会产生土霉素，并进入培养液中。
此时，需将土霉素与液态培养物分离，常用的分离方法是通过添加沉淀剂如三氯醋酸或硫酸铵等，使土霉素沉淀下来。
3. 分离与精制沉淀的土霉素与液态培养物分离后，可以通过离心或过滤等方法去除沉淀物和杂质。
接下来，采用溶剂萃取、结晶等方法进行进一步精制。
先用适当的有机溶剂（如醇、醚）萃取土霉素，去除溶液中的不纯物质。
然后，通过结晶方法进一步提纯土霉素，得到高纯度的产品。
4. 干燥经过精制的土霉素溶液需要进行干燥处理，以获得干燥的土霉素产品。
常用的干燥方法包括喷雾干燥、真空干燥和热风干燥等。
这些方法可以将土霉素溶液中的水分蒸发，使其形成颗粒状或块状产品。
5. 包装与贮存最后，将干燥的土霉素产品进行包装和贮存。
一般采用密封的塑料袋、铝箔袋或瓶装等方式进行包装，以避免土霉素的氧化和受到湿气的影响。
包装后的土霉素产品需要存放在干燥、阴凉的地方，避免阳光直射。
以上是土霉素的生产工艺。
这个工艺涉及到发酵、沉淀、分离与精制、干燥以及包装与贮存等多个步骤。
通过科学合理的操作，可以生产出高纯度的土霉素产品，以满足不同领域的应用需求。
产吨土霉素车间工艺设计方案
第3章物料衡算
第3.1节土霉素总物料衡算
第3.2节土霉素发酵工序物料衡算
第3.3节土霉素酸化稀释过滤工序物料衡算
第3.4节土霉素脱色结晶工序物料衡算_
第3.5节土霉素干燥工序物料衡算
第4章设备选型
第4.1节发酵罐
第4.2节二级种子罐
第4.3节一级种子罐
第4.4节氨水储罐
旋风干燥
土霉素碱成品
加入氨水体积：培养20-40小时，每4小时补一次，每天共6次，每次15L,共计90L，既0.09 m3/d
大罐一个发酵周期内所需全料的量：32m3，则一天内所需全料：
32/(194/24)=3.96 m3/d
大罐一个发酵周期内所需稀料的量：17m3,则一天内所需稀料料：
3
17,/(194/24)=2.10m3/d
表5一级发酵物料衡算表（周期38/24=1.58d）
进入发酵罐的量
离开发酵罐的量
工程
体积
（m3/d）
体积（m3/周
期）
工程
体积
（m3/d）
体积（m3/周
期）
培养基
2.101
3.327
一级种子
液
2.144
3.395
带入水量
0.4202
0.677
损失
0.3846
0.6090
总量
2.521
4.004
总量
2.521
9.21
74.45
发酵
液
60
485.0
蒸汽带入水
量
9.21
74.45
损失
10.60
85.7
培养基
46.03
土霉素的生产工艺
离心、干燥工艺
离心
结晶时间达到工艺要求后，及时打料，不 能提前或拖后；进料量达到工艺规定后， 停止进料，甩净母液。待母液摔净后开水 阀门，甩水冲洗离心机内晶体，洗至母液 基本清时关水阀门，甩出离心机内残存的 水，然后再用水洗，洗至水澄清，无泡沫 为止，关水阀门，将分离放料管旋出，湿 产品甩干约40—60分钟以上，控制湿产品 水分在25﹪以下，关闭离心机电源，待离 心机减速后缓缓刹车。
发酵液中的杂质如高价无机离子(Ca2+、Fe2+、 Mg2+ )和蛋白质在离子交换的过程中对提炼 影响很大，不利于树脂对土霉素的吸附。 因此，采用草酸和磷酸去除高价离子。加 草酸可与钙离子生成草酸钙，促使蛋白质 凝固以提高发酵滤液的质量。加磷酸（或 磷酸盐）既能降低钙离子浓度，也利于去除 镁离子。
发酵条件
为了尽可能提高土霉素得产量，三级发酵 分为30℃和31℃两个控制阶段。即在0～50h 温度维持在31±1℃，51～150h时温度保持 在30±1℃，151h～放罐温度保持在31±1℃。 三级发酵大约需
要八天左右的发酵时间。通氮量的多少参 考pH值。要求100小时前pH在6.3～6.5， 100小时后pH6.2～6.3 .
一级种子罐发酵
培养基成分
淀粉5.24kg，糊精5.24kg，黄豆饼粉 1.74kg，酵母粉2.62kg，硫磺铵1.74 kg， 碳酸钙1.39kg，氯化钠1.74kg，硫酸二氢 钾10.49g，豆油1L。水329.6673kg
罐接种条件
周期25小时 耗糖0.76% 耗氮0.0308%，一 级种子罐采用夹套式换热（自动温度调 节），罐内生长弱无动力设备，设备密封。 体积：500L，冷却水出口温度：40～50℃， 排气压力：1.1～1.4公斤。一级罐发酵25 个小时后进二级罐，要求31℃。
土霉素 制备
土霉素制备
土霉素是一种广谱抗生素，其制备方法如下：
1. 纯化土霉菌。
首先，从土壤样品中分离出土霉菌，然后通过培养和筛选的方法，选择出高产土霉素的菌株。
随后，通过传代培养和保藏，制备大量的土霉菌菌种。
2. 发酵培养。
将所选的土霉菌菌种接种到发酵培养基中，进行液体发酵。
发酵培养基的配方通常包括碳源、氮源、矿物盐和一些辅助添加剂，以促进土霉菌的生长和土霉素的合成。
3. 提取土霉素。
在发酵结束后，通过离心等方法将菌体与发酵液分离。
然后，使用有机溶剂如乙酸乙酯或甲醇来提取土霉素。
提取液经过过滤和浓缩后，得到土霉素的混合物。
4. 纯化土霉素。
通过色谱技术如薄层层析、柱层析和高效液相色谱等，对土霉素混合物进行分离和纯化。
从中得到纯度较高的土霉素。
5. 结晶和干燥。
将纯化的土霉素溶解在适当的溶剂中，然后通过结晶和干燥的方式得到土霉素的晶体。
6. 包装和储存。
将土霉素晶体进行包装并密封，然后存放在干燥、阴凉的地方，避免光照和高温，以保持其稳定性和活性。
这是一种常见的土霉素制备方法，具体的配方和步骤可以根据实验需求进行调整和优化。
土霉素生产工艺
土霉素生产工艺纲要：目的：土霉素生产工艺的概括。
方法：土霉素提取工艺是经过黄血盐 - 硫酸锌作净化剂共同去除蛋白质等高分子杂质，而后用树脂脱色进一步净化土霉素滤液，最后调 pH至4.8 左右结晶获得土霉素碱产品。
要点词：生产工艺；土霉素；黄血盐- 硫酸锌1土霉素概括土霉素又称为地霉素或氧四环素，英文名称（Terramycin Oxytetracycline) 属于抗菌素的一种，对多种球菌和杆菌有抗菌作用，对峙克次体和阿米巴病原虫也有克制作用，用来治疗上呼吸道感染﹑胃肠道感染﹑斑疹伤寒等，当今主要用于畜禽药及饲料增添剂。
土霉素是一个典型的利用生物工程技术生产的产品，生产工艺波及种子培育、发酵、提取、过滤、脱色、结晶、离心和干燥等重要的单元操作和工程观点。
1.1土霉素简介名称与化学构造式中文名：土霉素英文名： OXYtetracycline化学名： (4s,4 аR，5S， 5аR， 6S，12аS）-N-4- 二甲胺基 -1 ，4，4а，5， 5а，6，11，12а-八氢， 5, 6，10，12，12а- 六羟基 -6- 甲基 -1 ，11- 二氧代并四苯 -2-甲酰胺。
分子式： C22H24N2O9 相对分子质量： 460.58[1]性状与理化性质土霉素别名氧四环素，为灰白色至黄色的结晶粉末，无臭，味苦，熔点是180℃，在日光下颜色变暗在碱性溶液中易损坏无效。
土霉素盐酸盐为黄色结晶，味苦，熔点 190～194℃，有吸湿性，但水分和光芒不影响其效价，在室温下长久保留不变质，不无效。
盐酸盐易溶于水，溶于甲醇，微溶于无水乙醇，不溶于三氯甲烷和乙醚，在酸性条件下不稳固。
增添到饲猜中，在室温下保留四个月，效价降落4%～9%，制粒时效价降落 5%～7%。
1.2土霉素生产菌种土霉素是由放线菌（龟裂链霉菌）所产生的抗生素。
土霉素钙盐是发酵培育液中入碳酸钙，经过滤，干燥而制得。
2土霉素生产工艺2.1土霉素的生产工艺流程概括土霉素生产工艺主要分为：发酵、酸化过滤、脱色结晶、离心干燥四个阶段。
土霉素的生产工艺(xin)
2.1.6 灭菌及染菌处理
灭菌指的是用化学或物理的方法杀灭或除去物料及设备中所有的有生命物质的技术或 工艺流程。灭菌实质上可分杀菌和溶菌两种，前者指菌体虽死，但形体尚存，后者则 指菌体杀死后，其细胞发生溶化、消失的现象。工业上常用的方法有：干热灭菌、湿 热灭菌、化学药剂灭菌、射线灭菌和介质过滤除菌等几种。 在土霉素的生产中，对培养基和发酵罐主要采用的是湿热蒸汽灭菌和空气过滤除菌的 方法。 染菌的处理方法： 1. 加强人员操作的检查，规范各种操作环节； 2. 加强人员劳动纪律、培训及责任心的教育，精心操作，强化管理； 3. 加强车间内环境卫生的处理，定期喷洒消毒剂，特别注意排污口一楼地沟处 的清理； 4. 控制合理的空气压力，在不影响生产的情况下尽可能降低风压； 5. 对风机冷却器、加热器定期打压试漏，保证设备完好； 6. 对风机跨线要定期排污，防止积存杂质及灰尘； 7. 操作过程中要注意避免风压急剧波动，要缓慢开关，特别是放罐操作、调风 操作及消毒吹扫操作。
8. 加强空气过滤器的吹扫、泡点测试、安装、消毒（压力提升至1.2公斤）、 降温及预过滤的位置固定操作，注意蒸汽过滤器安装质量（特别是预滤筒）及相关操 作事项； 9. 对于消泡剂罐及消泡剂管道要定期打压、消毒，确保无菌、无渗漏，对于隔 膜阀垫片要保证完好、耐用，对于小排气阀门要特别注意消毒冷却后的防内漏问题； 10. 对染菌罐要加强处理，清洗、碱煮、试漏、去除死角、甲醛熏蒸、过滤器吹 扫消毒、蛇管打压等； 11. 定期对移种管道要吹扫、清理、打压试漏，保证移种管道及附属阀门、垫片 的严密度及清洁度，注意移种靠罐阀不要堵塞； 12. 对于发酵岗位操作人员注意冲视镜、取样、消沫操作的规范，要注意防止顶 罐、逃液现象的发生； 13. 种子罐总空气过滤器要注意定期吹扫、清理； 14. 空气入罐阀两端小辫子要注意操作细节，消毒时要开启，消毒结束后要注意 关闭的顺序； 15. 消毒操作过程中要规范操作，消毒过程中要注意各路管道的蒸汽流通情况， 消毒结束时要注意各阀门的操作顺序，特别是空气阀的开启时机的把握； 16. 注意平衡好蒸汽的使用，避免重叠作业及蒸汽的大幅度波动； 17. 对空气管道的排污、排水要进行统一规范管理；
土霉素生产工艺
土霉素生产工艺土霉素是一种应用广泛的抗生素，广泛用于动物养殖和人类医药领域。
下面我们来介绍一下土霉素的生产工艺。
土霉素的生产主要分为三个步骤：菌种培养、发酵和提取纯化。
首先是菌种培养。
土霉素的生产菌种主要是放线菌属中的遵义土霉菌Streptomyces rimosus，该菌种可以在适宜的环境下生长繁殖，并产生土霉素。
菌种的培养通常是利用一种培养基，包含碳源、氮源、无机盐和其他必需的营养物质。
培养基的制备要根据土霉素菌株的特点进行优化，以提高土霉素的产量。
培养基的酸碱度、温度、通气和搅拌等条件也需要进行控制。
接下来是发酵过程。
菌种培养好后，将其接种到大型发酵罐中进行扩大培养。
发酵罐通常具有一定规模和容积，可以提供充足的氧气和营养物质供菌体生长。
发酵过程需要控制温度、pH值、通气速率和搅拌速度等条件，以促进土霉素菌株的生长和土霉素的产生。
发酵通常持续数天或数周，直到土霉素的产量达到最高峰。
最后是提取纯化。
发酵结束后，需要将土霉素从发酵液中提取出来，并进行纯化。
提取通常是利用溶剂萃取、蒸发浓缩和结晶等方法进行。
首先，用适当的溶剂将土霉素从菌体和其他杂质中提取出来。
然后，通过蒸发浓缩和结晶过程，将土霉素纯化至一定程度。
纯化步骤可以通过多次洗涤、结晶、过滤和干燥等操作进行，以去除杂质和提高土霉素的纯度。
最后得到的土霉素产品可以用于动物养殖或医药领域。
总之，土霉素的生产工艺包括菌种培养、发酵和提取纯化三个步骤。
这个工艺需要控制各种条件，以提高土霉素的产量和纯度。
随着科技的进步，土霉素的生产工艺也在不断改进，以适应市场需求和提高生产效率。
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土霉素生产工艺摘要：目的：土霉素生产工艺的概述。
方法：土霉素提取工艺是通过黄血盐-硫酸锌作净化剂协同去除蛋白质等高分子杂质，然后用树脂脱色进一步净化土霉素滤液，最后调pH至4.8左右结晶得到土霉素碱产品。
关键词：生产工艺；土霉素；黄血盐-硫酸锌1 土霉素概述土霉素又称为地霉素或氧四环素，英文名称（Terramycin Oxytetracycline)属于抗菌素的一种，对多种球菌和杆菌有抗菌作用，对立克次体和阿米巴病原虫也有抑制作用，用来治疗上呼吸道感染﹑胃肠道感染﹑斑疹伤寒等，现今主要用于畜禽药及饲料添加剂。
土霉素是一个典型的利用生物工程技术生产的产品，生产工艺涉及种子培养、发酵、提取、过滤、脱色、结晶、离心和干燥等重要的单元操作和工程概念。
1.1 土霉素简介1.1.1 名称与化学结构式中文名：土霉素英文名：OXYtetracycline化学名：(4s,4аR，5S，5аR，6S，12аS）-N-4-二甲胺基-1，4，4а，5，5а，6，11，12а-八氢，5, 6，10，12，12а- 六羟基-6-甲基-1，11-二氧代并四苯-2-甲酰胺。
分子式：C22H24N2O9 相对分子质量：460.581.1.2 性状与理化性质[1]土霉素又名氧四环素，为灰白色至黄色的结晶粉末，无臭，味苦，熔点是180℃，在日光下颜色变暗在碱性溶液中易破坏失效。
土霉素盐酸盐为黄色结晶，味苦，熔点190～194℃，有吸湿性，但水分和光线不影响其效价，在室温下长期保存不变质，不失效。
盐酸盐易溶于水，溶于甲醇，微溶于无水乙醇，不溶于三氯甲烷和乙醚，在酸性条件下不稳定。
添加到饲料中，在室温下保存四个月，效价下降4%～9%，制粒时效价下降5%～7%。
1.2土霉素生产菌种土霉素是由放线菌（龟裂链霉菌）所产生的抗生素。
土霉素钙盐是发酵培养液中入碳酸钙，经过滤，干燥而制得。
2 土霉素生产工艺2.1土霉素的生产工艺流程概述土霉素生产工艺主要分为：发酵、酸化过滤、脱色结晶、离心干燥四个阶段。
其生产工艺流程，如图2.1：土霉素工艺流程简图2.2 发酵工艺流程2.2.1 斜面孢子制备首先培养三支斜面孢子, 斜面孢子的培养基是由麸皮和琼脂组成，用水配制。
培养孢子条件：斜面孢子在36.5～36.8℃培养，不得高于37℃。
若36℃超过2小时则生产能力明显下降，不可用于生产。
而且在袍子培养过程中还需保持一定相对湿度，湿度55%～60%。
培养时间96个小时。
将三支斜面孢子加入无菌水之后制成悬浮液。
将悬浮液放置于4℃～6℃的冰箱中备用。
2.2.2 一级种子罐发酵一级种子罐采用实罐蒸汽灭菌法灭菌。
培养温度为31℃，采用夹套式换热（自动温度调节），罐内生长弱，无动力设备，设备密封。
发酵约28h，培养液可趋于浓厚，并转黄色，种子培养液pH值为6.0～6.4时，移入二级种子罐。
2.2.3 二级种子罐发酵二级种子罐采用实罐蒸汽灭菌法灭菌。
培养温度为31℃，采用夹套式换热（自动温度调节），有搅拌动力设备。
二级罐发酵约28h，培养液外观深粽、稠、有气泡，pH大于6.0移入三级发酵罐。
2.2.4 三级发酵罐发酵三级发酵罐采用实罐蒸汽灭菌法灭菌，接种量为15～20%，发酵全程温度控制在30～31℃，分段培养。
采用列管式换热（自动温度调节），有搅拌动力设备。
发酵过程，菌体大量生长，培养基快速消耗，需要对其进行补料控制。
发酵导致pH降低，需补氨水调节pH。
产生的大量泡沫，需加消沫剂进行消沫。
发酵过程消耗氧气，需通氧补充，通气量为：0.8～1.0v/m。
发酵过程通氨、补糖的工艺具体控制的方法不甚相同。
接种后发酵pH低于6.4时，开始通氨，通氨量的多少参考pH。
要求100h前pH在6.3～6.5，100h后pH6.2～6.3，放罐前8小时停止通氨。
根据发酵液的残糖值补入总糖(即淀粉酵解液)，一般在100h前残糖控制4.0～5.0%，100h至150h控制3.5～4.0%，150h至放罐前6h控制3.0%。
在菌丝接近自溶期前放罐。
2.3 酸化过滤工艺流程2.3.1 酸化土霉素能和钙、镁等金属离子，某些季胺益、碱等形成复合物沉淀(即不溶性络合物)。
在发酵过程中，这些复合物积聚在菌丝中，在液体中的浓度不高。
发酵结束后，土霉素大部分沉积在菌丝中，发酵液中很少。
因此，应对土霉素发酵液进行酸化等处理，使菌丝中的单位释放出来，以保证产品收率和质量。
2.3.1.1酸化剂的选择酸化剂一般可采用盐酸、硫酸、草酸、磷酸等，但根据土霉素滤液质量的要求，若滤液中有钙离子存在，则对直接沉淀是否完全有一定的影响，通过生产实践认为采用草酸作酸化剂较好。
因为草酸去钙较完全，析出的草酸钙还能促进蛋白质的凝结，提高滤液质量。
草酸属于弱酸，比盐酸、硫酸等对设备腐蚀性较小，但其价格较贵，并可促使差向土霉素等异构物的产生。
在采用草酸作酸化剂时，必须降低温度，要求15℃以下，尽量缩短操作时间，避免或减少差向异构化。
在有条件的情况下，应进行草酸回收工作。
鉴于以上因素，酸化剂采用草酸和盐酸。
2.3.1.2酸化pH的控制加草酸酸化调pH的目的是为释放菌丝中的单位，同时还得考虑土霉素的稳定性、成品质量及提炼成本，故对酸化pH要严格控制。
目前工艺上控制在1.6～1.9范围内.2.3.1.3发酵液的纯化发酵液中同时存在着许多有机和无机的杂质，为了进一步提高滤液质量，为直接沉淀法创造有利条件，必须在发酵液的预处理过程中添加纯化剂。
目前生产上是利用黄血盐和硫酸锌的协同作用来去除蛋白质，同时去除铁离子，并加入硼砂，以提高滤液质量。
在不影响滤液质量的前提下,纯化剂的加入量应尽量减少，以降低成本。
2.3.2 过滤过滤工艺采用板框过滤机过滤。
滤布可以去除一些杂质。
正批液经过板框过滤机后直接进入正批液储罐。
为了提高过滤机中土霉素的利用率，采用三级过滤和顶洗的方法。
顶洗的要求是高于4000单位的滤液才能够进入过滤机后进入正批液的储罐。
2.4 脱色结晶工艺流程2.4.1 脱色为了进一步去除滤液中的色素和有机杂质，以提高滤液质量，将滤液通入脱色罐，由其中的122-2树脂进行脱色。
该树脂在酸性滤液中氢离子不活泼，不能发生电离及离子交换作用，但能生成氢键。
其生成的氢键可吸附溶液中带正电的铁离子、色素及其它有机杂质，从而提高土霉素滤液的色泽和质量。
树脂在氢氧化钠溶液中，由氢型变成钠型，失去氢键的活性，使其吸附的色素和杂质解离出来，再经酸作用可恢复其氢键的活性，重复使用。
2.4.2 结晶土霉素发酵液经过上述预处理后，即可在酸性脱色液中用碱化剂调节pH至等电点，使土霉素直接从滤液中沉淀结晶出来。
2.4.2.1碱化剂的选择碱化剂一般可采用氢氧化钠、氢氧化铵、及碳酸钠、亚硫酸钠等，各有其特点。
2.4.2.2 pH的控制与产量和质量关系在连续结晶过程中，pH的高低对产品质量有一定影响。
土霉素的等电点为pH4.6～4.8，在pH4.5～7.5之间，游离碱在水中的溶解度几乎不变。
若pH控制在接近等电点时，虽然沉淀结晶较完全，收率也高，但会有大量杂质(主要是接近等电点pH的蛋白质)同时沉淀析出，影响产品的色泽和质量；若pH控制得较低一些，对提高产品质量虽有好处(即上述蛋白质等杂质不同时析出，而残留在母液中)，但沉淀结晶不完全，收率要低些，影响产量。
因此，在选择沉淀结晶pH值时，就必须同时考虑到产、质量的效果。
在正常情况下，工艺上控制pH值在4.7左右。
若沉淀结品质量发现较差时，pH值可控制得稍低些，有利于改善结晶质量，但不能低于4.5，否则收率低，影响产量。
2.4.2.3连续结晶法连续结晶的原理是根据土霉素的结晶速度，结晶基本完成一般需要2h，2.5h 后母液中土霉素含量下降幅度基本稳定。
故可以结晶最大流量为基准，安排一套连续进行2.5h的结晶设备，调好pH的结晶液在流动情况下有一段晶体成长足够的时间，达到结晶完全的目的。
2.4 压榨干燥工艺流程2.4.2 干燥2.4.2.1压榨工艺出来的湿成品仍含水分15%，未达到成品要求，因此要经过摇摆机过40目的筛网，制成颗粒后进入三级旋风干燥器中，干燥后得到成品。
3 土霉素生产的废水处理3.1 废水处理原因联邦制药（内蒙古）厂地位于国家重点保护流域——黄河流域的敏感地区。
其生产废水浓度高、色度高，且水质不稳定，为使出水能够达标排放。
该工程的废水处理系统是用来处理土霉素生产废水。
土霉素生产过程中产生大量的高浓度有机废水(结晶母液)，水中有机物来自发酵的残存培养基和发酵代谢产物有碳水化合物、脂肪、蛋白质、纤维素、有机酸、色素、酶、放线酮、残余土霉素碱及其他代谢产物。
其中残余土霉素碱、草酸等物质抑菌性较强，干扰蛋白质的合成从而抑制细菌生长，废水需作适当的预处理在降低杀菌性后再进入生化处理系统.3.2该生产废水处理方案[4]废水的治理难点在于：制药废水对废水处理过程中的生物菌种有很强的杀伤力，含有部分不可生化和对微生物有抑制作用的有机物，进水有机浓度、色度高，水质不稳定；同时受现场占地面积小的限制，导致改造难度增大。
通过分析，确定了工程处理方案，决定采用“高压脉冲电凝系统物化处理一合絮凝技术(气浮)一组合兼氧一A／一加药沉淀一生物活性炭滤池”为主要处理单元的组合工艺路线。
3.2.1 高压脉冲电凝水处理技术进行预处理高压脉冲电凝法(HVES)采用设计独特的高电压、小电流的电解技术，利用电化学原理，借助外加高电压作用产生电化学反应，把电能转化为化学能，经单电凝设备即可对制药废水中的有机或无机物进行氧化还原反应，进而凝聚浮除，将污染物从水体中分离，可有效去除废水中的SS、油、磷酸盐等各种有害污染物。
采用高压脉冲电凝技术具有的特点是：①酸性条件下的有机废水可直接电解，出水pH接近中性，可大幅度降低加碱量，进而减少污泥量，降低运行费用；②集电解与气浮作用于一体，不需另外加药；③与传统的低电压、大电流的电解模式不同，极板消耗较少，更换方便，池内设搅动设施预防堵塞；④运行稳定，治理效果好，占地少，沉渣量少；⑤电凝设备的运行费用略高于生物法但比化学法低得多，且污泥量远低于化学法。
但电凝设备的一次性投资稍大。
3.2.2 复合絮凝(气浮)技术降低抗生素残余效价该废水中含有土霉素，具有一定毒性，抗生素残余效价会影响生物生化，在本工程中，采用复合混凝技术去除抗生素残余效价，即采用硫酸铝、聚硫酸亚铁、PAM及石灰对土霉素废水进行絮凝气浮预处理。
其作用机理是絮凝剂中的Ca抖、AI计、Fe。
+及其氢氧化物和有机聚合物PAM等，与抗生素分子的活性基团，如一NH。
、一OH等，形成难溶复合体理后，会使废水中的微生物种类和数量增多，生长正常，废水性质趋于普通有机废水。
同时，通过混凝气浮除渣后，为后续好氧生物降解减轻有机负荷。