药物化学第三章-药物的结构与生物活性

键能(KJ/mol) 有效半径(nm)
共价键
分
范德华力
子
疏水键
间
氢键
引静
离子键
力 电 离子-偶极键
作 偶极-偶极
用 诱导偶极
140-800 0.3-1.9
3.4 4-30 20-40 ~2 0.5 ＜0.5
键长 0.2-0.4 0.2-0.4 0.25-0.35 0.5-1.0 0.5-1.0 0.2-0.4
弱碱性药物在胃中几乎100%呈离子型，无 法·吸收，易在肠道(pH=7-8)中吸收（如奎宁、 氨苯砜、地西泮和麻黄碱）
碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也 易吸收。
强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和 磺酸类药物在胃肠道均不易吸收，更不会进入 神经系统。
解离度对药物活性的影响
5
三、药物和受体间的相互作用对药效的影响
评价药物亲脂性或亲水性大小的标准
分配系数大，药物的脂溶性高，容易进入通过组织 和器官的膜进入到作用部位。
分配系数小，水溶性高，容易被输运，药物的分配 系数取决于它们的化学结构。
1.溶解度、分配系数对药效的影响
亲水性基团：氢键接受体、氢键给体(羟基、 羧基、氨基等)
亲脂性基团：烷基、卤素和芳环等
大多数药物属于结构特异性药物，是药物研究 的重点。
药效团
早期：在相同作用类型的药物中可发现化学结构相 同的部分-药效团
广义：指药物与受体结合时，在三维空间上具有相 同的疏水性、电性和立体性质，具有相似的构象
决定药物发挥药效的两个决定因素：
药物在作用部位 达到有效浓度
药物与受体的 作用强度（亲和力）
中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利于吸收，增强活 性，巴比妥药物lgP在2.0左右。
麻醉药物活性与结构没有明显关系，一般 lgP值越大，麻醉作用越强
药物水溶性与药物形成氢键的数目以及离子 化程度有关。容易离子化的药物可增加其水 溶性。
2.酸碱性和解离度对药物的影响
药物化学
第三章 药物的结构和生物活性
Structure- Activity Relationships of Drugs
本章主要内容
第一节 药物的结构与活性的关系 影响药物到达作用部位的因素 药物-受体的相互作用对药效的影响
第二节 定量构效关系 第三节 计算机辅助药物设计 CADD
Hale Waihona Puke Baidu
药物作用的三个重要相
[A-] [HA]
解离型 非解离型
10pKa-pH=
[BH+] [B]
解离型 非解离型
pH=pKa [HA]=[A-]
pH=pKa
[BH+]=[B]
pKa 即弱酸性或弱碱性药物在50% 解离时的溶液pH值。
2.酸碱性和解离度对药物的影响
弱酸性药物在酸性的胃(pH=1)中几乎不解离， 99%呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水 杨酸类）。
~0.5
离子键
(ionic bond, ion-ion bond) (electrostatic interaction)
指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离 子之间，因静电引力而产生的电性作用
偶极-偶极作用 (dipole-dipole interaction)
活性取决于药物分子的各种理化性质 药物作用与化学结构关系不密切 药物结构有所改变，活性并无大的变化
结构特异性药物:
靶点是不同的受体(蛋白、酶)，所以生物活性主要 与药物结构与受体间的相互作用有关
活性与化学结构的关系密切 药物化学结构稍加变化，药物分子与受体的相互作
用和相互匹配也发生变化，从而影响药效学性质。
离解度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运 预测药物离子化程度
弱酸性药物
弱碱性药物
HA Ka
H+ + A-
BH+ Ka
H++ B
[H+][A-] Ka = HA pKa = pH -log [A-]
[HA]
[H+][B] Ka = BH+
pKa
= pH -log [B] [BH+]
10pH-pKa=
给药剂量
剂型崩解药物溶出
药剂相
可被吸收的药物
药物利用度
吸收、转运、分布、代谢、排 泄 药代动力相
可产生作用的药物
生物利用度
药物与靶点相互作用
药效相
效应
§ 1. 药物的结构与活性的关系
Structure- Activity Relationships of Drugs
一、影响药物活性的主要因素
结构非特异性药物:
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种。 不可逆结合：共价键 可逆结合：非共价键
离子键 氢键 离子-偶极键及偶极-偶极键(定向力) 范德华力(色散力) 疏水键 电荷转移复合物 金属离子络合物
1.药物和受体之间主要的相互键合作用
作用类型
受体学说
药 物 ＋ 受 体
药 物 受 体 复 合 物
受 体 构 象 改 变
药 理 效 应
受体：位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。
影响药物与受体相互作用的因素有很多 药物受体的结合方式 药物结构中的各官能团 药物分子的电荷分布 药物分子的构型、构象等立体因素
影响药物到达作用部 位的因素(理化性质)
药物-受体间相互作用 的影响
二、药物的理化性质对活性的影响
药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效 浓度，是药物与受体结合的基本条件。
药代动力学性质(吸收、转运、分布、代谢、排 泄)会对药物在受体部位的浓度产生直接影响。
药代动力学性质由药物理化性质决定。
很多药物是弱有机酸和弱有机碱，这些药物在体液中 可部分解离 解离形式存在[离子型，水溶性的]——易于转运 非解离形式[分子型，脂溶性的]——易于吸收
解离度由化合物解离常数pKa和溶液介质的pH决定 药物发挥作用应有适当的解离度
药物的解离度增加，会使药物的离子浓度上升，未 解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收
药物理化性质主要有
溶解度 分配系数
氧化还原势 热力学性质
解离度
光谱性质
1.溶解度、分配系数对药效的影响
Corg
P=
Cw
Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度 Cw表示药物在水相的浓度
脂水分配系数P即药物在有机相和水相中分配达到平 衡时的物质的量浓度Corg和Cw之比，常用其对数lgP 表示。