肺癌靶向药物副作用处理

Semin Cancer Biol 2017
目前常规检测的驱动基因 晚期非小细胞肺癌
（特别是腺癌）进 行分子检测，根据 检测结果决定下步 治疗
驱动基因阳性NCCN治疗指南
驱动基因阳性CSCO治疗指南
NSCLC在高加索人群驱动基因突变谱
美国LCMC 肺腺癌结果
高加索人群NSCLC发生EGFR基因突变约占20%
使用EGFR-TKI靶向药时，应注意：
• 用药前仔细询问患者是否有肝脏相关病史，有肝病病史 患者，谨慎选用吉非替尼。 • 避免合并使用抑制CYP3A4酶的药物，如：利福平、卡马 西平、苯妥英、苯巴比妥等。
• 密切监测：肝损伤可发生于TKI治疗后7天-6个月内。用药 后，于第一个月每两周做一次肝功能检测，第二个月开 始每月检查一次肝功能。
• 4、其他副作用根据指标对症处理，或及时就诊。
间质性肺炎
• 间质性肺炎一般在使用EGFR-TKI治疗后3-7周内发生。我 国患者间质性肺炎不常见，发生率在1%左右，但一旦发 生，如果未及时处理，很可能会导致患者死亡。
• 危险因素：老年患者，WHO PS>=2分、吸烟、日本裔 （日本人发生率较高）、接受过放射性治疗的患者、既 往有间质性肺炎病史者。
处理策略
• 清淡饮食，避免可加重腹泻的食物如辛辣、油腻的食物。 • 首次出现时即应开始对症治疗，常用的药物有易蒙停和 泻特灵。对于中度腹泻患者，给予易蒙停首次剂量4mg， 维持剂量2mg，直到腹泻停止。 • 对症处理后仍不能缓解的则应减量或停药。需要注意的 是，对于高龄患者，尤其是80岁以上患者，如果出现腹 泻，应当给予全身支持治疗。
Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513. Aisner DL, et al. 2014 ASCO Abstract 11030.
NSCLC在亚洲人群驱动基因突变谱
日本检测结果 中国检测结果
EGFR是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占50%
Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.
分级
• 轻度皮疹：局限于头面和上躯干部，几乎无主观症状， 对日常生活无影响，无继发感染。
• 中度皮疹：范围比较广泛，主观症状轻，对日常生活有 轻微的影响，无继发感染的征象。 • 重度皮疹：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响 较大，有继发感染的可能。
出现皮疹如何处理？
• 首先要注意预防，从TKI治疗开始，一天两次全身使用不 含酒精的润肤乳液（保湿），减少日晒时间，外露的肌 肤使用防晒用品（SPF>50）
腹 泻
• 腹泻一般在服药两到三周后会出现症状，发生率较高， 但绝大多数人症状较轻，属于1级腹泻。但也有一部分人 会出现2级甚至3级的腹泻，对患者生活造成了严重的影 响。
分级
• 1级腹泻：每日大便次数增加低于4次。 • 2级腹泻：每日大便次数增加4-6次。 • 3级腹泻：每日大便次数增加7次以上，失禁，需住院治 疗，日常活动受限。
肺癌靶向药物副作用处理
长沙市中心医院呼吸诊疗中心 周丽华
背 景
含铂的两药联合化疗方案
TP方案 紫杉醇+顺铂
EP方案 依托泊苷+顺铂
GP方案 吉西他滨+顺铂
IP方案 依立替康+顺铂
AP方案 培美曲塞+顺铂
DP方案 多西他赛+顺铂
NP方案 长春瑞滨+顺铂
化疗疗效已达到瓶颈
反应率20%
EGFR基因突变阳性患者中一线治疗地位的奠定
甲沟炎
• 1级：甲襞水肿或红斑，指甲周围的表皮破裂。
• 2级：甲襞水肿或红斑与疼痛；伴随分泌物或指甲板分离， 需使用器械的日常活动受限。 • 3级：需要手术治疗或静脉注射抗生素；自我照护之日常 活动受限。
• 第1级：外用抗生素/抗菌剂（1%氯林可霉素、1%红霉 素、1%四环素或1%氯霉素、碘软膏），醋浸泡（每天 将手指或脚趾浸泡于白醋水1：1中15分钟），外用超强 效类固醇。 • 第2级：外用抗生素，醋浸泡；每周敷用一次硝酸银；外 用超强效类固醇。 • 第3级：转诊给皮肤科医师；外用抗生素，醋浸泡；每周 敷用一次硝酸银；考虑指甲拔除术与使用全身性抗生素。
• 1皮疹 • 2腹泻 • 3肝损伤
• 4口腔黏膜炎
• 5甲沟炎 • 6间质性肺炎
皮疹
• EGFR-TKI类药物在对突变的EGFR产生作用的同时，也会影 响野生型的EGFR信号传导，而上皮组织中存在大量EGFR， 患者服用EGFR-TKI后，会影响上皮组织中EGFR信号传导， 皮肤代谢受阻，则会引发炎症，形成皮疹。 • 皮疹一般发生于服用EGFR-TKI后两周内。
处理对策
• 停用EGFR-TKI药物
• 支持治疗
• 吸氧
• 使用糖皮质激素进行经验性治疗：甲强龙起始剂量通常为120320mg/d（2-5mg/Kg/d）,分2-4次静脉给药，3-7天；重症者需采用激 素冲击疗法：予以甲强龙1000-2000mg/d（20-30mg/Kg），分2-4次 静脉给药，3天后减量。获得疗效后，甲强龙逐步减量，通常每3日减少 40mg/d，减量至40-80mg/d后改为甲强龙片剂32-40mg/d或强的松 40-60mg（1mg/kg/d）口服，3-4周后口服激素逐步减量，通常是每 月减5mg/d,低剂量维持至少一年以上。
EGFR突变的优势人群
• 腺癌患者EGFR突变率50%
• 不吸烟腺癌EGFR突变率60~70%
• 鳞癌患者EGFR突变率10%
NSCLC的个体化治疗时代已经到来
2005.02.25
2007.03.17
2011.06.07
2013.01.22
2017.02.27
2017.03.24
肺癌EGFR-TKI 副作用
• 6、2个月左右复查一次胸部增强CT，病变稳定继续服药。有进展或纤维化需停药。
• 7、半年左右做一次头部增强核磁和骨扫描，关注远端转移。有脑转要密切关注，1-2月检查 一次。
• 三、副作用的处理
• 1、常见便秘或腹泻。便秘可口服莫沙比利增加肠蠕动。口服褔松 或杜密克，两种均为比较安全药物，可将肠道内食物稀释软化润 滑，有利于顺利排便。排便困难可使用开塞露或甘油灌肠剂。 • 2、服药时有恶心，可服药前口服胃复安或吗丁啉。发生食道炎 要去医院就诊。 • 3、活动后下肢水肿尽量平卧，减少活动，严重时可以使用利尿剂， 同时注意补钾。
• 另外，要确保服药方法正确，即餐前1小时或餐后2小时 口服。
• 如果皮疹发生，不要立即停止治疗，根据皮疹分级，考 虑处理方法和/或更改剂量。
• 轻中度皮疹：一般不需要药物剂量的调整，可局部使用 1%或2.5%氢化可的松软膏或1%克林霉素软膏或红霉素 软膏，皮肤干燥伴瘙痒者，薄酚甘油洗剂或苯海拉明软 膏涂瘙痒局部。两周后对皮疹程度行再次评估，若情况 无明显改善，则进入下一步。 • 对于重度皮疹患者，可以酌情考虑减量或推迟治疗。
• 一 服用前后注意事项
• 说明中告知饭前饭后均可。总结多位病友经验，要饭后吃。 吃药时多喝水，不要让胶囊在口腔或食道附着或融化，避免 影响食欲或发生食道炎。也可以吃完药再吃点食物，保证药 物快速进入胃内，尽快被包裹，减少胃内刺激。
• 二 关注相关检查及化验指标 • 1、开始服药注意观察心电图变化，典型表现为Q-T间期延长，超过450ms要停药，心内科会 诊。 • 2、每两个月做一次超声心动检查，常见二尖瓣或三尖瓣关闭不全，心包积液。带来血压下 降，心率降低。血压低于90/60mmHg，心率低于60次/分，心包积液达到中度，建议心内科 会诊。 • 3、监测心肌酶变化，心肌酶高建议吃辅酶Q10。 • 4、定期查验血常规，白细胞低于3*109/L或中性粒细胞低于1.5 *109/L ，口服升白药或打升 白针，克唑替尼减到200mg，bid。中性粒细胞低于1 *109/L要停药，待升至1.5 *109/L后才 能服药。 • 5、关注肝功能、肾功能。指标高可口服护肝药。
• 以吉非替尼为代表的第一代EGFR-TKI主要表现为肝毒性和间 质性肺炎，而在以阿法替尼为代表的第二代靶向药物中，皮疹 和腹泻则更多见。
• 临床建议：
• 皮疹和腹泻反应少，推荐第一代EGFR-TKI靶向药，肝毒性小， 推荐第二代EGFR-TKI靶向药。
来自百度文库
ALK抑制剂副作用
• 非常普遍的副作用是肝功能异常、视觉效应（闪光，视力模 糊，重影，一般在服用克唑替尼后不久就会出现）、神经病 （神经麻痹，神经结合处，末端或者肌肉发麻）、头昏眼花、 疲倦、水肿（身体组织积液，引起手足水肿）、肠胃不适 （恶心，呕吐，腹泻，便秘，食道咽喉不适）、食欲不振， 味觉减退、皮疹。其概率可能是大于10%。 • 普遍的不良反应是红细胞，白细胞，血小板减少、心率降低。 其概率大概是在1%~10%之间。 • 不常见不良反应是肾脏闭囊液。其概率大概是在0.1%~1% 之间。
肝损伤
• 很多患者服用吉非替尼之后会出现严重的肝功能损伤， 尤其是CYP2D6 PM型和CYP3A5 PM型代谢酶突变的患者， 使用吉非替尼会显著增加肝毒性的发生率。部分患者甚 至会出现黄疸性肝炎、黄疸型肝萎缩，严重时可致患者 死亡。 • 因此患者在服用EGFR TKI时要密切注意肝功能的监测。 如果患者本身已患有慢性肝炎、肝硬化或酒精性肝炎肝 硬化等疾病，选用吉非替尼时应警惕。
• 治疗：保肝、糖皮质激素、营养支持等。
口腔黏膜炎
• 1级，几乎无症状或症状较轻，粘膜之红斑。 • 2级，疼痛可耐受，不影响进食，不均匀分布的补丁状溃 疡或伪膜，出血与轻微创伤。
• 3级，严重疼痛，影响进食，组织坏死，显著的自发性出 血，危及性命的后果。
如何处理？
• 1级：维持原剂量，根据需要每日使用含去炎松的牙膏23次。 • 2级：维持原剂量。根据需要每日使用含去炎松的牙膏23次，口服红霉素每日250mg-350mg，或口服米诺环素 每日50mg。 • 3级：EGFR-TKI暂停使用2-4周。降至2级或2级以下时， 根据医师的判断重新开始EGFR-TKI治疗，如果毒性未加 重，则增加剂量。如果2-4周无改善，停用EGFR-TKI，每 日使用氟倍他索软膏2-3次，每日口服红霉素500mg或米 诺环素100mg.
对于EGFR基因突变阳性患者
缓解率
约70%
TKI
约30%
化疗
无进展生存
10-11个月 5-6个月
TKI
化疗
对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗
Trends Pharmacol Sci 2016;37(11):887-903
一代ALK抑制剂治疗地位的奠定
奠定了一代ALK 抑制剂克唑替 尼的一线地位