肿瘤发病机制终稿
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机体免疫系统可以清除异己分子，而在免疫抑制时，无力清除突变细胞， 机体免疫系统可以清除异己分子，而在免疫抑制时，无力清除突变细胞， 从而发生肿瘤。 从而发生肿瘤。 免疫监视机制在抗肿瘤中的作用的最有力的证据，是在免疫缺陷病患者和 接受免疫抑制治疗的病人中恶性肿瘤的发病率明显增加。如在器官移植的受 者和AIDS病患者中发生淋巴瘤的可能也大大增加。恶性肿瘤患者随着病程的 发展和病情恶化每伴有免疫功能普遍下降，这在晚期患者尤为突出。 相反有些肿瘤，如神经母细胞瘤、恶性黑色素瘤和绒毛膜上皮癌等肿瘤患 者，由于机体免疫功能增高可发生自发消退。但是大多数的恶性肿瘤发生于 免疫机能正常的人群，这些肿瘤能逃脱免疫系统的监视并破坏机体的免疫系 统的机制还不完全清楚。
机体
基因突变
基因异常改变积累 正常细胞 恶性转化细胞
第一节 肿瘤发生的分子生物学研究
原癌基因的概念和癌基因的概念 抑癌基因 凋亡调控基因和DNA修复调节基因 凋亡调控基因和DNA修复调节基因 端粒、端粒酶和肿瘤
原癌基因、癌基因及其产物
1970年Bishop，Varmus及同事们在研究鸡肉瘤病毒 (Rous sarcoma virus，RSV)时，发现RSV所携带的src基因能 够使正常细胞转化为肿瘤细胞；随后发现src基因亦存在于 人类的正常细胞。进一步研究表明，生物界有一类在长期 的进化过程中被保留下来的高度保守基因，调控着正常细 胞的生命活动，包括细胞增生、生长因子信号传递、细胞 周期进展、细胞存活以及DNA转录等。一旦这类基因发生 某些错误(如突变、缺失、扩增或重排等)或功能丧失时， 极易导致本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存在的 本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存在的 原癌基因(proto-oncogene)转变为可使正常细胞转化为肿 原癌基因 转变为可使正常细胞转化为肿 瘤的转化基因(transforming gene)或癌基因 或癌基因(oncogene)。 瘤的转化基因 或癌基因
肿瘤细胞免疫
NK细胞 细胞 NK细胞是不需要预先致敏的能杀伤肿瘤 细胞的淋巴细胞。由IL—2激活后，NK细胞 可以溶解多种人体肿瘤细胞，其中有些并 不引起T细胞的免疫反应，因此NK细胞是 抗肿瘤免疫第一线的抵抗力量。NK细胞识 别靶细胞的机制可能是通过NK细胞受体和 抗体介导的细胞毒作用(ADCC)。
原癌基因、癌基因及其产物
原癌基因可因多种因素的作用而被激活成 为癌基因。 为癌基因。癌基因可以理解为具有潜在的 转化细胞能力的基因
原癌基因的激活
点突变、 ⑴ 点突变、移码突变 ⑵ 染色体易位 ⑶ 基因扩增 ⑷ 启动子的插入 ⑸ 基因转录的改变
抑癌基因
抑癌基因 ： 在正常情况下细胞内的另一类 基因的产物能抑制细胞的生长，谓之抗癌 基因(antioncogenes)或肿瘤抑制基因(tumoursuppressor genes)；当它们发生遗传上的错误 改变而失活或功能丢失时，细胞将失去这 种重要的负性调控物质，正常细胞即可能 转变为肿瘤细胞。
一些癌前病变，如结肠多发性腺瘤性息肉 病、神经纤维瘤病等，它们本身不是恶性 肿瘤，但恶变率极高，100％的结肠家族性 多发性腺瘤性息肉病的病例在50岁以前发生 恶变，成为多发性结肠腺癌。这些肿瘤和 这些肿瘤和 癌前病变都属单基因遗传， 癌前病变都属单基因遗传，以常染色体显 性遗传的规律出现。 性遗传的规律出现。
抑癌基因p53
突变的p53基因往往表达无活性的p53蛋白，丧失了抑制肿瘤细胞生长 突变的p53基因往往表达无活性的p53蛋白，丧失了抑制肿瘤细胞生长 和诱导细胞凋亡的能力。 p53基因的缺失或突变已被证实是多种肿瘤发生的原因之一，可见于 p53基因的缺失或突变已被证实是多种肿瘤发生的原因之一，可见于 高达50%以上的人类肿瘤中。 高达50%以上的人类肿瘤中。 P53－－肿瘤防治的“明星分子” P53－－肿瘤防治的“明星分子” 重组人p53腺病毒注射液（商品名“今又生” 重组人p53腺病毒注射液（商品名“今又生”）
原癌基因和癌基因
原癌基因 指能在各种环境或遗传因素作用下被激 活变为癌基因的DNA序列，这些序列在正常细胞 活变为癌基因的DNA序列，这些序列在正常细胞 中以非激活的形式存在。 癌基因编码的蛋白与原癌基因有量或结构的不同， 这些蛋白通过改变正常靶细胞的生长与代谢，促 进细胞逐渐转化为癌细胞。 癌基因与原癌基因的发现促进了对肿瘤发病机制 的认识，是分子生物学的重大成就。
单个的基因改变尚不足以造成细胞的完全 恶性转化。 恶性转化。 要使得细胞完全恶性转化，需要多个基因 要使得细胞完全恶性转化， 的改变，包括几个癌基因的激活， 的改变，包括几个癌基因的激活，两个或 更多肿瘤抑制基因的失活， 更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节 修复基因的改变。 和DNA修复基因的改变。 修复基因的改变
凋亡调控基因
BclBcl-2家族成员中重要的凋亡抑制蛋白 , Bcl-2抑制凋亡。 Bcl位于染色体t 位于染色体t（14; 18） 18） 防止细胞死亡和潜在癌基因功能 ， Bcl-2蛋白增多时，细胞长期存活 Bcl定位于线粒体、内质网以及核膜上 多种肿瘤中存在Bcl多种肿瘤中存在Bcl-2的过度表达 抑制Bcl抑制Bcl-2表达的反义寡核苷酸策略 Oblimersen （ G3139，靶向Bcl-2第6外显子开放阅读框的反义寡核 G3139，靶向Bcl苷酸 ，用于淋巴瘤的II期临床 ） ，用于淋巴瘤的II期临床
肿瘤的“端粒-端粒酶” 肿瘤的“端粒-端粒酶”假说
1991年，Harley提出“端粒-端粒酶” 1991年，Harley提出“端粒-端粒酶”假说。他 认为：端粒可能是细胞有丝分裂的计时钟 （mitotic clock）。细胞在有丝分裂中，端 clock）。细胞在有丝分裂中，端 粒DNA不断丢失，使端粒缩短。缩短到一 DNA不断丢失，使端粒缩短。缩短到一 定程度时可能触发某种信号，退出细胞周 期而老化，死亡。此阶段端粒酶被激活， 期而老化，死亡。此阶段端粒酶被激活， 恢复端粒的功能，使细胞逃避死亡而获得 永生化。 永生化。
第三节 恶性肿瘤的转移机制
瘤细胞从原发肿瘤脱落 瘤细胞侵袭周围组织 瘤细胞侵入血管活淋巴管 循环中的瘤细胞 肿瘤细胞的滞留、黏附、穿出管壁 转移瘤的形成
恶性肿瘤的侵袭、转移过程
原Fra Baidu bibliotek肿瘤增殖—肿瘤血管新生— 原发肿瘤增殖—肿瘤血管新生— 消化基底膜—肿瘤细胞穿入血管或淋巴管， 消化基底膜—肿瘤细胞穿入血管或淋巴管， 形成瘤栓并转移到远端器官— 形成瘤栓并转移到远端器官— 穿出血管并形成微小转移灶— 穿出血管并形成微小转移灶— 肿瘤血管新生— 肿瘤血管新生—转移灶增殖
遗传因素
不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式。 不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式。 真正直接遗传的肿瘤只是少数不常见的肿 瘤 遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对 致癌因子的易感性或倾向性。 致癌因子的易感性或倾向性。 遗传因素与环境因素在肿瘤发生中协同作 而环境尤为重要。 用，而环境尤为重要。
遗传因素
端粒、端粒酶与肿瘤的关系
端粒和端粒酶 染色体末端存在一种维持染色体稳定和完整的特 殊结构——端粒（telomere） 殊结构——端粒（telomere）,它能防止染色体 DNA降解、末端融合、缺失和非正常重组。 DNA降解、末端融合、缺失和非正常重组。 端粒结构：端粒DNA端粒结构：端粒DNA-端粒结构蛋白。 人和脊椎动物端粒DNA均为（TTAGGG） 人和脊椎动物端粒DNA均为（TTAGGG）n。
端粒酶与肿瘤的关系
细胞永生化和恶性肿瘤的发生发展有密切 关系，大量研究已证实了此推论。
“端粒-端粒酶”假说认为端粒酶的再激活与 端粒-端粒酶”
Bednarek等，化学诱发鼠皮肤乳头状瘤发生发展 Bednarek等，化学诱发鼠皮肤乳头状瘤发生发展 过程中端粒酶活性变化。高水平端粒酶活性：10 过程中端粒酶活性变化。高水平端粒酶活性：10 周，1/11；30周，11/11。说明肿瘤的发生发展与 周，1/11；30周，11/11。说明肿瘤的发生发展与 端粒酶有密切关系
第四章
肿瘤的发病机制
宁夏医科大学第二附属医院肿瘤内科
副主任医师
李咏梅
机体与环境
机体因素 基因 、免疫、营养代谢、体内 激素 环境因素 物理、化学、生物
环境和机体在肿瘤发生中 的相互作用
化学因素 物理因素 生物因素 遗传素质 免疫状态 DNA损伤修复 DNA损伤修复 致癌物代谢 DNA损伤 DNA损伤
肿瘤细胞免疫
1、CD8+的细胞毒性T细胞 （cytotoxic T lymphocyte CTL ） CTL被白细胞介素2(1L—2)激活后可以通过其T细胞受 体识别瘤细胞上的人类主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)I型分子而释放某些溶解 酶将瘤细胞杀灭。CTL的保护作用在对抗病毒所致的肿瘤 (如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV导致的肿瘤)时特别明 显。 IL-2被称为T细胞生长因子。IL-2主要以自分泌或旁分泌的 IL- 被称为T细胞生长因子。IL方式，诱导特异性CTL克隆增殖，杀伤肿瘤细胞。 方式，诱导特异性CTL克隆增殖，杀伤肿瘤细胞。
抑癌基因
目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因和p53基因。 它们的产物都是以转录调节因子的方式调节核转录和细胞 周期的核蛋白。 其它的肿瘤抑制基因还有 神经纤维瘤病-l基因(neurofibromatosis I，NF-1)、 结肠腺瘤性息肉基因(adenomatous polypsis coli，APC)、 结肠癌丢失基因(deleted in colon carcinoma，DCC)、 p16基因、Wilm瘤-l基因(WT-1)、PTEN、DPC4等。
肿瘤与血管生成
微小病灶
肿瘤生长
血管生成
血管侵润
微小转移
形成转移
开 关
(无血管的肿瘤) (触发血管生成) (血管生成的肿瘤) (肿瘤进入血管内) (远处播种)
抑癌基因p53
定位于17号染色体p13区 定位于17号染色体p13区 p53具有抑制细胞生长的特性，正常细胞内p53的活性受到 p53具有抑制细胞生长的特性，正常细胞内p53的活性受到 严格控制 正常状态下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表达维持在低 正常状态下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表达维持在低 水平 当细胞处于DNA损伤等应激状态下，有多种机制能阻断 当细胞处于DNA损伤等应激状态下，有多种机制能阻断 p53的降解，促使p53蛋白迅速增加，防止非正常生长或恶 p53的降解，促使p53蛋白迅速增加，防止非正常生长或恶 性转化的发生
第二节 影响肿瘤发生发展的 内在因素及机制
遗传因素 遗传因素对肿瘤的发生作用在动物实验中已 得 到证实。 流行病学证实一些癌前病变以常染色体显性 遗 传的规律出现。 多数肿瘤中，遗传因素只是表现为对致癌因 素的易感性，遗传与环境协同起作用，而环境因 素更为重要。
遗传因素
目前发现不少常见肿瘤有家族史， 目前发现不少常见肿瘤有家族史，如乳腺 胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、 癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白 血病、子宫内膜癌、前列腺癌、 血病、子宫内膜癌、前列腺癌、黑色素瘤 等。
第二节 影响肿瘤发生发展的 内在因素及机制
宿主对肿瘤的反应——肿瘤免疫的恶性转 宿主对肿瘤的反应——肿瘤免疫的恶性转 化
肿瘤免疫
肿瘤免疫反应以细胞免疫为主，体液 免疫为辅。 参加细胞免疫的效应细胞主要有 CD8+的细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)、自然杀伤细胞(NK)和巨 噬细胞。 体液免疫机制参加抗肿瘤反应的主要 是激活补体和介导NK细胞参加的ADCC。
肿瘤细胞免疫
巨噬细胞 巨噬细胞在抗肿瘤反应中与T细胞协同作用。T 细胞产生的Y干扰素可激活巨噬细胞，而巨噬细胞 产生的肿瘤坏死因子(TNF—α)和活性氧代谢产物 在溶解瘤细胞中起主要作用。此外巨噬细胞的Fc 受体还可与肿瘤细胞表面的IgG结合，通过ADCC 杀伤肿瘤细胞。
肿瘤细胞逃避机体的免疫监视的可 能机制
机体
基因突变
基因异常改变积累 正常细胞 恶性转化细胞
第一节 肿瘤发生的分子生物学研究
原癌基因的概念和癌基因的概念 抑癌基因 凋亡调控基因和DNA修复调节基因 凋亡调控基因和DNA修复调节基因 端粒、端粒酶和肿瘤
原癌基因、癌基因及其产物
1970年Bishop，Varmus及同事们在研究鸡肉瘤病毒 (Rous sarcoma virus，RSV)时，发现RSV所携带的src基因能 够使正常细胞转化为肿瘤细胞；随后发现src基因亦存在于 人类的正常细胞。进一步研究表明，生物界有一类在长期 的进化过程中被保留下来的高度保守基因，调控着正常细 胞的生命活动，包括细胞增生、生长因子信号传递、细胞 周期进展、细胞存活以及DNA转录等。一旦这类基因发生 某些错误(如突变、缺失、扩增或重排等)或功能丧失时， 极易导致本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存在的 本来就存在于正常细胞中的以非激活形式存在的 原癌基因(proto-oncogene)转变为可使正常细胞转化为肿 原癌基因 转变为可使正常细胞转化为肿 瘤的转化基因(transforming gene)或癌基因 或癌基因(oncogene)。 瘤的转化基因 或癌基因
肿瘤细胞免疫
NK细胞 细胞 NK细胞是不需要预先致敏的能杀伤肿瘤 细胞的淋巴细胞。由IL—2激活后，NK细胞 可以溶解多种人体肿瘤细胞，其中有些并 不引起T细胞的免疫反应，因此NK细胞是 抗肿瘤免疫第一线的抵抗力量。NK细胞识 别靶细胞的机制可能是通过NK细胞受体和 抗体介导的细胞毒作用(ADCC)。
原癌基因、癌基因及其产物
原癌基因可因多种因素的作用而被激活成 为癌基因。 为癌基因。癌基因可以理解为具有潜在的 转化细胞能力的基因
原癌基因的激活
点突变、 ⑴ 点突变、移码突变 ⑵ 染色体易位 ⑶ 基因扩增 ⑷ 启动子的插入 ⑸ 基因转录的改变
抑癌基因
抑癌基因 ： 在正常情况下细胞内的另一类 基因的产物能抑制细胞的生长，谓之抗癌 基因(antioncogenes)或肿瘤抑制基因(tumoursuppressor genes)；当它们发生遗传上的错误 改变而失活或功能丢失时，细胞将失去这 种重要的负性调控物质，正常细胞即可能 转变为肿瘤细胞。
一些癌前病变，如结肠多发性腺瘤性息肉 病、神经纤维瘤病等，它们本身不是恶性 肿瘤，但恶变率极高，100％的结肠家族性 多发性腺瘤性息肉病的病例在50岁以前发生 恶变，成为多发性结肠腺癌。这些肿瘤和 这些肿瘤和 癌前病变都属单基因遗传， 癌前病变都属单基因遗传，以常染色体显 性遗传的规律出现。 性遗传的规律出现。
抑癌基因p53
突变的p53基因往往表达无活性的p53蛋白，丧失了抑制肿瘤细胞生长 突变的p53基因往往表达无活性的p53蛋白，丧失了抑制肿瘤细胞生长 和诱导细胞凋亡的能力。 p53基因的缺失或突变已被证实是多种肿瘤发生的原因之一，可见于 p53基因的缺失或突变已被证实是多种肿瘤发生的原因之一，可见于 高达50%以上的人类肿瘤中。 高达50%以上的人类肿瘤中。 P53－－肿瘤防治的“明星分子” P53－－肿瘤防治的“明星分子” 重组人p53腺病毒注射液（商品名“今又生” 重组人p53腺病毒注射液（商品名“今又生”）
原癌基因和癌基因
原癌基因 指能在各种环境或遗传因素作用下被激 活变为癌基因的DNA序列，这些序列在正常细胞 活变为癌基因的DNA序列，这些序列在正常细胞 中以非激活的形式存在。 癌基因编码的蛋白与原癌基因有量或结构的不同， 这些蛋白通过改变正常靶细胞的生长与代谢，促 进细胞逐渐转化为癌细胞。 癌基因与原癌基因的发现促进了对肿瘤发病机制 的认识，是分子生物学的重大成就。
单个的基因改变尚不足以造成细胞的完全 恶性转化。 恶性转化。 要使得细胞完全恶性转化，需要多个基因 要使得细胞完全恶性转化， 的改变，包括几个癌基因的激活， 的改变，包括几个癌基因的激活，两个或 更多肿瘤抑制基因的失活， 更多肿瘤抑制基因的失活，以及凋亡调节 修复基因的改变。 和DNA修复基因的改变。 修复基因的改变
凋亡调控基因
BclBcl-2家族成员中重要的凋亡抑制蛋白 , Bcl-2抑制凋亡。 Bcl位于染色体t 位于染色体t（14; 18） 18） 防止细胞死亡和潜在癌基因功能 ， Bcl-2蛋白增多时，细胞长期存活 Bcl定位于线粒体、内质网以及核膜上 多种肿瘤中存在Bcl多种肿瘤中存在Bcl-2的过度表达 抑制Bcl抑制Bcl-2表达的反义寡核苷酸策略 Oblimersen （ G3139，靶向Bcl-2第6外显子开放阅读框的反义寡核 G3139，靶向Bcl苷酸 ，用于淋巴瘤的II期临床 ） ，用于淋巴瘤的II期临床
肿瘤的“端粒-端粒酶” 肿瘤的“端粒-端粒酶”假说
1991年，Harley提出“端粒-端粒酶” 1991年，Harley提出“端粒-端粒酶”假说。他 认为：端粒可能是细胞有丝分裂的计时钟 （mitotic clock）。细胞在有丝分裂中，端 clock）。细胞在有丝分裂中，端 粒DNA不断丢失，使端粒缩短。缩短到一 DNA不断丢失，使端粒缩短。缩短到一 定程度时可能触发某种信号，退出细胞周 期而老化，死亡。此阶段端粒酶被激活， 期而老化，死亡。此阶段端粒酶被激活， 恢复端粒的功能，使细胞逃避死亡而获得 永生化。 永生化。
第三节 恶性肿瘤的转移机制
瘤细胞从原发肿瘤脱落 瘤细胞侵袭周围组织 瘤细胞侵入血管活淋巴管 循环中的瘤细胞 肿瘤细胞的滞留、黏附、穿出管壁 转移瘤的形成
恶性肿瘤的侵袭、转移过程
原Fra Baidu bibliotek肿瘤增殖—肿瘤血管新生— 原发肿瘤增殖—肿瘤血管新生— 消化基底膜—肿瘤细胞穿入血管或淋巴管， 消化基底膜—肿瘤细胞穿入血管或淋巴管， 形成瘤栓并转移到远端器官— 形成瘤栓并转移到远端器官— 穿出血管并形成微小转移灶— 穿出血管并形成微小转移灶— 肿瘤血管新生— 肿瘤血管新生—转移灶增殖
遗传因素
不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式。 不同的肿瘤可能有不同遗传传递方式。 真正直接遗传的肿瘤只是少数不常见的肿 瘤 遗传因素在大多数肿瘤发生中的作用是对 致癌因子的易感性或倾向性。 致癌因子的易感性或倾向性。 遗传因素与环境因素在肿瘤发生中协同作 而环境尤为重要。 用，而环境尤为重要。
遗传因素
端粒、端粒酶与肿瘤的关系
端粒和端粒酶 染色体末端存在一种维持染色体稳定和完整的特 殊结构——端粒（telomere） 殊结构——端粒（telomere）,它能防止染色体 DNA降解、末端融合、缺失和非正常重组。 DNA降解、末端融合、缺失和非正常重组。 端粒结构：端粒DNA端粒结构：端粒DNA-端粒结构蛋白。 人和脊椎动物端粒DNA均为（TTAGGG） 人和脊椎动物端粒DNA均为（TTAGGG）n。
端粒酶与肿瘤的关系
细胞永生化和恶性肿瘤的发生发展有密切 关系，大量研究已证实了此推论。
“端粒-端粒酶”假说认为端粒酶的再激活与 端粒-端粒酶”
Bednarek等，化学诱发鼠皮肤乳头状瘤发生发展 Bednarek等，化学诱发鼠皮肤乳头状瘤发生发展 过程中端粒酶活性变化。高水平端粒酶活性：10 过程中端粒酶活性变化。高水平端粒酶活性：10 周，1/11；30周，11/11。说明肿瘤的发生发展与 周，1/11；30周，11/11。说明肿瘤的发生发展与 端粒酶有密切关系
第四章
肿瘤的发病机制
宁夏医科大学第二附属医院肿瘤内科
副主任医师
李咏梅
机体与环境
机体因素 基因 、免疫、营养代谢、体内 激素 环境因素 物理、化学、生物
环境和机体在肿瘤发生中 的相互作用
化学因素 物理因素 生物因素 遗传素质 免疫状态 DNA损伤修复 DNA损伤修复 致癌物代谢 DNA损伤 DNA损伤
肿瘤细胞免疫
1、CD8+的细胞毒性T细胞 （cytotoxic T lymphocyte CTL ） CTL被白细胞介素2(1L—2)激活后可以通过其T细胞受 体识别瘤细胞上的人类主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)I型分子而释放某些溶解 酶将瘤细胞杀灭。CTL的保护作用在对抗病毒所致的肿瘤 (如EBV引起的伯基特淋巴瘤和HPV导致的肿瘤)时特别明 显。 IL-2被称为T细胞生长因子。IL-2主要以自分泌或旁分泌的 IL- 被称为T细胞生长因子。IL方式，诱导特异性CTL克隆增殖，杀伤肿瘤细胞。 方式，诱导特异性CTL克隆增殖，杀伤肿瘤细胞。
抑癌基因
目前了解最多的两种肿瘤抑制基因是Rb基因和p53基因。 它们的产物都是以转录调节因子的方式调节核转录和细胞 周期的核蛋白。 其它的肿瘤抑制基因还有 神经纤维瘤病-l基因(neurofibromatosis I，NF-1)、 结肠腺瘤性息肉基因(adenomatous polypsis coli，APC)、 结肠癌丢失基因(deleted in colon carcinoma，DCC)、 p16基因、Wilm瘤-l基因(WT-1)、PTEN、DPC4等。
肿瘤与血管生成
微小病灶
肿瘤生长
血管生成
血管侵润
微小转移
形成转移
开 关
(无血管的肿瘤) (触发血管生成) (血管生成的肿瘤) (肿瘤进入血管内) (远处播种)
抑癌基因p53
定位于17号染色体p13区 定位于17号染色体p13区 p53具有抑制细胞生长的特性，正常细胞内p53的活性受到 p53具有抑制细胞生长的特性，正常细胞内p53的活性受到 严格控制 正常状态下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表达维持在低 正常状态下p53的半衰期非常短，p53的蛋白表达维持在低 水平 当细胞处于DNA损伤等应激状态下，有多种机制能阻断 当细胞处于DNA损伤等应激状态下，有多种机制能阻断 p53的降解，促使p53蛋白迅速增加，防止非正常生长或恶 p53的降解，促使p53蛋白迅速增加，防止非正常生长或恶 性转化的发生
第二节 影响肿瘤发生发展的 内在因素及机制
遗传因素 遗传因素对肿瘤的发生作用在动物实验中已 得 到证实。 流行病学证实一些癌前病变以常染色体显性 遗 传的规律出现。 多数肿瘤中，遗传因素只是表现为对致癌因 素的易感性，遗传与环境协同起作用，而环境因 素更为重要。
遗传因素
目前发现不少常见肿瘤有家族史， 目前发现不少常见肿瘤有家族史，如乳腺 胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、 癌、胃肠癌、食管癌、肝癌、鼻咽癌、白 血病、子宫内膜癌、前列腺癌、 血病、子宫内膜癌、前列腺癌、黑色素瘤 等。
第二节 影响肿瘤发生发展的 内在因素及机制
宿主对肿瘤的反应——肿瘤免疫的恶性转 宿主对肿瘤的反应——肿瘤免疫的恶性转 化
肿瘤免疫
肿瘤免疫反应以细胞免疫为主，体液 免疫为辅。 参加细胞免疫的效应细胞主要有 CD8+的细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)、自然杀伤细胞(NK)和巨 噬细胞。 体液免疫机制参加抗肿瘤反应的主要 是激活补体和介导NK细胞参加的ADCC。
肿瘤细胞免疫
巨噬细胞 巨噬细胞在抗肿瘤反应中与T细胞协同作用。T 细胞产生的Y干扰素可激活巨噬细胞，而巨噬细胞 产生的肿瘤坏死因子(TNF—α)和活性氧代谢产物 在溶解瘤细胞中起主要作用。此外巨噬细胞的Fc 受体还可与肿瘤细胞表面的IgG结合，通过ADCC 杀伤肿瘤细胞。
肿瘤细胞逃避机体的免疫监视的可 能机制