肿瘤靶向纳米递药系统的研究进展

医学信息2010年06月第23卷第6期Medical Information.Jun.2010.Vol.23.No.6临床医学

肿瘤靶向纳米递药系统的研究进展

罗智琳,李娟

(中国药科大学药剂教研室,江苏南京210009)

摘要：该文就纳米粒的发展、纳米技术在肿瘤靶向药物递送中的应用进行综述，并对其存在的问题和发展趋势进行了探讨。

关键词：纳米粒；肿瘤；靶向；药物递送

!!!!!!广义的纳米递药系统包括纳米囊、纳米球、脂质体、固体脂质纳米粒和聚合物胶束。纳米囊是一种囊泡系统，该系统将药物限制在聚合物膜包裹的空腔中。纳米球是一种基质系统，该系统将药物物理地均匀地分散。纳米粒是由大分子物质组成的固态胶粒，粒径为10~1000nm[1]。但是，粒径大于200nm的纳米粒适用性不高，因此纳米药物一般需小于200nm。一般而言，药物被溶解、嵌入、吸附、结合或包裹于纳米基质。通过改变纳米粒的制备方法，可以得到具有不同性质和释放特性的纳米粒，以筛选出最佳递送药物或包封药物的纳米粒[2,3,4]。纳米载体在改善药物的治疗指数方面很有潜力，它们能够增强药物疗效，降低药物毒性，延长药物处于稳态治疗水平的时间。纳米载体还能改善药物水溶性和稳定性，使得更多潜在有效的新化学实体得以开发。此外，纳米载体还能促进靶向递药系统的发展[5,6]。

肿瘤的多血管状态具有很高的异质性，它从血管坏死区域至血管稠密区域均有分布，以维持肿瘤生长所需氧气和营养素的供应。肿瘤血管与正常血管相比有几处异常，包括有变体的上皮细胞的高比例增育，血管曲折度的增强和周皮细胞的缺乏。肿瘤微血管的通透性增强，该过程由以下异常分泌作用参与调节：脉管内皮组织生长因子、缓激肽、氧化亚氮、前列腺素、和基质金属蛋白酶。这些大分子穿透肿瘤微脉管系统的转运，依赖于内皮结点或跨内皮通道的打开。研究者估测不同模型中的转运通道的截流孔径小于1μm，体内脂质体渗透至肿瘤异种嫁接物的测定结果表明截流粒径小于400 nm。通常，粒子的穿透性与其粒径成反比，较小的粒子(<200nm)更易于穿透肿瘤微脉管系统。这些微脉管系统的易于透过性和淋巴系统的缺乏，导致增强的渗透和滞留效应（EPR效应），通过纳米载体在肿瘤组织的高浓度累积实现对肿瘤的被动靶向。这些纳米载体可以进一步修饰以达到肿瘤主动靶向，通过对纳米载体表面进行配基修饰，如抗体、适体、肽或其它能识别肿瘤特异性或肿瘤连接抗原的小分子。纳米技术于肿瘤靶向递药系统中的应用是振奋人心的、很有前景的研究领域。

1纳米粒作为药物递送载体的优势

纳米粒作为药物递送载体的优势主要基于其两个基本性质：粒径小和生物可降解材料的使用。由于纳米粒的粒径小，它们可以从炎症部位的内皮组织、上皮组织（如肠道或肝脏）或肿瘤中渗透或穿透毛细管。通常，这些粒子的纳米级粒径使其能被多种类型的细胞和药物特异性聚集的靶部位有效摄取。许多研究表明纳米粒与微粒(>1μm)相比具有更多作为药物递药系统的优势。纳米粒与大一些的微粒相比有另外一个优点，即它们更适于静脉注射。人体最小的毛细血管直径为5～6μm。于血流中分布的粒子必须显著小于5μm，并且不能形成聚集物，以确保离子不会形成血栓。生物可降解材料制得的纳米粒可以使其于靶部位长达数天甚至数星期持续释放药物。2肿瘤靶向递药系统中的纳米技术

2.1生物可降解聚合物纳米粒聚合物纳米粒是肿瘤化疗中最有效的纳米载体。可以通过对这些纳米粒的表面进行功能性修饰，以特异性靶向肿瘤细胞的目的，并且延长体循环半衰期时间以增强药物的治疗效果。这些纳米粒表面通常具有空间稳定性，这是通过接枝、共价结合、或在其表面吸附亲水性聚合物（如PEG）达到的。聚合物纳米粒易于按配方制造成亲水性或疏水性小分子药物的递送载体，不仅如此，聚合物系统也已发展成为大分子的递送载体，如蛋白质和核酸。

Farokhzad等研制了包载多烯紫杉醇的PLA和PLGA聚合物靶向纳米粒，该纳米粒可以靶向位于前列腺癌细胞表面的前列腺特异性膜抗原(PSMA)，并且该纳米粒能被有效表达PSMA蛋白的细胞特异性吞食，实验表明该纳米粒在体内外均表现出良好的靶向性。Farokhzad等证明了这些粒子的瘤内注射可以根除5/7大鼠的肿瘤，另外两只大鼠的肿瘤体积与对照组相比小很多。这些靶向纳米粒将药物直接释放进入肿瘤细胞中，使得药效增强和全身毒性减少。

2.2胶束和脂质体胶束是两亲性共聚物的球状分子集合。胶束的核心能包载疏水性药物。胶束具有是像冠冕一样的亲水性的外壳，这使得胶束为水溶性，因此胶束能递送水难溶性物质。喜树碱(CPT)是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，CPT对肿瘤有较好的疗效，但是CPT却因其水难溶性、不稳定性和毒性而在临床应用中受到限制。将生物相容性的、靶向的空间稳定胶束(SSM)作为CPT的纳米载体(CPT-SSM)，SSM增溶CPT虽然很昂贵，但是可以重复利用，并且还能避免药物聚集体的形成。此外，由PEG衍生磷脂组成的SSM是CPT递送的绝佳载体，由于其粒径为14nm，并且能穿过肿瘤和炎症组织中有漏隙的微脉管系统。这种被动靶向使得药物在肿瘤组织高浓度聚集，并且减少了药物对正常组织的毒性。

脂质体由天然的或合成的类脂形成的两亲性单层或多层膜结构的纳]。类脂具有亲水性头部和疏水性尾部。脂质体通过疏水作用形成脂质双分子层，它能同时包载亲水性和疏水性分子。尽管脂质体的临床应用比较成功，但是这些纳米载体依然受到了稳定性欠佳和药物体内释放曲线欠佳的局限。因此，更深入的研究聚焦在了研制稳定的和pH敏感性脂质体上，使得这种脂质体能在酸性环境下释放药物。

2.3水凝胶纳米粒水凝胶纳米粒是一种使用疏水性多糖包载和递送药物、治疗蛋白或疫苗抗原的粒子。一种使用胆固醇芽霉菌糖的新的递药系统展示了很好的应用前景。在这个系统中，四种胆固醇分子自聚集形成子疏水性核，外层为芽霉菌糖，胆固醇纳米粒稳定地陷入蛋白质中，形成了杂种复合体。该粒子能刺激免疫系统，并且易于被树突状细胞吸收。而粒径较大的水凝胶能包载和释放单克隆抗体。

姜黄素是从一种烹调调味品姜黄根中提取出来的物质，很早以前人们就发现它具有抗癌作用。然而，姜黄素于的临床应用确受限于其水难溶性和极微小的全身生物利用度。这个问题通过将姜黄素包载于水凝胶纳米粒中得到解决，因而创造了“纳米姜黄素”。

2.4树枝状分子树枝状大分子是一种球状大分子，分为核心、支链单元和表面基团三个部分。采用优选的合成方法，可以合成出用作治

收稿日期：2010-03-20

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