抗凝药物介绍

达比加群和达比加群酯均不 经CYP3A4、CYP3A5、 经CYP3A4、CYP3A5代谢
经细胞色素P450系统代谢
CYP212代谢
12~17h（老人14~17h）
5~9h（老人11~13h） 12h
1h
2~4h
3~4h
尿80%（主要为原型）
28%66%尿（36%原型， 30%无活性产物），粪 便（7%原型，21%无活 性产物）
肝素为带大量负电荷的大分子，在肠道破坏失活，口服无效，皮下注射缓慢而不 规则，常用静脉给药。
在体内外均有强大的抗凝作用。本身无内在抗凝活性，通过结构中的戊多糖序列 与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，而增强抗凝血酶对凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、 Ⅻa的抑制作用，从而发挥抗凝作用。
肝 素（UFH）
继续当前剂量
暂停1~2次，每周剂量减少5%~15%
暂停2~3次，每周剂量减少 15%~25%
暂停3次，每周剂量减少25%~50%， 如果考虑出血风险可以给予口服维 生素K1 1~2.5mg 暂停并给予口服维生素K1 2.5~5mg， INR恢复至2.0~3.0时重启华法林治 疗，并每周剂量较前减少50%以上
6mg 4.5~6mg 0~3mg 0
4.5~7.5mg 3~6mg 0~4.5mg 0
一周后华法林维持治疗方案调整
INR ＜1.5 1.5≤INR＜2.0 2.0≤INR＜3.0 3.0≤INR＜4.0 4.0≤INR＜5.0
5.0≤INR＜9.0
≥9.0
华法林剂量
每周剂量增加10%~20%
每周剂量增加10%~15%
肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠
依诺肝素、那屈肝 素、达肝素、亭扎 肝素、阿地肝素、
瑞维肝素
比伐卢定、阿加曲班、地西卢定
华法林
直接凝血 酶抑制剂
直接Ⅹa 抑制剂
达比加群
利伐沙班、阿哌沙班、 艾多沙班、依度沙班
肝 素（UFH）
肝素为存在于肥大细胞分泌颗粒的氨基葡聚糖，因最早在肝脏发现而得名，后来 证实肺含量最高。药用肝素主要从猪小肠粘膜或牛肺提取，平均分子量15000Da。
（正常值.5~2.5倍）。 测剂量（正常值
1.5~2.5倍）。
比伐卢定--阿加曲班--地西卢定
项目 妊娠分级 哺乳 HIT
主要ADR
比伐卢定
阿加曲班
地西卢定
B
C
C
-
-
-
不易引起血小板减少
对血小板功能无影响， 不导致HIT
急性支架血栓、血栓形成、 过敏、出血、胸痛、 过敏、出血、深静脉
低血压、疼痛、头痛、恶 低血压
性心力衰竭；肝脏疾病（Child-
Pugh B/C级）；同时服用已知会 ≤3mg
增强华法林药效或出血风险的药
物；近期进行过大手术或存在较
高的出血风险
2d --
继续第1天剂量
INR＜1.5
3d
INR 1.5~1.9 INR 2.0~3.0
INR ＞3.0
3~6mg 1.5~3.0mg 0~3mg 0
天数
阿加曲班
地西卢定
经肝羧基化和芳香化 被羧肽酶降解 代谢
粪便（约65%，14% 尿（40%~50%为原 为原型）；尿（约 型） 22%，16%为原型）
可用于严重肾功能不 根据肌酐清除率调整 全患者；通过肝脏代 剂量 谢，严重肝功能不全 患者禁用。
不需常规监测，特殊 使用过程中监测
人群可监测aPTT
aPTT，根据aPTT监
监测指标：
治疗量的肝素需常规监测aPTT，目标值 为正常值的1.5~2.5倍。
心脏手术体外循环时，需极大剂量的肝 素来预防凝血，此剂量下aPTT的值无穷 大，需采用敏感度更低的ACT（350~450s） 来监测抗凝效果。
肝素抵抗现象，原因包括：抗凝血酶缺
乏、肝素清除率增加、肝素结合蛋白增加、 F Ⅱ增加、纤维蛋白原增加等。需大剂量 肝素（＞35000Da/d）的患者，根据抗Ⅹa 活性水平（控制在0.35~0.70IU/ml）调节 剂量。
无禁忌，但原则上应 停止哺乳 1%~2% 低 需要 部分
磺达肝癸钠 B
未知
极少 无 不需要 不可以
直接凝血酶抑制剂
Βιβλιοθήκη Baidu项目 分子特点
作用机制
给药途径 生物利用度/% 分布容积 达峰时间 半衰期
比伐卢定 是人工合成的20个氨基酸 多肽，分子量2180Da。
选择性地与游离型和结合 型的凝血酶直接结合；凝 血酶可使比伐卢定水解失 活，故其抑制作用可逆、 短暂 iv 100 0.2L/kg 5min 半衰期短（25min），需 静脉维持给药。
1930s
1940s
便
Xa
IIa
Xa,依赖AT
Xa+IIa （1：1 ratio）
依赖AT
II,VII,IX,X (Protein C,S)
Xa+IIa (Xa＞IIa) 依赖AT
抗凝血药物的分类
抗凝血 药物
非口服 抗凝药
口服 抗凝药
肝素及其 衍生物
直接凝血 酶抑制剂
维生素K 拮抗剂
非维生素 K拮抗剂
64~77%
给药途径
iv或ih
ih
ih
起效时间
iv：立即 Ih：约20~30min
达峰时间3~5h 达峰时间2~3h
监测抗凝活性
常规
非常规
不需要
肝素 -- 低分子肝素 --磺达肝癸钠
项目 妊娠分级
哺乳
HIT 骨质疏松 根据体重调整 鱼精蛋白中和
普通肝素 C
不分泌进入乳汁
＜5% 高 需要 可以
低分子肝素 B
阿加曲班
基于1-精氨酸结构化 学合成，分子量 527Da。
可逆地、高选择性凝 血酶抑制剂；分子量 小，可以进入血栓内 部，抑制已经与纤维 蛋白结合的凝血酶。
iv
100
174ml/kg
-
15~30min
地西卢定 是一个源于水蛭素的 重组衍生物，分子量 6963Da。 为高度特异性的凝血 酶直接抑制剂，与凝 血酶形成高亲和力、 不可逆的复合物。
不良反应：
肝素诱导的血小板减少 （HIT）。常发生在用药 初5~9天，初始治疗1个月 内定期监测血小板计数。
警惕出血现象，监测血红 蛋白。出现严重出血时除 了支持疗法和输注新鲜血 液外，可使用鱼精蛋白 （1mg鱼精蛋白：100Iu肝 素）中和。
过敏反应。 骨质疏松
低分子肝素（LMWH）
低分子肝素是肝素解聚制得的一种低分子量氨基葡萄糖，平均分子量约4000~6000Da。 包括依诺肝素、那屈肝素、达肝素、亭扎肝素、阿地肝素、瑞维肝素等。 低分子量肝素，并不是一种药品的通用名，而是一类药品的统称。
不需常规监测，但特殊患者（肝肾功能不全者、肥胖、孕妇、儿童）可监测抗Ⅹa因 子活性。监护出血现象及其他不良反应，如腹部注射部位出现硬结、瘀斑、疼痛等。
肝素 -- 低分子肝素 --磺达肝癸钠
项目
普通肝素
低分子肝素 磺达肝癸钠
灭活目标凝血因子 Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa
Ⅱa、Ⅹa
Ⅹa
生物利用度
15-30%
血栓性静脉炎、伤口
心、出血、背痛
分泌物增多、恶心
特殊人群
肾功能不全
那屈肝素：30~50：剂量减半；＜30：不推荐。
特殊人群
肝功能不全 药物
肝素 依诺肝素、那屈肝素、磺达肝癸钠 比伐卢定 阿加曲班
剂量调整 严重肝功能不全禁用 重度肾功能障碍慎用 无需调整
严重肝功能障碍患者慎用
华法林
经胃肠道迅速吸收，生物利用度高;口服90分 钟后达血药浓度峰值;半衰期36-42小时;与血浆 蛋白结合（主要是白蛋白）
UFH
LMWH
物理：过滤 化学：解聚 酶学：肝素酶
不同长度肝素分子的抗Xa 与 抗IIa 活性
抗Xa活性对分子量不敏感，抗IIa活性依赖
分子量。分子量越大，抗IIa活性越强。
肝素
低分子 肝素
磺达肝 癸钠
项目
磺达肝癸钠
灭活目标凝血因子
Ⅹa
抗Ⅹa/Ⅱa活性比
-
平均分子量/Da
1728
依诺肝素 Ⅹa、Ⅱa
3.9 4170
那屈肝素 Ⅹa、Ⅱa
3.3 4470
达肝素 Ⅹa、Ⅱa
2.5 6100
肝素 Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa
1 15000
低分子肝素（LMWH）
对Ⅱa作用弱，不影响已形成的凝血酶，残存的凝血酶足以保证初级止血功能；不延 长aPTT，同时对血小板功能影响较小，因而极少增加出血倾向。
与肝素相比，具有抗Ⅹa因子强，抗Ⅱa因子弱、抗血栓作用强、生物利用度高、血 浆半衰期长、对血小板影响小、出血不良反应小的特点。
4d 5d 6d
患者情况
INR＜1.5 INR 1.5~1.9 INR 2.0~3.0 INR ＞3.0
INR＜1.5 INR 1.5~1.9 INR 2.0~3.0 INR ＞3.0
INR＜1.5 INR 1.5~1.9 INR 2.0~3.0 INR ＞3.0
华法林剂量
6mg 3~4.5mg 0~3mg 0
蛇毒凝血时间（ecarin clotting time，ECT），由 可以使用凝血酶原时间prothrombin
于这两次检查没有普遍开展，可以使用活化部 time， PT）代替。若PT 延长超过
其作用需依赖于抗凝血酶，且只抑制游离的Ⅹa因子，不抑制与凝血酶原结合的Ⅹa 因子，而体内大部分以结合形式存在，所以磺达肝癸钠不能完全阻断凝血酶的生成。 抑制接触性血栓的能力很弱，一般不用于PCI手术。
不与Ⅱ型肝素诱导性血小板减少症（HIT）患者的血清发生交叉反应，故对血小板无 抑制作用，一般不会引起HIT，不影响ACT。
抗凝血药物简介
药剂科 XX
2020年6月17日
抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便
单靶点抗凝药
凝血因子直接抑制剂
多靶点抗凝药 香豆素类，肝素类
口服IIa 静脉间接Xa 抑制剂
抑制剂
口服Xa 抑制剂
2008
低分子肝素 VKA
2002
2004
普通抗肝凝素药物发展趋势198：0s 单靶点、直接、口服方
ih 100 25L 1~3h -
直接凝血酶抑制剂
项目 代谢 排泄
肝肾功能不全
监测指标
比伐卢定 被蛋白酶裂解
尿（20%），蛋白酶裂解
能被内源性多肽酶降解， 因此可安全用于肾功能不 全的患者
不需常规监测，特殊人群 可监测aPTT（正常值 1.5~2.5倍）。PCI术中使用 的患者通过监测ACT调整 剂量。
首次剂量：体重≤70kg，3mg/d；体重≥70kg，4.5mg/d；恶病质，1.5mg/d。
天数
患者情况
华法林剂量
曾经使用过华法林进行治疗且近 期健康状况无变化
如果INR在目标 范围内，重新使 用之前的剂量
无高危情况
3~4.5mg
1d
存在下列高危情况：年龄≥60岁； 营养状况不良或BMI过低；充血
服药第3天开始监测INR 第1周监测3~4次 第2周监测2次 每周监测1次 INR稳定后每月监测1次 最长不超过3月，存在栓塞或
出血高危因素及老年患者建议 监测周期不超过1月 调整剂量后应增加监测频次
新型口服抗凝药
项目 分子量 作用机制
生物利用度
代谢 消除半衰期 达峰时间 排泄
达比加群酯
分子量小，组分均一，皮下注射吸收比肝素快而规则。 不需常规进行监测，但肝肾功能不全、肥胖、孕妇及儿童需监测抗Ⅹa因子活性，用
药后4h抽血测定。 监护出血现象及其他不良反应，如腹部注射部位出现硬结、瘀斑、疼痛等。
磺达肝癸钠---间接Ⅹa因子抑制剂
是一种人工合成的单纯戊糖结构化合物。仅含有戊多糖序列，不灭活凝血酶，仅抑 制Ⅹa因子活性。
27%尿（原型），粪便
新型口服抗凝药
项目 拮抗剂 监测指标
妊娠分级 哺乳
达比加群酯
利伐沙班
阿哌沙班
依达赛珠单抗
Andexanet alfa
Andexanet alfa
无需常规监测；
无需常规监测；
评估达比加群酯抗凝活性推荐使用校准稀释凝 评估利伐沙班抗凝活性推荐使用抗
血酶原时间（diluted hrombin time， dTT）和蝰 Xa 因子活性，由于没有普遍开展，
量效关系受遗传（基因多态性、凝血因子突 变）和环境因素（饮食、药物、疾病状态） 影响
给药初期表现为促凝作用 肾功能不全：初始剂量宜小，监测INR； 肝功能不全：初始剂量宜小，严重肝功能不
全及肝硬化禁用
华法林与食物、药物的相互作用
影响华法林代谢（酶抑制剂/诱导剂）、维生素K摄入和吸收的因素
90%
100%
激活血小板
强
弱
无
半衰期 肾脏清除
呈剂量依赖性：iv 25IU/kg， 肝素的2~4倍，基 17~21h，肾功
30min；100IU/kg，60min； 于抗Ⅹa的活性 能不全、老年
400IU/kg，150min；
4.5~7h
人延长
非饱和机制通过肾脏清除 （速度较慢）
有（依诺肝素40%）
利伐沙班
阿哌沙班
627Da
435Da
459Da
达比加群酯为前体，是强效、 直接、选择性、可逆地 竞争性、可逆性、直接凝血 抑制Ⅹa因子 酶抑制剂
直接、选择性、可逆地抑制Ⅹa 因子；对血小板聚集无直接影 响，但间接抑制凝血酶诱导的 血小板聚集
约3%~7%
剂量10mg时80%~100%， 约50% 剂量20mg时（空腹66% →食物92%）