农药制剂配方研究方法学-魏方林
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2%
58.4444 aA 58.6111 bB
57.6667 bB
4%
58.1111 bB
6%
59.5000 aA
56.6111 cC
27
60.2778 aA
3.3.3 均匀试验设计（UD）
• • • • • 选择一个合适的制剂性能作为考察指标 确定因素及水平 选择合适的均匀设计表 试验结果回归分析 确定最佳配方
第三步试验： P5：3.09% P6：2.64% 2.64－3.82%
11
3.1.4 分数法（斐波那契数列法）
1 2 3 5 8 13 21 34 ， ， ， ， ， ， ， 2 3 5 8 13 21 34 55
F数列
Fn Fn1 Fn2 (n 3)
当试验范围的长度恰好是这串分数中的某一个分母时， 用该分数去寻找首个试验点，此后按黄金分割法的循环 法进行。 当试验范围接近某个分数的分母时可以用虚拟数据扩大 或缩小来调节。
2
40%三唑磷EW乳化剂总用量筛选
复配乳化剂：用量筛选范围4－12% 指标：冷热贮、分散性、离心稳定性等
9
3.1.3 黄金分割法
先在助剂用量[a ,b]范围内的0.618 处做第一 次实验,0.382 处做第二次实验,比较两个实验 结果,去掉差点以外部分。在留下部分继续重复 上述步骤，直至找到满足指标要求的最佳点。
农药制剂配方研究方法
魏方林 浙江大学农药与环境毒理研究所
1 配方研究开发的任务与目的
• 提供功能独特的农药制剂产品，满足特定的用 途、特定的防治环境及靶标、特定的施药技术 等。 • 充分发挥药效。 • 实现剂型多样化、制剂环保化。 目的：开发一个理化性能、药效、环境效益、 经济效益四者完美结合的制剂配方
P2 P b P 1 P a 16 11 3 8
P 1 P b P a
悬浮率：8%>11%
舍去P1 （11%）以上部分，对[3%~11%]继续试验
Fn1 5 Pa 11 3 3 8 Fn 8
第二步试验：
P2 Pb P 1 P a 11 8 3 6
24
正交设计试验方案L9(34)及透明温度区域测试结果
实例：应用OD优化ME配方
正交设计试验方案L9(34)及透明温度区域测试结果 自变量 试验编号 O-1 O-2 O-3 S1（%） S2（%） S3（%） S4（%） 0 0 0 2 3 4 2 4 6 2 4 6 因变量 TL平均值 TH平均值 TR平均值 (℃) (℃) （℃） -10.7 -14.0 -13.8 62.2 62.2 61.7 72.9 76.2 75.5
19
3.3.1 拟三元相图法
Oil: A%
P
Water: B%
S+CoS: C%
20
拟三元相图制作方法：
1. 分别配制油相、水相、助剂相 2. 先将油相与助剂相按一定质量比混合均匀。 要求总质量一定（如10g）并形成系列配比 （如O∶S＝1∶9、2∶8、……、9∶1） 3. 在连续搅拌状态下将水相逐渐滴加到“O＋ S”中，分别记录混合物发生透明、浑浊、液 晶转折点时的水相用量，并计算各点时油相 、助剂相、水相各自的质量百分比。 4. 将所得数据绘于三角相图上，连结相应各点 即可得ME区、EW区、LC区
方法要点：A、B相混合的总量确定。
如A、B在配方中的总量为10%，A取X%，则B 取(10一X)%，以保证A、B在AB混合物中的含 量均可在0％-100％之间连续变化。
17
应用实例：
乳油：乳化剂配比筛选 水乳剂：乳化剂配比筛选、各助剂配比筛选
18
3.3 多因素试验设计
拟三元相图法 正交试验设计 所有剂型 均匀试验设计 ME、EW等
23
考察指标选择：
乳液稳定时间
EW 离心稳定性：析水率% 热贮析水率 SC
悬浮率
离心稳定性：析水率% 热贮析水率
制剂Turbiscan TSI指数
悬浮率 WG 分散性 润湿性 悬浮液Turbiscan TSI指数 ME
制剂Turbiscan TSI指数
TH 透明温度区域 TTS TL TR
乳状液粒径
悬浮率：8%>6% 第三步试验：
对[6%~11%]继续试验
Fn1 3 Pa 11 6 6 9 Fn 5
P 1 P b P a
P2 P b P 1 P a 11 9 6 8
悬浮率：8%>9% 对[6%~9%]继续试验
13
第四步试验：
Fn1 2 P1 Pb Pa Pa 9 6 6 8 Fn 3
实验结果的差异是由自变量水平的改变所引 起的，还是因实验误差造成实验结果的差异
正交试验方差分析表
TH
变异来源 自由度 F值 S1 S2 S3 S4 2 2 2 2 2452.6667 8.6667 400.1667 577.1667 显著水平p 0.0000 0.0023 0.0000 0.0000
5
3.1 单因素试验设计
3.1.1 单因素轮选法
对N个同类助剂在相同用量下进行试验 筛选助剂品种 根据性能变化调整各助剂用量 助剂用量筛选 较大随意性、盲目性
6
3.1.2 对分法
合格
P1
不合格
Pa
P2
P2
Pb
P1=(Pa+Pb)/2 P2=(Pa+P1)/2 P2=(Pb+P1)/2
……
P2 Pb P 1 Pa 9 8 6 7
悬浮率：7%>8%
分散剂总用量为7%
14
3.1.5 抛物线法
首先做三点实验,得到三个数据,然后根据数据 作抛物线,以抛物线顶点横坐标做下次实验,依 此类推进行实验。
15
A ( x1 , y1 ) ,B ( x2 , y2 ) ,C ( x3 , y3 ) 抛物线方程： y =( x - x2 ) ( x - x3 )/[( x1 - x2 ) ( x1 - x3 ) ]·y1 +( x - x1 ) ( x - x3 )/[( x2 - x1 ) ( x2 - x3 ) ]·y2 +( x - x1 ) ( x - x2 )/[( x2 - x1 ) ( x3 - x2 ) ]·y3
21
拟三元相图的变异－三角坐标图法
43%戊唑醇WG
指标：①分散性 ②悬浮率 ③崩解时间 目的：M-9%？ SDS%？
M-9、SDS总量≤15% 不足部分由载体CaCO3补足
马超et al.，农药学学报，2006，8(4)：379—382
22
3.3.2 正交试验设计（OD）
1. 2. 3. 4. 选择一个合适的制剂性能作为考察指标 确定因素及水平 选择合适的正交表 选表原则：因素和交互作用自由度总和不大 于表的自由度 5. 进行表头设计，按排试验方案 6. 试验结果直观分析、方差分析、极差分析 7. 确定最佳配方或指明下一步试验方向
在性能符合要求的前提下助剂用量最低
每次可以缩小实验范围的0.5
7
各类剂型均可应用
针对制剂某一性能筛选相应助剂用量
核心助剂总用量：如乳化剂总用量、分散剂＋ 润湿剂总用量等
制剂综合性能
8
对分法实例：
1 40%三唑磷EW防冻剂用量筛选
防冻剂：丙三醇，用量筛选范围0－4% 指标：-5℃贮存7天外观均一、易流动
30
试验编 号 S1（%）
S2 S3 T 平均值 S4（%） L （%） （%） (℃)
U-1 0 2 5 1 -14.8 U-2 3 5 7 1 -16.7 U-3 4 2 8 3 -15.8 PLS 同时优 U-4 采用偏最小二乘法（ 2 3 10 ），对 2 TH、TR-15.5 R同时 U-5 化，对试验数据进行回归分析，求 0 4 9 4 TH、T -14.7 达到最大值 时各助剂的用量。 U-6 2 3 1 4 -13.2 U-7 1 1 6 5 -15.8 U-8 1 5 3 3 -15.7 U-9 3 1 2 2 -14.5 U-10 4 4 4 5 -14.7
Pa P2 0.382 P1 0.618 Pb
P1=(Pb-Pa)×0.618+Pa P2=(Pb-Pa)×0.382+Pa 或P2=Pa+Pb-P1
每次可以缩小实验范围的0.382
10
黄金分割法应用：
例：30%毒死蜱EW中有机硅助剂用量筛选
要求：在水稻叶面上的粘附能力达到最佳 指标：叶面上的持留量与单位面积喷雾总量比值达到最大值 有机硅助剂A用量筛选范围：0－5% 第一步试验： P1：3.09% P2：1.91% 1.91－5% 第二步试验： P3：3.82% P4：3.09% 1.91－3.82% 经五步试验：3.37%
谢谢！
31
28
实例：应用UD ME配方筛选及优化
⒈考察指标（因变量） 透明温度区域（TTS）
⒉因素（自变量）
表面活性剂 助表面活性剂 有机溶剂 原药（不同含量、生产厂家） 防冻剂
Fra Baidu bibliotek
增溶剂
水（不同硬度）
29
均匀设计试验方案U10(53101)及透明温度区域测试结果 自变量 因变量 TH平均 值 (℃) 66.8 62.5 60.2 66.8 68.5 56.0 63.0 60.0 57.5 54.3 TR平均 值 （℃） 81.7 79.2 76.0 82.3 83.2 69.2 78.8 75.7 72.0 69.0
O-4
O-5 O-6 O-7 O-8 O-9
2
2 2 4 4 4
2
3 4 2 3 4
4
6 2 6 2 4
6
2 4 4 6 2
-10.7
-13.0 -13.2 -11.7 -13.3 -11.5
57.0
62.0 56.0 54.8 51.2 56.7
67.7
75.0 69.2 66.5 64.5
25 68.2
2
原材料
专业素质
开发手段
筛选方法 试验设计
决定
理化性能
药效
配方
左右
经济效益
3
2 配方设计的主要依据
① 制剂理化性能 ② 产品经济性 ③ 原料易得性 ④ 安全性 ⑤ 区域差异 ⑥ 防治对象
4
3
配方筛选方法
助剂品种筛选 核心
配方研究
助剂配比筛选 加工工艺研究
应用技术研究
意义：克服盲目性、提高工作效率、节约 科研经费、迅速取得有效的试验结果
26
自变量对因变量的影响大小
哪一水平最佳
TH极差分析及各水平间差异显著性检验结果 TH均值（℃）及差异显著性
自变量
极差R 7.7778
水平1
0%
水平2
58.3333 bB
水平3
54.2222 cC
S1
62.0000 aA
S2 S3
S4
0.4444 3.0556
3.6667
58.0000 bB 56.4444 cC
抛物线顶点横座标：
2 2 2 2 x3 y 2 x3 x12 y3 x12 x2 1 y1 x2 x0 2 y1 x2 x3 y 2 x3 x1 y3 x1 x2
16
3.2 两因素试验设计
比例法： 指A、B两种物质按一定的质量比或体积比 或百分比的形式混合，通过实验指标的考 核最终确定A与B合适的配比或A、B两种物 质中某些组分的合适配比。
12
1 2 3 5 8 13 21 34 ， ， ， ， ， ， ， 2 3 5 8 13 21 34 55
例：20%螺螨酯WG中分散剂总用量试验范围：[3%,16%]；精度要求为1% Fn1 8 P P P P 16 3 3 11 第一步试验： 1 b a a Fn 13
58.4444 aA 58.6111 bB
57.6667 bB
4%
58.1111 bB
6%
59.5000 aA
56.6111 cC
27
60.2778 aA
3.3.3 均匀试验设计（UD）
• • • • • 选择一个合适的制剂性能作为考察指标 确定因素及水平 选择合适的均匀设计表 试验结果回归分析 确定最佳配方
第三步试验： P5：3.09% P6：2.64% 2.64－3.82%
11
3.1.4 分数法（斐波那契数列法）
1 2 3 5 8 13 21 34 ， ， ， ， ， ， ， 2 3 5 8 13 21 34 55
F数列
Fn Fn1 Fn2 (n 3)
当试验范围的长度恰好是这串分数中的某一个分母时， 用该分数去寻找首个试验点，此后按黄金分割法的循环 法进行。 当试验范围接近某个分数的分母时可以用虚拟数据扩大 或缩小来调节。
2
40%三唑磷EW乳化剂总用量筛选
复配乳化剂：用量筛选范围4－12% 指标：冷热贮、分散性、离心稳定性等
9
3.1.3 黄金分割法
先在助剂用量[a ,b]范围内的0.618 处做第一 次实验,0.382 处做第二次实验,比较两个实验 结果,去掉差点以外部分。在留下部分继续重复 上述步骤，直至找到满足指标要求的最佳点。
农药制剂配方研究方法
魏方林 浙江大学农药与环境毒理研究所
1 配方研究开发的任务与目的
• 提供功能独特的农药制剂产品，满足特定的用 途、特定的防治环境及靶标、特定的施药技术 等。 • 充分发挥药效。 • 实现剂型多样化、制剂环保化。 目的：开发一个理化性能、药效、环境效益、 经济效益四者完美结合的制剂配方
P2 P b P 1 P a 16 11 3 8
P 1 P b P a
悬浮率：8%>11%
舍去P1 （11%）以上部分，对[3%~11%]继续试验
Fn1 5 Pa 11 3 3 8 Fn 8
第二步试验：
P2 Pb P 1 P a 11 8 3 6
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正交设计试验方案L9(34)及透明温度区域测试结果
实例：应用OD优化ME配方
正交设计试验方案L9(34)及透明温度区域测试结果 自变量 试验编号 O-1 O-2 O-3 S1（%） S2（%） S3（%） S4（%） 0 0 0 2 3 4 2 4 6 2 4 6 因变量 TL平均值 TH平均值 TR平均值 (℃) (℃) （℃） -10.7 -14.0 -13.8 62.2 62.2 61.7 72.9 76.2 75.5
19
3.3.1 拟三元相图法
Oil: A%
P
Water: B%
S+CoS: C%
20
拟三元相图制作方法：
1. 分别配制油相、水相、助剂相 2. 先将油相与助剂相按一定质量比混合均匀。 要求总质量一定（如10g）并形成系列配比 （如O∶S＝1∶9、2∶8、……、9∶1） 3. 在连续搅拌状态下将水相逐渐滴加到“O＋ S”中，分别记录混合物发生透明、浑浊、液 晶转折点时的水相用量，并计算各点时油相 、助剂相、水相各自的质量百分比。 4. 将所得数据绘于三角相图上，连结相应各点 即可得ME区、EW区、LC区
方法要点：A、B相混合的总量确定。
如A、B在配方中的总量为10%，A取X%，则B 取(10一X)%，以保证A、B在AB混合物中的含 量均可在0％-100％之间连续变化。
17
应用实例：
乳油：乳化剂配比筛选 水乳剂：乳化剂配比筛选、各助剂配比筛选
18
3.3 多因素试验设计
拟三元相图法 正交试验设计 所有剂型 均匀试验设计 ME、EW等
23
考察指标选择：
乳液稳定时间
EW 离心稳定性：析水率% 热贮析水率 SC
悬浮率
离心稳定性：析水率% 热贮析水率
制剂Turbiscan TSI指数
悬浮率 WG 分散性 润湿性 悬浮液Turbiscan TSI指数 ME
制剂Turbiscan TSI指数
TH 透明温度区域 TTS TL TR
乳状液粒径
悬浮率：8%>6% 第三步试验：
对[6%~11%]继续试验
Fn1 3 Pa 11 6 6 9 Fn 5
P 1 P b P a
P2 P b P 1 P a 11 9 6 8
悬浮率：8%>9% 对[6%~9%]继续试验
13
第四步试验：
Fn1 2 P1 Pb Pa Pa 9 6 6 8 Fn 3
实验结果的差异是由自变量水平的改变所引 起的，还是因实验误差造成实验结果的差异
正交试验方差分析表
TH
变异来源 自由度 F值 S1 S2 S3 S4 2 2 2 2 2452.6667 8.6667 400.1667 577.1667 显著水平p 0.0000 0.0023 0.0000 0.0000
5
3.1 单因素试验设计
3.1.1 单因素轮选法
对N个同类助剂在相同用量下进行试验 筛选助剂品种 根据性能变化调整各助剂用量 助剂用量筛选 较大随意性、盲目性
6
3.1.2 对分法
合格
P1
不合格
Pa
P2
P2
Pb
P1=(Pa+Pb)/2 P2=(Pa+P1)/2 P2=(Pb+P1)/2
……
P2 Pb P 1 Pa 9 8 6 7
悬浮率：7%>8%
分散剂总用量为7%
14
3.1.5 抛物线法
首先做三点实验,得到三个数据,然后根据数据 作抛物线,以抛物线顶点横坐标做下次实验,依 此类推进行实验。
15
A ( x1 , y1 ) ,B ( x2 , y2 ) ,C ( x3 , y3 ) 抛物线方程： y =( x - x2 ) ( x - x3 )/[( x1 - x2 ) ( x1 - x3 ) ]·y1 +( x - x1 ) ( x - x3 )/[( x2 - x1 ) ( x2 - x3 ) ]·y2 +( x - x1 ) ( x - x2 )/[( x2 - x1 ) ( x3 - x2 ) ]·y3
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拟三元相图的变异－三角坐标图法
43%戊唑醇WG
指标：①分散性 ②悬浮率 ③崩解时间 目的：M-9%？ SDS%？
M-9、SDS总量≤15% 不足部分由载体CaCO3补足
马超et al.，农药学学报，2006，8(4)：379—382
22
3.3.2 正交试验设计（OD）
1. 2. 3. 4. 选择一个合适的制剂性能作为考察指标 确定因素及水平 选择合适的正交表 选表原则：因素和交互作用自由度总和不大 于表的自由度 5. 进行表头设计，按排试验方案 6. 试验结果直观分析、方差分析、极差分析 7. 确定最佳配方或指明下一步试验方向
在性能符合要求的前提下助剂用量最低
每次可以缩小实验范围的0.5
7
各类剂型均可应用
针对制剂某一性能筛选相应助剂用量
核心助剂总用量：如乳化剂总用量、分散剂＋ 润湿剂总用量等
制剂综合性能
8
对分法实例：
1 40%三唑磷EW防冻剂用量筛选
防冻剂：丙三醇，用量筛选范围0－4% 指标：-5℃贮存7天外观均一、易流动
30
试验编 号 S1（%）
S2 S3 T 平均值 S4（%） L （%） （%） (℃)
U-1 0 2 5 1 -14.8 U-2 3 5 7 1 -16.7 U-3 4 2 8 3 -15.8 PLS 同时优 U-4 采用偏最小二乘法（ 2 3 10 ），对 2 TH、TR-15.5 R同时 U-5 化，对试验数据进行回归分析，求 0 4 9 4 TH、T -14.7 达到最大值 时各助剂的用量。 U-6 2 3 1 4 -13.2 U-7 1 1 6 5 -15.8 U-8 1 5 3 3 -15.7 U-9 3 1 2 2 -14.5 U-10 4 4 4 5 -14.7
Pa P2 0.382 P1 0.618 Pb
P1=(Pb-Pa)×0.618+Pa P2=(Pb-Pa)×0.382+Pa 或P2=Pa+Pb-P1
每次可以缩小实验范围的0.382
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黄金分割法应用：
例：30%毒死蜱EW中有机硅助剂用量筛选
要求：在水稻叶面上的粘附能力达到最佳 指标：叶面上的持留量与单位面积喷雾总量比值达到最大值 有机硅助剂A用量筛选范围：0－5% 第一步试验： P1：3.09% P2：1.91% 1.91－5% 第二步试验： P3：3.82% P4：3.09% 1.91－3.82% 经五步试验：3.37%
谢谢！
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实例：应用UD ME配方筛选及优化
⒈考察指标（因变量） 透明温度区域（TTS）
⒉因素（自变量）
表面活性剂 助表面活性剂 有机溶剂 原药（不同含量、生产厂家） 防冻剂
Fra Baidu bibliotek
增溶剂
水（不同硬度）
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均匀设计试验方案U10(53101)及透明温度区域测试结果 自变量 因变量 TH平均 值 (℃) 66.8 62.5 60.2 66.8 68.5 56.0 63.0 60.0 57.5 54.3 TR平均 值 （℃） 81.7 79.2 76.0 82.3 83.2 69.2 78.8 75.7 72.0 69.0
O-4
O-5 O-6 O-7 O-8 O-9
2
2 2 4 4 4
2
3 4 2 3 4
4
6 2 6 2 4
6
2 4 4 6 2
-10.7
-13.0 -13.2 -11.7 -13.3 -11.5
57.0
62.0 56.0 54.8 51.2 56.7
67.7
75.0 69.2 66.5 64.5
25 68.2
2
原材料
专业素质
开发手段
筛选方法 试验设计
决定
理化性能
药效
配方
左右
经济效益
3
2 配方设计的主要依据
① 制剂理化性能 ② 产品经济性 ③ 原料易得性 ④ 安全性 ⑤ 区域差异 ⑥ 防治对象
4
3
配方筛选方法
助剂品种筛选 核心
配方研究
助剂配比筛选 加工工艺研究
应用技术研究
意义：克服盲目性、提高工作效率、节约 科研经费、迅速取得有效的试验结果
26
自变量对因变量的影响大小
哪一水平最佳
TH极差分析及各水平间差异显著性检验结果 TH均值（℃）及差异显著性
自变量
极差R 7.7778
水平1
0%
水平2
58.3333 bB
水平3
54.2222 cC
S1
62.0000 aA
S2 S3
S4
0.4444 3.0556
3.6667
58.0000 bB 56.4444 cC
抛物线顶点横座标：
2 2 2 2 x3 y 2 x3 x12 y3 x12 x2 1 y1 x2 x0 2 y1 x2 x3 y 2 x3 x1 y3 x1 x2
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3.2 两因素试验设计
比例法： 指A、B两种物质按一定的质量比或体积比 或百分比的形式混合，通过实验指标的考 核最终确定A与B合适的配比或A、B两种物 质中某些组分的合适配比。
12
1 2 3 5 8 13 21 34 ， ， ， ， ， ， ， 2 3 5 8 13 21 34 55
例：20%螺螨酯WG中分散剂总用量试验范围：[3%,16%]；精度要求为1% Fn1 8 P P P P 16 3 3 11 第一步试验： 1 b a a Fn 13