肿瘤生物治疗简介及临床应用
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2007年NCCN淋巴瘤治疗指南中将体细胞治疗作 为与化疗并列的综合治疗方法。
2009年美国国立癌症研究院（NCI）会议强调免 疫治疗大有前景：研究人员开始意识到包括过继性T 细胞回输、单克隆抗体、干细胞移植和治疗性疫苗在 内的肿瘤免疫治疗在人体临床试验有效性的研究前景。
“在注册完1200名参会者之后，我们停止了注 册，谢绝了其他成百上千的人进入会场。我觉得这正 是这个领域十分热门的表现”——大会主席 Steven A .Rosenberg博士
一、机体抗肿瘤的细胞免疫机制
细胞免疫在机体抗肿瘤的免疫反应中起主要作用。 1.T细胞介导的抗肿瘤作用
CD4+T细胞：分泌淋巴因子，促进抗体产生， 促进吞噬作用，增强炎症反应
CD8+ T细胞：CTL是机体抗肿瘤反应的关键因 素，可直接杀伤靶细胞促其凋亡。
TCRγ δ T细胞：分泌细胞因子或细胞毒效应
CD8+(CD3+CD4-CD8+)细胞
• 杀伤性T淋巴细胞（CTL）特异性直接杀伤靶细胞， 在机体抗肿瘤、抗病毒及移植排斥效应中起关键 作用。
• CTL杀伤靶细胞的机制：①分泌穿孔素；②释放多 种丝氨酸酯酶，通过活化穿孔素而促进杀伤作用； ③分泌淋巴毒素，直接杀伤靶细胞；④活化的CTL 高表达FasL，通过与靶细胞表面Fas抗原结合，可 诱导靶细胞凋亡。
T 淋巴细 胞
T细胞是胸腺依赖性淋巴细胞的简称。在骨 髓中，多能造血干细胞转变为淋巴样前体细胞， 然后进入胸腺皮质向髓质移动，最后到达髓质而 成为成熟的T淋巴细胞。形成识别各种抗原的T细 胞库。
T细胞亚群及功能
• 根据淋巴细胞的功能分为：初始T细胞、效应T细 胞和记忆性T细胞；
• 根据T细胞受体（TCR）双链肽的构成不同，可分 为TCRα β T细胞和TCRγ δ T细胞。
随着肿瘤免疫研究的不断深入,人们对肿瘤抗 原,抗肿瘤免疫效应细胞和抗肿瘤免疫应答中的关 键分子已有了较为全面的了解。
现已鉴定出许多肿瘤特异性抗原和肿瘤特异 性细胞毒T细胞,应用在体外扩增的肿瘤特异性细 胞毒T细胞和其他抗肿瘤免疫效应细胞,回输给肿 瘤患者,可使一些晚期肿瘤转移灶完全消退。
肿瘤免疫基础研究和临床研究所取得的一些 重大突破引发人们对肿瘤免疫理论的重新思考,免 疫编辑学说就是在这一背景下提出的。
肿瘤生物治疗
山东省千佛山医院 山东大学附属千佛山医院
肿瘤科 李岩
美国2000年举行的“国际肿瘤生物治疗及基因 治疗年会”上指出：生物治疗是目前知道的唯一有 希望消灭癌细胞的治疗手段，21世纪是肿瘤生物治 疗的世纪。
2007年ASCO提出肿瘤是可防可治的，肿瘤的治 疗应放弃“以毒攻毒”的“战争模式” ，建立一 种“和平共处” 的新模式。
CD4+（CD3+CD4+CD8-)细胞
根据功能分为TH和TD细胞； • TH1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ 和TNF-β 等，主要
介导细胞免疫反应；TH2细胞主要分泌IL-4、IL-5、 IL-6和IL-10，主要介导体液免疫反应； • IFN-γ 诱导TH1分化，抑制TH2增生；IL-4诱导TH2 分化，与IL-13一起抑制TH1细胞功能；IL-2同时 引起TH1和TH2细胞增生。
在这一过程中,抗肿瘤免疫关键分子则起到放 大和维持抗肿瘤免疫网络的作用,最终,通过穿孔素 与粒酶和TNF相关的诱导凋亡配体( TRAIL) 等杀 伤“武器”将肿瘤细胞致于死地。
在此过程中,最为重要的一个关键分子就是 IFN - γ。
• 在固有免疫细胞作用下,坏死和凋亡的肿瘤细胞释 放的抗原和其他因子,使得在肿瘤微环境中的DC与 其他细胞如NK细胞相互作用得以激活,激活后的DC 通过摄取肿瘤细胞碎片获得肿瘤抗原,负载抗原的 DC归巢至引流淋巴结,通过交叉提呈诱导产生肿瘤 特异性CD3+CD8+CTL和CD3+CD4+CTL。
一、免疫基础知识
免疫细 胞
淋巴细胞
抗原递呈细胞（APC）
Hale Waihona Puke Baidu
未成熟树突状细胞
其他免疫细胞
淋巴细胞
—淋巴细胞是构成机体免疫系统的主要细胞群体， 其显著特征是其异质性，可分为许多表型和功能 均不同的群体，包括：
T淋巴细胞 B淋巴细胞 NK细胞 其他淋巴细胞：淋巴细胞激活的杀伤(LAK)
细胞、肿瘤浸润的淋巴(TIL)细胞
免疫编辑学说提出
Dunn等于2002 年首次提出了肿瘤免疫 编辑(tumor immunoediting)学说，认为肿瘤免 疫编辑是一个动态发展的过程，包括：
清除期 均衡期 逃逸期
1.清 除 期
在正常机体的免疫清除期,通过固有免疫和适 应性免疫细胞的识别、活化和增殖,各种细胞间的 直接和间接相互作用,实现对肿瘤细胞进行特异性 和非特异性杀伤,从而达到清除肿瘤细胞的目的。
αβT
CD4+T CD8+T
辅助性T（TH）:TH1和TH2 迟发型超敏反应T(TD)
杀伤性T(CTL) 抑制性T(TS)
γδT
Vγ 9Vδ T Vδ 1T
主要负责对胞内寄生病原 体产生应答，并参与对血 液系统恶性疾病的防御应 答。
主要定居于上皮组织中， 是抵御消化道、呼吸道感 染和抗恶变细胞的第一道 防线。
CD4+T与CD8+T细胞的协同作用
• CD4+T细胞为初始T细胞或记忆性T细胞，与抗原递 呈细胞（APC）作用后被激活产生并分泌IL-2，辅 助CD8+T细胞活化、增殖和分化；
• CD4+T细胞活化后可促进APC表达B7等共刺激分子， 从而促进CD8+T细胞完全激活，使之产生IL-2，引 起自身增殖分化。
• 肿瘤特异性CTL迁移到肿瘤部位进行特异杀伤肿瘤 细胞。实验证明,在多数情况下,肿瘤特异CTL是抗 肿瘤的“主力军”。
• 随着免疫技术的发展,近年来已鉴定出CD3CD8+CTL 和CD3CD4+CTL识别的多种肿瘤抗原。
一、机体抗肿瘤的细胞免疫机制
2.NK细胞介导的抗肿瘤效应：非特异性 3.巨噬细胞介导的抗肿瘤效应
二、机体抗肿瘤的体液免疫机制
1.抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC） 2.补体的溶细胞效应（CDC） 3.免疫调理（吞噬细胞） 4.干扰瘤细胞的黏附作用 5.形成免疫复合物:浓集抗原
肿瘤免疫治疗理论基础
2009年美国国立癌症研究院（NCI）会议强调免 疫治疗大有前景：研究人员开始意识到包括过继性T 细胞回输、单克隆抗体、干细胞移植和治疗性疫苗在 内的肿瘤免疫治疗在人体临床试验有效性的研究前景。
“在注册完1200名参会者之后，我们停止了注 册，谢绝了其他成百上千的人进入会场。我觉得这正 是这个领域十分热门的表现”——大会主席 Steven A .Rosenberg博士
一、机体抗肿瘤的细胞免疫机制
细胞免疫在机体抗肿瘤的免疫反应中起主要作用。 1.T细胞介导的抗肿瘤作用
CD4+T细胞：分泌淋巴因子，促进抗体产生， 促进吞噬作用，增强炎症反应
CD8+ T细胞：CTL是机体抗肿瘤反应的关键因 素，可直接杀伤靶细胞促其凋亡。
TCRγ δ T细胞：分泌细胞因子或细胞毒效应
CD8+(CD3+CD4-CD8+)细胞
• 杀伤性T淋巴细胞（CTL）特异性直接杀伤靶细胞， 在机体抗肿瘤、抗病毒及移植排斥效应中起关键 作用。
• CTL杀伤靶细胞的机制：①分泌穿孔素；②释放多 种丝氨酸酯酶，通过活化穿孔素而促进杀伤作用； ③分泌淋巴毒素，直接杀伤靶细胞；④活化的CTL 高表达FasL，通过与靶细胞表面Fas抗原结合，可 诱导靶细胞凋亡。
T 淋巴细 胞
T细胞是胸腺依赖性淋巴细胞的简称。在骨 髓中，多能造血干细胞转变为淋巴样前体细胞， 然后进入胸腺皮质向髓质移动，最后到达髓质而 成为成熟的T淋巴细胞。形成识别各种抗原的T细 胞库。
T细胞亚群及功能
• 根据淋巴细胞的功能分为：初始T细胞、效应T细 胞和记忆性T细胞；
• 根据T细胞受体（TCR）双链肽的构成不同，可分 为TCRα β T细胞和TCRγ δ T细胞。
随着肿瘤免疫研究的不断深入,人们对肿瘤抗 原,抗肿瘤免疫效应细胞和抗肿瘤免疫应答中的关 键分子已有了较为全面的了解。
现已鉴定出许多肿瘤特异性抗原和肿瘤特异 性细胞毒T细胞,应用在体外扩增的肿瘤特异性细 胞毒T细胞和其他抗肿瘤免疫效应细胞,回输给肿 瘤患者,可使一些晚期肿瘤转移灶完全消退。
肿瘤免疫基础研究和临床研究所取得的一些 重大突破引发人们对肿瘤免疫理论的重新思考,免 疫编辑学说就是在这一背景下提出的。
肿瘤生物治疗
山东省千佛山医院 山东大学附属千佛山医院
肿瘤科 李岩
美国2000年举行的“国际肿瘤生物治疗及基因 治疗年会”上指出：生物治疗是目前知道的唯一有 希望消灭癌细胞的治疗手段，21世纪是肿瘤生物治 疗的世纪。
2007年ASCO提出肿瘤是可防可治的，肿瘤的治 疗应放弃“以毒攻毒”的“战争模式” ，建立一 种“和平共处” 的新模式。
CD4+（CD3+CD4+CD8-)细胞
根据功能分为TH和TD细胞； • TH1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ 和TNF-β 等，主要
介导细胞免疫反应；TH2细胞主要分泌IL-4、IL-5、 IL-6和IL-10，主要介导体液免疫反应； • IFN-γ 诱导TH1分化，抑制TH2增生；IL-4诱导TH2 分化，与IL-13一起抑制TH1细胞功能；IL-2同时 引起TH1和TH2细胞增生。
在这一过程中,抗肿瘤免疫关键分子则起到放 大和维持抗肿瘤免疫网络的作用,最终,通过穿孔素 与粒酶和TNF相关的诱导凋亡配体( TRAIL) 等杀 伤“武器”将肿瘤细胞致于死地。
在此过程中,最为重要的一个关键分子就是 IFN - γ。
• 在固有免疫细胞作用下,坏死和凋亡的肿瘤细胞释 放的抗原和其他因子,使得在肿瘤微环境中的DC与 其他细胞如NK细胞相互作用得以激活,激活后的DC 通过摄取肿瘤细胞碎片获得肿瘤抗原,负载抗原的 DC归巢至引流淋巴结,通过交叉提呈诱导产生肿瘤 特异性CD3+CD8+CTL和CD3+CD4+CTL。
一、免疫基础知识
免疫细 胞
淋巴细胞
抗原递呈细胞（APC）
Hale Waihona Puke Baidu
未成熟树突状细胞
其他免疫细胞
淋巴细胞
—淋巴细胞是构成机体免疫系统的主要细胞群体， 其显著特征是其异质性，可分为许多表型和功能 均不同的群体，包括：
T淋巴细胞 B淋巴细胞 NK细胞 其他淋巴细胞：淋巴细胞激活的杀伤(LAK)
细胞、肿瘤浸润的淋巴(TIL)细胞
免疫编辑学说提出
Dunn等于2002 年首次提出了肿瘤免疫 编辑(tumor immunoediting)学说，认为肿瘤免 疫编辑是一个动态发展的过程，包括：
清除期 均衡期 逃逸期
1.清 除 期
在正常机体的免疫清除期,通过固有免疫和适 应性免疫细胞的识别、活化和增殖,各种细胞间的 直接和间接相互作用,实现对肿瘤细胞进行特异性 和非特异性杀伤,从而达到清除肿瘤细胞的目的。
αβT
CD4+T CD8+T
辅助性T（TH）:TH1和TH2 迟发型超敏反应T(TD)
杀伤性T(CTL) 抑制性T(TS)
γδT
Vγ 9Vδ T Vδ 1T
主要负责对胞内寄生病原 体产生应答，并参与对血 液系统恶性疾病的防御应 答。
主要定居于上皮组织中， 是抵御消化道、呼吸道感 染和抗恶变细胞的第一道 防线。
CD4+T与CD8+T细胞的协同作用
• CD4+T细胞为初始T细胞或记忆性T细胞，与抗原递 呈细胞（APC）作用后被激活产生并分泌IL-2，辅 助CD8+T细胞活化、增殖和分化；
• CD4+T细胞活化后可促进APC表达B7等共刺激分子， 从而促进CD8+T细胞完全激活，使之产生IL-2，引 起自身增殖分化。
• 肿瘤特异性CTL迁移到肿瘤部位进行特异杀伤肿瘤 细胞。实验证明,在多数情况下,肿瘤特异CTL是抗 肿瘤的“主力军”。
• 随着免疫技术的发展,近年来已鉴定出CD3CD8+CTL 和CD3CD4+CTL识别的多种肿瘤抗原。
一、机体抗肿瘤的细胞免疫机制
2.NK细胞介导的抗肿瘤效应：非特异性 3.巨噬细胞介导的抗肿瘤效应
二、机体抗肿瘤的体液免疫机制
1.抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC） 2.补体的溶细胞效应（CDC） 3.免疫调理（吞噬细胞） 4.干扰瘤细胞的黏附作用 5.形成免疫复合物:浓集抗原
肿瘤免疫治疗理论基础