24硫酸氢氯吡格雷片原研处方工艺分析
硫酸氢氯吡格雷片处方工艺研究
硫酸氢氯吡格雷片处方工艺研究作者：姜翠红来源：《科技创新与应用》2015年第19期摘要：为筛选硫酸氢氯吡格雷片的最佳处方和制备工艺，用相容性试验筛选不同辅料；并用正交试验法，考察不同辅料和制备工艺对硫酸氢氯吡格雷片质量的影响。
结果表明，研究出的处方制备的硫酸氢氯吡格雷片溶出度曲线与市售（原研）的一致，且处方合理，工艺简单，适用于工业化生产。
关键词：氯吡格雷；正交试验；处方工艺硫酸氢氯吡格雷片是由法国赛诺菲公司研制的血小板聚集抑制剂，用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它循环系统的疾病，适用于急性冠状动脉综合征、早期卒中、血栓患者的治疗，并且该药物也可以一定程度上减少动脉粥样硬化事件的发生。
本产品处方组成、制备工艺是以赛诺菲公司生产的硫酸氢氯吡格雷片（波立维）75mg规格为对照药，通过大量的文献检索和处方、工艺研究确定的，本实验以溶出度为主要指标，筛选出与对照药各项检测指标一致的最佳工艺处方。
具体过程如下：1 处方设计根据雷贝拉唑水溶性极差，药物体外溶出度差，导致其生物利用度低的特性，参照原研处方选取与雷贝拉唑相溶性好，并利于药物溶出的几种辅料进行试验。
2 试验方法与结果2.1 相容性试验：雷贝拉唑分别与淀粉、磷酸氢钙、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、聚维酮K30按比例为1：20，与硬脂酸镁、葡甲胺、泊洛沙姆按比例为5：1混合均匀。
在在高温（40℃）与高湿（75%±5%）条件下静置10天后，检查溶液性状、有关物质、含量、吸湿增重的变化。
注：肉眼观察原料药性质、外观性状，本品为白色或类白色粉末。
结果显示，在高温（40℃）与高湿（75%±5%）的条件下放置10天，取样检查，发现上述九种辅料基本不影响雷贝拉唑的稳定性，与雷贝拉唑相容性较好。
2.2 处方筛选2.2.1 利用正交试验，对本品处方进行筛选，以片剂的硬度、溶出度作为选择依据。
具体试验见表1。
表1 处方筛选正交试验2.2.2 制备方法：分别称取上述处方量的雷贝拉唑、微晶纤维素、葡甲胺、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠（2/3）及淀粉加入湿法制粒机，启动搅拌30秒，混合均匀。
硫酸氢氯吡格雷片剂的制备流程
硫酸氢氯吡格雷片剂的制备流程英文回答：The preparation process of clopidogrel hydrogen sulfate tablets can be divided into several steps: raw material selection, formulation design, granulation, tablet compression, coating, and packaging.Firstly, raw materials need to be selected. The main active ingredient is clopidogrel hydrogen sulfate, which is a white to off-white powder. Other excipients, such as fillers, binders, disintegrants, and lubricants, are also necessary for tablet formulation.Next, the formulation design is conducted. The purpose is to determine the optimal composition and dosage of each ingredient in the tablet. This includes the selection of suitable fillers, binders, and disintegrants to achieve the desired tablet characteristics, such as hardness,friability, and disintegration time. The formulation designalso involves determining the appropriate concentration of the active ingredient and the use of any necessary coating materials.After the formulation design, the granulation process begins. Granulation is the process of combining the active ingredient and excipients to form granules. This can be done through wet granulation or dry granulation methods. Wet granulation involves mixing the ingredients with a liquid binder, such as water or alcohol, and then drying the mixture to form granules. Dry granulation, on the other hand, involves compressing the ingredients into compacted masses and then breaking them down into granules.Once the granules are formed, they are compressed into tablets using a tablet compression machine. The compression process involves filling the granules into the die cavity and applying pressure to form the tablets. The tablets are then checked for weight, hardness, and other quality parameters.After compression, the tablets may undergo a coatingprocess. Coating is done to improve the appearance, taste, and stability of the tablets. It can also provide a protective layer to prevent moisture absorption or to mask the taste of the active ingredient. The coating material is usually a polymer solution or suspension, which is applied to the tablets using a coating machine. The coated tablets are then dried and inspected for quality.Finally, the tablets are packaged in suitable containers, such as blister packs or bottles, to protect them from moisture, light, and physical damage. The packaging process may also involve labeling and batch coding for identification and traceability purposes.Overall, the preparation process of clopidogrel hydrogen sulfate tablets involves careful selection of raw materials, formulation design, granulation, tablet compression, coating, and packaging. Each step plays a crucial role in ensuring the quality, efficacy, andstability of the final product.中文回答：克洛匹多氢硫酸盐片剂的制备流程可以分为几个步骤，原材料选择、配方设计、制粒、压片、包衣和包装。
氯吡格雷原料药的工艺流程设计
1 2
1
1:3 1:3
2
70℃ 75℃
3
4.5h 5.0h
4
1 2
收率X/%
X1 X2
3
4 5 6 7 8 9 K1 K2
1:3
1:1 1:1 1:1 2:1 2:1 2:1
80℃
70℃ 75℃ 80℃ 70℃ 75℃ 80℃
5.5h
5.0h 5.5h 4.5h 5.5h 4.5h 5.0h
3
第三章、药物工艺的研究与优化
利用正交试验设计方法优化工艺
（1） 确定对收率有显著影响的因素 根据文献资料，可得A因素2-苯磺酰氧基-2-（2-氯苯 基）乙酸甲酯与4,5,6，7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶盐酸 盐的原料配比、B因素反应时间、C因素反应温度对该实 验是关键性的影响因素，所以我们将此作为工艺优化研 究的影响因素。考察的目标结果是收率X.
3 1 2 2 3 1
X3
X4 X5 X6 X7 X8 X9
(X1+X2+X3)/ (X1+X4+X7)/ (X1+X6+X8) 3 3 /3
(X4+X5+X6)/ (X2+X5+X8)/ (X2+X4+X9) 3 3 /3
(6)、比较各因子对反应结果的影响程度，分析
影响因素次序，并找出最佳工艺条件。
2、
Cl CHO S CH2CH2NH2 S NH NC Cl
HCl
CH3OH
NaCN
NH
S
H2SO4
Cl
CH3OH
S
NH H3COOC Cl
拆分
H2NOC S
氯吡格雷原料药的工艺流程设计
Cl H OH COOH
CH3OH,H2SO4
Cl H
PhSO2Cl,Et3N
Cl OH
Me3N,HCl,95%
回流2h,97% 3
S S
H OSO2Ph COOCH3
COOCH3
2
HN
HCl.
4
5
H3CO
N
O Cl
1
专利报道,该路线中甲酯化反应、生成磺酸酯的反应和最后 一步的亲核取代反应,每步的收率均在90%以上;且前两步反应 基本无消旋化,最后一步的光学纯度也超过90%。
2、
Cl CHO S CH2CH2NH2 S NH NC Cl
HCl
CH3OH
NaCN
NH
S
H2SO4
Cl
CH3OH
S
NH H3COOC Cl
拆分
H2NOC S
N H3CO O Cl
2001年该公司又开发出一种方法,如上图所示。采用该工艺 路线,可以避免使用催泪的刺激性的α-卤代苯乙酸衍生物作为 中间体,且收率也有较大提高。但是使用的氰化钠有剧毒。
1、《化学制药工艺学》主编王亚楼2008年版化学 工业出版社
2、《制药设备与车间设计》主编周丽莉2011年第
二版中国医药科技出版社
3、《化学制药工艺过程及设备》主编刘红霞2009
年版化学工业出版社
4、周林芳. 氯吡格雷的合成路线研究[J]. 安徽医
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5、陈子明，杜玉民，鲍春和，等.氯吡格雷合成 路线图解[J].中国医药工业杂志，2002，33（4 ）: 206-8. 6、唐田,王彦青,王海全,蔡敏英.氯吡格雷硫酸 氢盐的合成[J].中国医药工业杂志,2009,40（5 ）. 7、李传润.制药工程专业课程讲义.合肥：安徽 中医学院药学院药化-制药工程教研室，2011. 8、 赵临襄.化学制药工艺学.中国医药科技出版 社，2010.
硫酸氢氯吡格雷肠溶片的研究
究2023-11-03•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的概述•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的制备工艺•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的药效学研究•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的安全性研究•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的临床应用及效果目•硫酸氢氯吡格雷肠溶片的研发动态与前景展望录01硫酸氢氯吡格雷肠溶片的概述药物简介药物名称：硫酸氢氯吡格雷品牌/生产商：赛诺菲剂型：片剂规格：75mg药效及作用机制药效抑制血小板聚集，预防血栓形成作用机制通过选择性不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷（ADP）受体而阻断ADP依赖激活的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物，有效地减少ADP介导的血小板激活和聚集，从而降低血小板对纤维蛋白受体的亲和力，抑制血小板聚集适应症与用途适应症用于预防和治疗因血小板聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如冠心病、心肌梗死、脑卒中、外周动脉疾病等用途口服，每日一次，每次一片，与食物同服或单独服用均可，不受食物影响02硫酸氢氯吡格雷肠溶片的制备工艺氯吡格雷，十八甲基硅烷，十八甲基硅烷共聚物，偏重亚硫酸钠，无水乙醇，磷酸氢二钠，磷酸，乙基纤维素，聚乙二醇，硬脂酸镁，滑石粉等。
试剂甲醇，氨水，盐原料原料及试剂VS将氯吡格雷、十八甲基硅烷、十八甲基硅烷共聚物、偏重亚硫酸钠、无水乙醇、磷酸氢二钠、磷酸、乙基纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石粉等按比例混合，搅拌至溶解，用氢氧化钠调节pH值至规定范围，经干燥、制粒、压片得到硫酸氢氯吡格雷肠溶片。
将氯吡格雷与十八甲基硅烷共聚物混合，加入无水乙醇溶解，加入偏重亚硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸调节pH值至规定范围，经干燥、制粒、压片得到硫酸氢氯吡格雷肠溶片。
方法一方法二制备方法流程一将原料及试剂按比例混合→搅拌至溶解→用氢氧化钠调节pH值→干燥→制粒→压片→得到硫酸氢氯吡格雷肠溶片。
流程二将原料及试剂按比例混合→搅拌至溶解→加入偏重亚硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸调节pH值→干燥→制粒→压片→得到硫酸氢氯吡格雷肠溶片。
工艺流程03硫酸氢氯吡格雷肠溶片的药效学研究抗血小板聚集作用血栓形成是导致心肌梗死、脑梗死等心血管事件的重要原因，而硫酸氢氯吡格雷能够抑制血栓形成。
24硫酸氢氯吡格雷片原研处方工艺分析
1.概述硫酸氢氯吡格雷片（ClopidogrelBisulfate Tablets），本品由赛诺菲开发，商品名为波立维（Plavix?）。
同时本品是世界卫生组织指定的基本药物之一。
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。
1997年11月17日，美国食品药物监督管理局（FDA）批准赛诺菲-安万特公司的Plavix（“波利维”）用于心梗后、卒中后和确诊的外周动脉疾病（PAD）。
1999年美国心脏学院及美国心脏协会关于AMI的指导总则中提出由于氯吡格雷的安全范围大，应取代噻氯匹啶，推荐用于阿司匹林过敏或耐药性差的患者。
2002年10月，美国心脏病学会和美国心脏协会（ACC／AHA）在Circulation上公布了联合应用氯吡格雷和阿司匹林治疗不稳定心绞痛或者非Q 波心肌梗塞的修订指南。
?它能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集。
也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。
氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。
作为噻氯匹定的乙酸衍生物，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。
氯吡格雷是氯苄吡啶的下一代产品，毒副作用较轻，对于阿司匹林不能耐受病人较为适合。
据报道其疗效优于同类产品，且安全性高，耐受性佳。
●成人和老年人：通常推荐成人75mg1日1次口服给药，但根据年龄、体重、症状可50mg1日1次口服给药，与或不与食物同服。
对于急性冠脉综合征的患者：-非ST段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者，应以单次负荷量氯吡格雷300mg开始，然后以75mg每日1次连续服药（合用阿司匹林75mg-325mg/日）。
由于服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的剂量不应超过100mg。
硫酸氢氯吡格雷肠溶片研究分析方案
第一部分立项依据二销售情况：硫酸氯吡格雷是Sanofi-Avetnis公司开发地新型噻吩吡啶类药物,属抗血小板药物1998 年6 月在美国首次上市.2007年,Sanofi-Avetnis公司地Plavix（“波立维”）,全球销售额达73亿美元,列单产品销售额第1位.硫酸氯吡格雷2001年进入我国,目前在国内抗血栓畅销药物中,硫酸氢氯吡格雷地市场份额增长迅速,2005年地市场份额达到了24.49％,排名由2001年地第七位上升至2004年地第一位,目前成为我国抗凝血类药物中市场份额最大地一个产品.2007年按进口额推算,硫酸氯吡格雷地市场总额约为8.66亿元.第二部分硫酸氯吡格雷肠溶片地制剂学研究一所选剂型：肠溶片理由：⑴硫酸氯吡格雷肠溶片是在硫酸氯吡格雷外面包上一层包衣（肠溶衣）使它到达肠道后肠溶衣被破坏,药物再溶解被吸收.由于肠液是碱性地可以中和酸,从而可以避免对胃地损伤.并且酸性药物在碱性环境更易被吸收.⑵有片剂地一般优点：剂量准确,质量稳定,便于识别,服用、携带和运输方便.二处方设计与制备1 处方片芯处方：氯吡格雷75g 主药淀粉96g 稀释剂L-HPC 12g 崩解剂10%淀粉浆适量粘合剂滑石粉适量润滑剂包衣液处方：丙烯酸树脂Ⅱ号30g 肠溶衣材料蓖麻油6g 增塑剂滑石粉适量润滑剂95%乙醇加至600ml 溶剂共制1000片2 制备方法素片制备：将氯吡格雷与淀粉混匀,加适量淀粉浆和L-HPC制成软材,用16目筛制粒,置80℃干燥,然后用14目筛整粒,加入滑石粉混匀后,压片,得素片；片剂包衣：按处方量配置好包衣液后,将片蕊放入包衣锅中,设置仪器参数,使包衣液均匀地喷散到片芯地表面,控制包衣锅地转速进行包衣,待一定时间后将包好衣地片剂取出即得.三制备工艺研究工艺流程: 湿法制粒压素片(片芯)→喷包衣液→缓慢干燥→固化→缓慢干燥→肠溶包衣片四包装材料地选择铝塑泡罩装,此包装采用聚偏二氯乙烯(PVDC)或其复合材料制成,对湿气、光线透过率地阻隔性能好.五质量研究和稳定性研究质量研究：性状：本品为肠溶包衣片,除去包衣后显白色.硬度：用孟山都硬度计测定,一片能承受>40N地压力为合格.脆碎度：用罗氏脆碎仪测,脆碎度＜1%为合格.溶出度：限度为标示量地75％.释放度: 限度为标示量地75％.含量：规格为75mg/片.稳定性研究1 对试制样品进行光照、高温、高湿等影响因素实验,结果表明：经光照、高温（60℃）10天后,样品外观变化明显,有关物质增加,含量下降,表明强光照射、高温对本品稳定性有影响.高湿条件下,样品地外观变化明显,水分增加,有关物质略有增加,含量略有下降,表明高湿对本品地稳定性和质量略有影响.故本品应遮光,密封,在阴凉干燥处保存.2 三批样品在模拟上市包装下加速试验6个月（40℃、相对湿度75%条件下）,样品外观发生变化,有关物质略有增加,含量略有下降,表明样品已部分降解,故本品在密封条件下对湿热较敏感,但皆符合质量标准草案.样品在12个月时有关物质已接近质量标准（草案）上限,含量接近质量标准（草案）下限.第三部分硫酸氯吡格雷肠溶片地质量标准一名称通用名：硫酸氯吡格雷肠溶片拼音名：LiusuanLubigelei Chang-rongPian英文名：ClopidogrelBisulfate Enteric-coated Tablets二性状本品为肠溶包衣片,除去包衣后显白色.三鉴别取本品,除去包衣后,研细,照以下方法试验.(1)取本品地细粉适量(约相当于氯吡格雷50mg),加水2ml,振摇溶解,取上清液1～2滴,置盛有硫酸甲醛溶液(取37％～40％甲醛溶液1滴加到硫酸1ml中,摇匀)1ml中,表面即显紫红色.(2)在含量测定项下记录地色谱图中,供试品主峰应与对照品主峰地保留时间一致（中国药典2010年版二部附录ⅣC）.四检查1 重量差异取本品,除去包衣,照以下方法检查取20片,精密称定每片地片重,求得平均片重,然后以每片片重与平均片重比较,按《中国药典2010年版》规定,20片中超出重量差异限度地药片不得多于2片,并不得有1片超出限度地1倍.包衣后地重量差异检查同上.2溶出度取本品2片,照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第三法),以盐酸溶液(0.9→1000)150ml为溶剂,转速为每分钟75转,依法操作,经30分钟时,取溶液20ml,滤过.照分光光度法(中国药典2010年版二部附录Ⅳ A),在270nm地波长处测定吸收度；另精密称取硫酸氯吡格雷对照品适量,用上述溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg地溶液,同法测定吸收度,测定结果与0.7664相乘,计算出每片地溶出量.限度为标示量地75％,应符合规定.3 释放度取本品1片,照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩD),采用溶出度测定法第一法装置,以0.1mol/L盐酸溶液750ml为溶剂,转速为每分钟100转,依法操作,经120分钟时,取溶液10ml滤过,作为供试品溶液(1).然后加入37℃地0.2mol/L磷酸钠溶液250ml,混匀,用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节溶液地pH值为6.8±0.05,继续溶出45分钟,取溶液10ml滤过,作为供试品溶液(2).取供试品溶液(1),以0.1mol/L盐酸溶液为空白,在280nm波长处测定吸收度,吸收值不得大于0.25.另取阿司匹林对照品21mg,置100ml量瓶中,加磷酸钠缓冲液(0.05mol/L)（量取0.2mol/L磷酸钠溶液250ml与0.1mol/L盐酸溶液750ml,混合,pH值为6.8±0.05）适量使溶解,并稀释至刻度,作为对照品溶液.取供试品溶液(2)和对照品溶液,以磷酸钠缓冲液（0.05mol/L）为空白,在270nm波长处测定吸收度,计算出每片地释放量.限度为标示量地75％,应符合规定.其他应符合片剂项下有关地各项规定(中国药典2010年版二部附录ⅠA).五含量测定照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录Ⅴ D)测定.色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-三乙胺(680:320:2)[用磷酸溶液(1→5)调节pH值至3.8]为流动相；检测波长为270nm.理论板数按硫酸氢氯吡格雷峰计算应不低于5000,硫酸氢氯吡格雷峰与相邻杂质峰地分离度应符合要求.测定法：取本品10片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于氯吡格雷20mg),置50ml量瓶中,加流动相适量使硫酸氢氯吡格雷溶解并稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图；另取硫酸氢氯吡格雷对照品适量(约相当于氯吡格雷20mg),精密称定,置50ml量瓶中,用流动相溶解并稀释至刻度,摇匀,同法测定,按外标法以峰面积计算,即得.六含量限度本品含硫酸氯吡格雷按氯吡格雷(C16H16ClNO2S)计算,应为标示量地90.0％～110.0％.七其他类别：预防和治疗因血小板高聚集状态引起地心、脑及其它动脉地循环障碍疾病.规格：75mg(以C16H16ClNO2S计)贮藏：遮光,密封,在阴凉干燥处保存.包装:铝塑泡罩装,10片/板/盒.有效期：暂定一年.第四部分硫酸氯吡格雷肠溶片地临床前药理学研究一主要药效学研究药物、试剂：硫酸氯吡格雷(简称氯吡格雷,批号为20101110,含量98. 63 %).临用前以蒸馏水配制成0.06,0. 2 ,0. 6 ,2 ,6mg/ ml 供大鼠灌胃用;盐酸噻氯匹定(简称塞氯匹定, SIGMA 公司, 批号6665A , 含量>99 %) ,临用前以蒸馏水配制6mg/ ml 地药液供大鼠灌胃用;ADP、花生四烯酸( SIGMA 公司) ;胶原:称取大鼠腹部去毛皮肤1g ,加入10ml 生理盐水,于冰水浴中研磨,3000 r/ min 离心10min 后取上清液,此上清液再以8000r/ min 离心10min ,第2 次离心得地上清液制得100mg/ml母液备用.动物：Wistar 大鼠（天津药物研究院实验动物室提供）（该品种大鼠性格温顺,抗病力强,给药容易,采样量合适方便）.1抗血栓形成作用方法:雄性Wistar大鼠,体重(287 ±32) g,按体重随机分为 5 组,每组10只.分别灌服蒸馏水(对照组)氯吡格雷1,3,10mg/ (kg·d),噻氯匹定30mg/ (kg·d) ×3d,给药体积均为0. 5ml/ 100g,于末次给药后2h,以20 %乌拉坦1g/ kg 腹腔麻醉,仰卧位固定,分离颈总动脉,并将BT87 - 2 型实验性体内血栓形成仪地刺激电极和温度探头钩上,刺激时间4min,刺激强度2mA,记录动脉血栓形成地时间.结果：大鼠灌服氯吡格雷1 ,3 ,10 mg/(kg·d)后, 与对照组比较动脉血栓形成时间分别推迟26% ,29%,67%,呈一定地量效关系,表明氯吡格雷能明显延长大鼠实验性动脉血栓形成时间.阳性药物噻氯匹定抗血栓形成作用亦较明显.氯吡格雷10mg/(kg·d) 对血栓形成时间地影响与噻氯匹定30mg/(kg·d)×3 地用相当( P>0.05) ,而前者地剂量明显比后者低,说明氯吡格雷地抗栓效力比噻氯匹定强.2 抗血小板聚集作用方法：取上述体内血栓形成后地大鼠,腹主动脉取血,3.8％枸橼酸钠与全血按1：9混合,1000 r／m 离心 7 mi n制备富血小板血浆( P R P) 3000 r／m离心10min制备贫血小板血浆( PPP ),应用 SPA-3型 PPP自动平衡血小板聚集仪,将各诱导剂诱导地血小板聚集百分数佩至6 0％～7 0％.诱导剂ADP 、花生四烯酸,胶原终浓度分别为 4μmol/L,2 mmol／L ,20 mg／ml.结果：大鼠灌服氯吡格雷1,3,10mg/ kg 后,对ADP诱导地血小板聚集抑制百分率分别为41 %,55 %,60 %；对花生四烯酸诱导地血小板聚集抑制百分率分别为38 %,55 %,54 %；对胶原诱导地血小板聚集抑制百分率分别为42 %,43 %,49 %.表明氯吡格雷能明显抑制ADP、花生四烯酸及胶原诱导地血小板聚集.阳性药物噻氯匹定对ADP、花生四烯酸及胶原诱导地血小板集聚抑制作用亦较明显,但其作用没有氯吡格雷强.3抗实验性静脉血栓形成作用方法：健康雄性 Wiｓt a r大鼠 5 0只, 体重( 303±3 7 ) g , 按体重随机分为 5组,每组 10只,分别灌服蒸馏水,氯吡格雷0.3,1, 3 mg/kg,噻氯匹定 3 0 mg ／ ( k g ·d ) ×3 d ,给药体积均为 0.5ml/100g于末次给药后2 h戊巴比妥钠40mg／k g腹腔麻醉,仰卧位固定,打开腹腔,分离下腔静脉,结扎左肾静脉分支下方下腔静脉,并同时结扎两侧腰髂静脉及精索静脉,随后缝台腹壁.3 h后,再次打开腹腔．在下腔静脉结扎处下方1 .5 c m处穿线结扎,取下该段血管,纵向切开．取出血栓,于室温下放置24 h后,称取血栓干重.结果：大鼠灌服给予氯吡格雷0. 3,1,3mg/ kg 后,产生剂量相关地抗静脉血栓作用,与对照组比较抑制血栓形成百分数分别为58 %,64 % ,79 %.表明氯吡格雷对大鼠静脉血栓地形成具有明显地抑制作用.阳性药物噻氯匹定抗静脉血栓作用亦明显,但不如氯吡格雷强.二一般药理学研究1 神经系统动物：健康Wistar大鼠合格证号：SCXK2009-2010 （该类大鼠性格温顺,抗病力强,给药容易,采样量合适方便）.方法：健康Wistar大鼠40只,雌雄各半.分为4组,每组10只,各组雌雄各半.分别灌服蒸馏水,氯吡格雷0.3,1,3mg/kg,给药体积均为0.5ml/100g.使用开阔法装置对大鼠地行为进行观测：（1）3分钟内大鼠行走地格数.一只大鼠四肢走到同一格才算移动了一格.这种行为表示探究行为；（2）站立次数,也表示探究行为；（3）排便次数,表示恐惧情绪.结果：灌服氯吡格雷地三组大鼠地行走格数、站立次数和排便次数与灌服蒸馏水组地大鼠相比没有显著差异.2呼吸系统动物: Beagle犬（一种纯种地小猎兔犬,原产英国,具有体型小、毛短、性情温和、抗病力强、亲人等优点）方法：Beagle犬8只,随机分成4组,每组2只,雌雄各一只,分别灌服蒸馏水,氯吡格雷19,38,75mg/kg,将比格犬中度麻醉固定之后,于呼吸运动幅度明显地腹壁部位用皮针引一线,连于事先准备好地“生物信号微机采集系统张力换能器”地杠杆臂上,记录给药前后呼吸运动地曲线.结果:灌服氯吡格雷地三组犬地呼吸运动曲线与灌服蒸馏水犬地呼吸运动曲线无明显差异.3心血管系统动物: Beagle犬方法：Beagle犬8只,随机分成4组,每组2只,雌雄各各半,分别灌服蒸馏水,氯吡格雷19,38,75mg/kg,用动物用血压仪测定给药前后血压,并记录心率,心律地变化.结果：灌服氯吡格雷地三组犬地血压与灌服蒸馏水地犬地血压,心率无明显差别.三药代动力学研究多次口服氯吡格雷75mg以后,氯吡格雷吸收迅速.母体化合物地血浆浓度很低,一般在用药2小时后低于定量限（0.00025mg/L）.根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄量计算,至少有50％药物被吸收.氯吡格雷主要由肝脏代谢.血中主要代谢产物是羧酸盐衍生物,其对血小板聚集也无影响,占血浆中药物相关化合物地85％.多次口服氯吡格雷75mg以后,血药浓度约在1小时后达峰（约为3mg/l）.氯吡格雷是一种药物前体,通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷,然后再经过水解形成活性代谢物（一种硫醇衍生物）.氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节,1A1,1A2和2C19也有一定地调节作用.体外分离这种活性代谢物显示它可迅速不可逆地与血小板受体结合,从而抑制血小板聚集.但在血中未检测到此种代谢物.在氯吡格雷50-150mg范围内,主要代谢物药代动力学为线性增长（血浆浓度与剂量成正比）.第五部分硫酸氯吡格雷肠溶片地临床前毒理学研究一急性毒性试验材料：药物：硫酸氯吡格雷肠溶片动物：昆明种小鼠 ,体质量 18～22g ,雌雄各半 ,由中国医科大学盛京医院动物实验中心提供.(该型小鼠体型小,性格温顺,易于饲养管理,繁殖力强)方法:取昆明种小鼠 40 只 ,雌雄各半.随机分为两组:给药组和空白对照组.实验前禁食（不禁水）12 h,用灌胃器吸取液体,15g/kg,1g/ml浓度地药物,空白对照组给予等量地蒸馏水,给药后1h时恢复进食,密切观察4h .次日后每日上下午各观察1次,连续观察14d,根据动物急性毒性实验观察项目记录动物地外观,饮食,行为,体质量,大小便,分泌物和有否死亡等情况,测LD50,实验结束后将小鼠处死进行解剖学检查.结果：给药后小鼠活动减少,1h 后活动恢正常,实验期内无一动物死亡,各给药组动物均未出现动物急性毒性实验观察项目中列举地急性中毒症状和表现,并且毛皮光滑,进食、体质量增长及大小便正常,眼、鼻无异常.分泌物,黏膜无充血、水肿, 呼吸正常,处死动物并对心、肝、脾、肺、肾、脑、胃、肠等主要脏器作解剖学检查,结果未发现所检器官有肿胀、囊肿、萎缩、出血、水肿、颜色异常、粘连、硬化等异常改变,与空白对照组比较差异无统计学意义.未测出LD50,说明该药毒性极低.最大耐受量>15g/kg.二长期毒性试验材料：药物：硫酸氯吡格雷肠溶片动物：采用SPF级 wistar大鼠 ,雌雄各半 ,体重120～150g,由甘肃中医学院医学实验中心提供.SPF级动物合格证号:SCXK 甘 2010 - 0006 - 0000197; SPF级实验设施合格证: SYXK甘 2010 - 006 - 000089.每笼 6只动物 ,给予鼠全价颗粒饲料 ,自由摄食、饮水.（该品种大鼠性格温顺,抗病力强,给药容易,采样量合适方便）.方法：将硫酸氯吡格雷肠溶片粉以蒸馏水稀释,每日上午以最大浓度 1 g/ml,最大容积 15 ml/kg灌胃给药 1次 ,对照组灌胃等容积地蒸馏水 ,每周称 1次体重并记录摄食量 ,根据体重地变化重新计算给药量.根据急性毒性试验、药效学试验结果确定硫酸氯吡格雷肠溶片高剂量组 15 g/kg 、中剂量组7.5g/kg,低剂量组3.75g/kg.观察指标：给药期和停药恢复期 ,观察动物地一般情况：外观,行为活动,体重增长、进食量、血液学指标、血生化指标、脏器系数及病理组织学变化等.结果：大鼠长期毒性实验以3个剂量即15,7.5,3.75g/kg,分别为临床拟用剂量地200,100,50倍. 连续给药 6个月及停药2周后 ,对大鼠一般状况、体质量增长无明显影响;血液学指标及血液生化学指标均在正常范围内 ,对大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、睾丸、子宫等重要脏器重量 ,脏器系数与对照组比较均无显著差异 ,并对大鼠心、肝、脾、肺、肾、脑、睾丸、子宫等重要脏器进行组织检查也未见明显病理改变.故本实验结果提示硫酸氯吡格雷肠溶片对大鼠 6个月长期毒性实验 ,未发现明显地毒性反应及延迟性毒性反应.三特殊毒性试验1 致突变致癌试验药物：硫酸氯吡格雷肠溶片动物：（天津市医学实验动物开发中心提供）昆明种小鼠40只体重18～22g.(该型小鼠体型小,性格温顺,易于饲养管理,繁殖力强)方法：将40只小鼠在一个笼子里喂养,每只每天灌服氯吡格雷75mg/kg.d培养细胞染色体畸变检测试验和微核试验.结果：通过灌胃给药,发现氯吡格雷没有致突变和致癌性.2 生殖毒性试验药物：硫酸氯吡格雷肠溶片动物：（天津市医学实验动物开发中心提供）昆明种小鼠,雌雄2：1 ,体重20～26g.实验前观察 1周.饲养室温度 22～25 ℃,自然光照 ,自由饲食.(该型小鼠体型小,性格温顺,易于饲养管理,繁殖力强)方法：雄雌小鼠按 1:2同笼 ,每日早晨对雌鼠进行阴道检查 ,以阴栓阳性之日为妊娠0 d,孕鼠按体重随机分为4组 ,即高,中、低3个给药组 ,给药剂量分别为75,38,19mg/kg/d和阴性对照组.于受孕 6～15 d 每日经口灌胃给药一次 ,给药量为 0. 2 m1/10g , 阴性对照组等体积灌胃给予植物油.于妊娠18d处死孕鼠 ,剖腹取出卵巢和子宫.观察指标：1对孕鼠体重增加观察2对孕鼠生殖能力检查3胎鼠生长发育和致畸作用地观察结果：通过灌胃给药,按75,38,19mg/kg/d给药时,在小鼠地妊娠前初期、器官形成期和围产期,药物对孕鼠生殖能力、妊娠、分娩均未见影响.版权申明本文部分内容，包括文字、图片、以及设计等在网上搜集整理.版权为个人所有This article includes some parts, including text, pictures, and design. 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硫酸氢氯吡格雷片的制剂工艺研究
硫酸氢氯吡格雷片的制剂工艺研究作者：章佳佳来源：《中国实用医药》2014年第08期【摘要】目的本论文通过对硫酸氢氯吡格雷片制剂工艺研究，找到最佳原辅料配比。
方法对硫酸氢氯吡格雷片的脆碎度、溶出度进行检测，评价包衣效果。
结果开发出最优处方：硫酸氢氯吡格雷原料药32.75%、羟丙甲纤维素K4M 1%、微晶纤维素55%、羧甲基淀粉钠7%、十二烷基硫酸钠4%和硬脂酸镁0.25%。
结论硫酸氢氯吡格雷片符合标准。
【关键词】硫酸氢氯吡格雷片；溶出度；薄膜包衣硫酸氢氯吡格雷作为一种新型高效的抗血小板药物，与其他抗血小板药物相比，具有疗效好、费用低、副作用小等优点[1-3]。
特别适合于对阿司匹林不能耐受的患者[4]。
本文对硫酸氢氯吡格雷片进行制剂工艺研究，找到最佳配比。
1 仪器材料与试剂1. 1 主要仪器主要仪器：DP-30单冲压片机（北京国药龙立有限公司）、BG-10高效包衣锅（北京航天工业研究所）、RC-8溶出度检测仪（北京国药龙立有限公司）、CS-1脆碎度检测仪（北京国药龙立有限公司）。
1. 2 材料与试剂主要材料：硫酸氢氯吡格雷原研药（浙江车头制药厂）、硫酸氢氯吡格雷原料药（杭州赛诺菲民生制药有限公司）。
2 实验方法2. 1 处方设计处方设计。
2. 2 脆碎度试验参照脆碎度测定法（《中国药典》2010年版二部附录XG）试验。
2. 3 包衣试验搅拌器内加入230 g卡洛康薄膜包衣粉，加入1150 ml水，搅拌45 min 后，备用。
取卡洛康空白片，投入预热的包衣锅中，待片芯温度达到40～45℃时，加入200余片硫酸氢氯吡格雷素片。
2. 4 溶出度试验参照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录XC第二法）试验。
3 实验结果3. 1 脆碎度试验结果不同处方的硫酸氢氯吡格雷片的脆碎度试验结果，各处方均无断裂片无龟裂片无粉碎片，脆碎度分别为0.027、0.030、0.021、0.018、0.015、0.031、0.025、0.020。
硫酸氢氯吡格雷的合成工艺研究_魏会杰
墩禽咨丫申粤咨素杯 yf p}30111338582510呀之己Spsu15Xrorr nurnsxzrf-}VIpszrz znpujrusq ToI摘要氯吡格雷是一种新型的拮抗血小板聚集的药物，属于噻吩并吡啶类化合物。
其疗效明显，但是其生产技术有相当的难度。
本文对其合成路线以及合成工艺进行了进一步的研究。
(1)本文综合调研了合成硫酸氢氯吡格雷的文献和专利，选择了三条路线合成氯吡格雷。
路线一以(R)-邻氯扁桃酸为原料合成了 e.e.值符合欧洲药典标准的硫酸氢氯吡格雷盐，首次使用纤维素柱测定硫酸氢氯吡格雷的 e.e.值，收率由 51%提高到了 60%，得到的（S）-硫酸氢氯吡格雷经分析是Ⅰ晶型。
路线二以(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯为原料经 Mannich 缩合等四步反应合成了(S)-硫酸氢氯吡格雷，在合成关键中间体(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的步骤中，经过合成条件的优化，得到的产物比旋度优于文献数据。
路线三以外消旋的(RS)-邻氯苯甘氨酸为原料，重点研究了甲酯化、与对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯的亲核取代反应、与多聚甲醛发生 Mannich 缩合、中间体和外消旋(RS)-氯吡格雷进行拆分等反应条件的探索。
首次发现以 325 目的碳酸钾粉末为碱，乙腈为溶剂，过 325 目的 KI 作为催化剂，83℃回流 30h，以 77.34%的收率得到(RS)-(±)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐。
摸索了产物(RS)-氯吡格雷的拆分条件，得到了 e.e.值 98.9%的单一构型硫酸氢氯吡格雷盐。
路线三的总收率为 25.35%，高于文献报道的收率 19.5%。
（2）本论文最后对得到的(S)-硫酸氢氯吡格雷进行了比旋度、干燥失重、有关物质和含量测定等质量检验，符合新药转正标准-硫酸氢氯吡格雷部分的规定。
关键词：(RS)-氯吡格雷, (S)-硫酸氢氯吡格雷，手性合成,手性拆分,工艺研究IIAbstractClopidogrel is one of the new thieno [3,2-c] pyridine derivatives, which caninhibit ADP-induced platelet aggregation.The effect of Clopidogrel is remarkable,butthe production techniques have considerable difficulty.This thesisis mainly focusedon the further study of the synthetic route and process of the Clopidogrel.(1)Three synthetic routes were selected on the basis of the comprehensiveresearch on the literatures and patents about the synthesis of Clopidogrel hydrogensulfate.The first route , e.e. values of Clopidogrel bisulphate confirmed to the Europeanpharmacopoeia standard was synthesized by (R)- 2-(2-Chlorophenyl)-2-(hydroxyl)acetic acid as raw material.The cellulose column was first applied for thedetermination of Clopidogrel hydrogen sulfate e.e. values. Theyield of (S) -clopidogrel hydrogen sulfate was raised from 51% to 60%. The crystal form of(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate which was synthesized by this route was form-Ⅰ.The second route,(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate was synthesized by (S)-methyl-α-amino-α-(2-chl-orophenyl)acetate via four steps reactions includingMannich condensation etc. After optimizing the synthetic conditions，the specificoptical rotation of the intermediate (S)-(+)-methyl-α-[[2-(thien-2-yl]amino]-α-(2-chlorophenyl)acetate is superior to the literature data when this key intermediates wassynthesized.The third route,(RS)-α-amino-α-(2-chlorophenyl)acetic acid was usedas rawmaterial. In this route, the reaction conditions of methyl ester reaction,substitutereaction with 2-(2-Thieny)ethyl tosylat，Mannich reaction with paraformaldehydeand the chiral separate reaction of racemic (RS)-Clopidogrel etc were mainlyexplored.The intermediate (RS)-(±)-methyl-α-[[2-(thien-2-yl]amino]-α-(2-chlorophenyl)acetate hydrochloride was got in the yield of77.34%,and theconditions of this reaction were potassium carbonate powder as base who has passedthrough the 325 mesh sieve , acetonitrile as solvent, over a 325 mesh sieve KI ascatalyst, 83℃ refluxed for 30 hours and those conditions werefirst been reported.II IAfter gropping for the resolution conditions of final product (RS)-Clopidogrel,we get(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate salt with the e.e. value of98.89%.The total yieldwas 25.35% , higher than the yield of 19.5% reported in the literature. (2)Finally, quality inspection of the (S)-Clopidogrel hydrogen sulfate werecarried out,including the specific optical rotation,loss on drying,determination ofrelated substances and content determination.All of those indicators were conformedto the state pharmacopoeia commission on new drug obtainment of the provisions ofthe standard - Clopidogrel hydrogen sulfate parts.Key words: (RS)-Clopidogrel,(S)-Clopidogrel hydrogen sulfate,chiral synthesis,chiral resolution, process studyIV目录摘要......................................................................... .. (I)ABSTRACT................................................................... (II)1 前言 ........................................................................ . (1)1.1 课题背景......................................................................... (1)1.2 抗血栓药物简介 ........................................................................ .. (1)1.2.1 环氧化酶抑制剂(TXA2) ......................................................................... . (2)1.2.2 二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂—噻吩吡啶类 (3)1.2.3 血小板膜糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)拮抗剂 (7)1.2.4 磷酸二酯酶(PDE)抑制剂......................................................................... (7)1.2.5 其他药物......................................................................... .. (8)1.3 总结......................................................................... (10)参考文献......................................................................... (10)2 硫酸氢氯吡格雷介绍......................................................................... .. (12)2.1 氯吡格雷开发研究介绍......................................................................... . (12)2.2 硫酸氢氯吡格雷理化性质......................................................................... (12)2.3 硫酸氢氯吡格雷药理药代学介绍 (13)参考文献......................................................................... (14)3 氯吡格雷合成路线及拆分文献综述 (15)3.1 主要合成工艺路线 ........................................................................ . (15)3.1.1 先合成再拆分法 ........................................................................ .. (15)3.1.2 先缩合后环合法 ........................................................................ .. (17)V3.1.3 先拆分后合成法 ........................................................................ .. (21)3.1.4 以手性源原料直接合成......................................................................... (25)3.1.5 合成路线总结......................................................................... .. (27)3.2 手性拆分介绍......................................................................... .. (27)3.2.1 手性介绍......................................................................... (27)3.2.2 手性化合物的得到方法......................................................................... (28)3.2.3 外消旋体的拆分方法 ........................................................................ . (29)3.3 本论文的研究目的与研究内容 ....................................................................31参考文献......................................................................... (33)4 结果与讨论 ........................................................................ (36)4.1 路线一的实验结果与讨论......................................................................... (36)4.1.1 路线一的介绍......................................................................... .. (36)4.1.2 化合物(R)-3-27 的重结晶条件优化 (36)4.1.3 氯吡格雷的成盐条件优化 ........................................................................384.1.4 (S)-硫酸氢氯吡格雷的晶型确认 (38)4.1.5 硫酸氢氯吡格雷 e.e.值测定的色谱条件探索 (40)4.1.6 路线一结果与讨论......................................................................... . (42)4.2 路线二的实验结果与讨论......................................................................... (43)4.2.1 路线二的介绍......................................................................... .. (43)4.2.2 2-（2-噻吩基）对甲苯磺酸酯的制备 (44)4.2.3 化合物(S)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的制备 (47)4.3 路线三的试验结果与讨论......................................................................... (51)4.3.1 路线三的介绍......................................................................... (51)4.3.2 化合物(RS)-邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐的制备 (52)4.3.3 化合物(RS)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯盐酸盐的制备 (55)4.3.4 化合物(RS)-3-13 成盐酸盐的反应 (60)4.3.5 化合物(RS)-α-2-(氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯的制备........................................................................... .. (61)V I4.4 路线三部分产物的拆分 ........................................................................ .. (65)4.4.1 中间体(RS)-2-(2-噻吩乙胺基)(2-氯苯基)乙酸甲酯的拆分 (66)4.4.2 外消旋氯吡格雷的拆分......................................................................... (70)4.5 质量检验部分 ........................................................................ (73)4.5.1 性状......................................................................... . (73)4.5.2 比旋度 ........................................................................ . (73)4.5.3 干燥失重......................................................................... (74)4.5.4 有关物质......................................................................... (74)4.5.5 含量测定......................................................................... (76)参考文献......................................................................... (78)5 实验部分......................................................................... . (80)5.1 实验仪器和试剂 ........................................................................ .. (80)5.1.1 实验仪器......................................................................... (80)5.1.2 实验试剂......................................................................... (80)5.2 化学实验......................................................................... . (81)5.2.1 化合物 3-19 的制备 ........................................................................ (81)5.2.2 化合物 3-32 的制备 ........................................................................ (81)5.2.3 化合物(RS)-3-13 的制备......................................................................... .. 815.2.4 化合物(RS)-3-31 的制备......................................................................... .. 825.2.5 化合物(RS)-1-4 的制备......................................................................... . (82)5.2.6 化合物(RS)-2-1 的制备......................................................................... . (82)5.2.7 化合物(S)-2-1 的制备......................................................................... (82)结论......................................................................... (84)附图清单和附图......................................................................... . (85)个人简历及攻读硕士期间发表的论文 (94)V II致谢......................................................................... (95)11 前言1.1 课题背景近年来，心脑血管疾病成为了世界上威胁全球人类健康与生命的头号杀手[1]。
硫酸氢氯吡格雷专利分析
摘要2010~2015年全球有近400种专利药物到期，为全球仿制药的发展提供了巨大的空间。
中国制药企业面临全球仿制药市场蓬勃发展的历史性机遇和挑战。
抗血栓药物硫酸氢氯吡格雷作为多年来全球销量第二的重磅炸弹级药品，在血栓性疾病治疗中具有不可替代的临床地位。
该药物的美国专利保护于2012年5月17日到期，立即成为市场关注的焦点，引发国内外药企争相仿制，未来几年，原研药与仿制药、仿制药与仿制药之间必然爆发激烈的竞争。
专利是影响原研药和仿制药市场状况的重要因素，决定着制药企业竞争的成败。
为了全面系统地反映硫酸氢氯吡格雷相关专利技术的历史沿袭、研究现状和发展趋势，本论文首先研究了中国、美国、欧洲等国家和地区的知识产权法律法规，熟悉其药品市场准入中涉及的知识产权制度，了解侵权判断的基本原则。
其次就该药物的基本情况和专利技术情况进行了分析和研究，并在此基础上总结了其发展趋势，重点对原研公司和仿制药公司的专利布局进行系统的分析和研究，对硫酸氢氯吡格雷的仿制药进入中国和欧美市场的知识产权风险进行的评估，从而为我国的药物研发和国内外市场运作提供指导。
本论文还研究了国外品牌制药公司和仿制药公司的专利保护策略，以及仿制药公司在欧美市场中竞争的专利案例，为我国制药企业进入欧美市场提供借鉴。
国内仿制药企业需要从国外制药企业布下的严密的专利保护网中突出重围，进而把握主动权，才能在竞争激烈的仿制药市场竞争中胜出。
我国制药企业今后必须提高认知和驾驭知识产权的能力，在企业的研发、生产和营销活动中有效地实施知识产权战略。
通过全面了解和掌握中美欧的知识产权法律法规以及药品市场准入制度，分析研究对象的知识产权保护现状和趋势，进行知识产权风险评估，同时借鉴国外制药公司的经验，选择合理有效的应对策略，为中国仿制药企业进军国际市场，参与国际竞争，突破国际知识产权壁垒，改变经济增长模式，探索切实可行的发展道路。
关键词：硫酸氢氯吡格雷；专利；分析；仿制药Patent Analysis of Clopidogrel BisulfateAbstractFrom 2010 to 2015, nearly 400 kinds of patent medicines expire. Global patent drug market will have lost sales of 50 billion to 80 billion, which will be provided for the development of the global generics huge space. Chinese pharmaceutical enterprises are facing historic opportunities and challenges of the global generics market booming.Antithrombotic drug clopidogrel bisulfate as global sales over the years blockbuster drugs.The drug is irreplaceable in the treatment of thrombotic diseases.. The drug's compound patent protection have expired on May 17, 2012, immediately became the focus of the market.Patents are important factors that affect the original and generic drug market conditions, determine the success or failure of the pharmaceutical companies compete. In order to fully reflect the historical lineage of clopidogrel bisulfate patented technology, research status and development trends, the thesis first intellectual property laws and regulations of China, the United States, Europe and other countries and regions, and are familiar with its pharmaceutical market access involving intellectual property system, to understand the basic principles of tort judgments. Secondly, in respect of the drug situation and the patented technology analysis and research, and summarizes trends based on system analysis and research, with a focus on the layout of the original research companies and generic drug companies patent bisulfate chlorine clopidogrel generics into China and the U.S. and European markets, intellectual property risk assessment, to provide guidance for our drug development and operation of the domestic and foreign markets. Pharmaceutical companies must improve the awareness and ability to manage intellectual property. Fully understand and master the intellectual property laws and regulations as well as the pharmaceutical market access system, the analysis of the study of intellectual property protection status and trends, carry out risk assessments of intellectual property rights, and learn from the foreign pharmaceutical companies to select a reasonable and effective response strategy in international competition, breaking the barriers of international intellectual property rights, to explore the development of practical road.Keywords: clopidogrel bisulfate; patent; analysis; generic drugs目录第1章概述 (1)1.1. 研究目的和意义 (1)1.2 研究方法和数据来源 (2)1.2.1 研究方法 (2)1.2.2 数据来源 (3)第2章研究内容与结果 (4)2.1中美欧医药知识产权制度 (4)2.1.1 中国、美国和欧洲的知识产权保护制度 (4)2.1.2 中国、美国和欧洲药品市场准入中涉及的知识产权制度 (6)2.1.3. 药品专利侵权判断原则 (8)2.2硫酸氢氯吡格雷的专利技术现状和发展趋势 (9)2.2.1 市场概况 (9)2.2.2 药物的基本信息 (10)2.2.3 硫酸氢氯吡格雷专利技术的现状分析 (11)2.2.4 硫酸氢氯吡格雷的专利纠纷案例 (21)2.2.5 硫酸氢氯吡格雷的专利技术发展趋势 (38)2.4中国仿制药企业专利策略 (40)2.4.1树立专利意识，建立专利管理制度 (40)2.4.2把握专利信息，提高分析和运用专利的能力 (41)2.4.3依托专业人士，寻求法律咨询帮助 (42)2.4.4建立预警机制，积极防范和应对专利纠纷 (42)2.4.5借鉴现有技术，仿制创新结合开发高质量创新产品 (44)第3章结论 (45)第4章讨论 (47)参考文献 (48)附录 (49)致谢............................................................................................................. 错误！未定义书签。
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1.概述
硫酸氢氯吡格雷片（ClopidogrelBisulfate Tablets），本品由赛诺菲开发，商品名为波立维（Plavix?）。
同时本品是世界卫生组织指定的基本药物之一。
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。
1997年11月17日，美国食品药物监督管理局（FDA）批准赛诺菲-安万特公司的Plavix（“波利维”）用于心梗后、卒中后和确诊的外周动脉疾病（PAD）。
1999年美国心脏学院及美国心脏协会关于AMI的指导总则中提出由于氯吡格雷的安全范围大，应取代噻氯匹啶，推荐用于阿司匹林过敏或耐药性差的患者。
2002年10月，美国心脏病学会和美国心脏协会（ACC／AHA）在Circulation上公布了联合应用氯吡格雷和阿司匹林治疗不稳定心绞痛或者非Q 波心肌梗塞的修订指南。
?
它能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集。
也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。
氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响。
作为噻氯匹定的乙酸衍生物，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。
氯吡格雷是氯苄吡啶的下一代产品，毒副作用较轻，对于阿司匹林不能耐受病人较为适合。
据报道其疗效优于同类产品，且安全性高，耐受性佳。
●成人和老年人：
通常推荐成人75mg1日1次口服给药，但根据年龄、体重、症状可50mg1日1次口服给药，与或不与食物同服。
对于急性冠脉综合征的患者：
-非ST段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者，应以单次负荷量氯吡格雷300mg开始，然后以75mg每日1次连续服药（合用阿司匹林75mg-325mg/日）。
由于服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的剂量不应超过100mg。
最佳疗程尚未正式确定。
临床试验资料支持用药12个月，用药3个月后表现出最大效果。
-ST段抬高性急性心肌梗死：应以单次负荷量氯吡格雷300mg开始，然后以75mg 每日1次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓剂。
对于年龄超过75岁的患者，不使用氯吡格雷负荷剂量。
在症状出现后应尽早开始联合治疗，并至少用药4周。
目前还没有研究对联合使用氯吡格雷和阿司匹林超过4周后的获益进行确证。
●儿童和未成年人：
尚无在儿童中使用的经验。
药效学特性：
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，因此可
抑制血小板聚集。
氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集。
氯吡格雷还能阻断其它激动剂通过释放ADP引起的血小板聚集。
氯吡格雷对血小板ADP受体的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整个生命周期都受到影响，血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。
氯吡格雷75mg，每日一次人体重复口服给药，从第一天开始明显抑制ADP诱导的血小板聚集，抑制作用逐步增强并在3-7天达到稳态。
在稳态时，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平为40%-60%,一般在中止治疗后5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线水平。
毒理学研究：
在大鼠和狒狒进行的临床前研究中，最常见的反应为肝脏变化。
这些肝脏变化是由于药品对肝代谢酶影响的结果，给药剂量为人体服用75mg/天氯吡格雷获得暴露量的25倍。
人体接受治疗剂量的氯吡格雷对肝脏代谢酶没有作用。
大鼠和狒狒服用非常高剂量氯吡格雷，对胃耐受性有影响（胃炎，胃溃疡和/或呕吐）。
以每天高达77mg/kg的剂量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷没有发现致癌的证据。
此剂量的血药浓度较人类的推荐剂量（每天75mg）大25倍。
经过一系列体内和体外试验证实氯吡格雷无基因毒性作用。
氯吡格雷对雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力没有影响，对大鼠和兔子均无致畸作用。
哺乳大鼠服用氯吡格雷可轻微延缓幼仔的发育。
药代动力学研究表明氯吡格雷和／或其代谢物从乳汁中排泄。
因此，不排除氯吡格雷有直接或间接作用。
健康人多次口服氯吡格雷75mg以后，氯吡格雷吸收迅速。
母体化合物的血浆浓度很低，一般在用药2小时后低于定量限（0.00025mg/L）。
根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄量计算，至少有50%的药物被吸收。
氯吡格雷广泛地在肝脏代谢。
主要代谢产物是羧酸盐衍生物，无抗血小板聚集作用，占血浆中药物相关化合物的85%。
多次口服氯吡格雷75mg以后，该代射物的血药浓度约在服药后1小时达峰（约为3mg/L）。
氯吡格雷是一种前体药。
氯吡格雷经氧化生成2-氧基-氯吡格雷，继之水解形成活性代谢物（一种硫醇衍生物）。
氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节，1A1、1A2和2C19也有一定的调节作用。
体外已经分离出这种活性硫醇代谢物，它可迅速、不可逆地与血小板受体结合，从而抑制血小板聚集。
在50-150mg的剂量范围内，氯吡格雷的主要循环代谢物的药代动力学为线性（血浆浓度与剂量成正比）。
体外试验显示，氯吡格雷及其主要循环代谢物与人血浆蛋白呈可逆性结合（分别为98%和94%），在很广的浓度范围内为非饱和状态。
人体口服14C标记的氯吡格雷以后，在5天内约50%由尿液排出，约46%由粪便排出，一次和重复给药后，血浆中主要循环代谢产物的消除半衰期为8小时。
氯吡格雷75mg每日一次，重复给药后，严重肾损害病人（肌酐清除率5-15ml/min）的主要循环代谢物的血浆浓度低于中度肾损害的病人（肌酐清除率30-60ml/min）和健康受试者。
与健康受试者相比，尽管对ADP诱导的血小板聚集的抑制较低（25%），但出血时间的延长与每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。
而且，所有病人的临床耐受性良好。
健康志愿者及患有肝硬化（Child-Pugh class A或B）病人单剂量、多剂量服用氯吡格雷，对氯吡格雷药效学及药代动力学进行评价。
结果表明，氯吡格雷75mg 每天一次连续给药10天，安全、耐受性好。
肝硬化病人单次服药及稳态氯吡格雷血药浓度峰值高于健康志愿者几倍。
然而，肝硬化组和健康志愿者组间血中主要循环代谢物浓度、对ADP诱导的血小板聚集的作用和出血时间的影响均相当。
原料药性质
解离常数：pKa1 = 4.5-4.6
在各溶出介质中的溶解度（20℃）：
pH0.7：259mg/ml
pH2.2：6.8mg/ml
pH4.1：0.05mg/ml
pH7.8：0.01mg/ml
水：约500mg/ml
在各溶出介质中的稳定性：
水：未测定。
在各pH值溶出介质中：未测定。
光：未测定
BCS分类：Ⅱ类
2.上市情况
国产共6个批准文号。
规格为25mg、75mg、300mg。
其中包括原研进口本地化产品赛诺菲公司的硫酸氢氯吡格雷片，商品名为波立维。
规格为75mg。
进口产品有马耳他公司和赛诺菲公司的硫酸氢氯吡格雷片上市，赛诺菲公司产品商品名为波立维，规格为75mg和300mg；马耳他公司规格为75mg。
美国上市规格为300mg和75mg。
本品日本上市规格为25mg、50mg、75mg。
欧洲上市规格为75mg。
3.原妍情况
FDA指定赛诺菲公司硫酸氢氯吡格雷为参比制剂，商品名为PLAVIX，规格为300mg。
日本参比制剂为赛诺菲公司的硫酸氢氯吡格雷片，规格为25mg和75mg。
参比制剂建议首选进口的波立维。
FDA橙皮书上登记的氯吡格雷化合物美国专利于1987年申请，专利号
US4847265，本应于2007年6月17日期满，后延长1374天，至2011年11月17日期满。
氯吡格雷在中国没有化合物专利,但施贵宝\塞诺非后续申请了有关晶型的专利,并且已被授权。
保护的晶型是II型,但I晶型没被保护.国内专利申请号99807458。
其它专利还有US5576328?，专利于2014年1月31日到期；
US6429210?，于2019年1月10日到期；
US6504030，于2019年1月10日到期。
4.处方工艺分析
制剂处方
处方来源： FDA，赛诺菲-安万特公司的PLAVIX
规格：75mg
片芯组成：甘露醇，微晶纤维素，羟丙纤维素。
包衣组成：羟丙甲纤维素，二氧化钛，三醋汀和氧化铁，聚乙二醇6000和氢化蓖麻油。
处方来源： pMDA，赛诺菲-安万特公司的PLAVIX
规格：75mg
片芯组成：无水乳糖，淀粉，羟丙纤维素和二氧化硅。
包衣组成：羟丙甲纤维素，二氧化钛，滑石粉，二甲硅油，聚乙二醇6000和氢化蓖麻油。
制剂工艺可能为直接压片、包衣。