临床试验方法学

临床研究设计复习知识点梳理

一、临床研究设计：概要介绍及观察性研究

1. 临床研究设计中需要把握什么基本原则，在实施阶段哪些环节可能导致研究偏离这些原则？

（1）根据研究目的选择适宜的研究类型：

①情况描述——生态学研究、横断面调查和监测

代表性：以调查样本分布推而广之了解总体的分布，数据代表范围越大越好

a.普查：代表性最强，但是由于成本过高和实施过程太难，因此很少使用；

b.随机抽样：遵循随机化原则，保证总体中每一个调查对象都有已知机会被选入作为研究对象。五种基本形式：

简单随机抽样、等距抽样、类型抽样、整群抽样和多级抽样。

c.连续（全部）入选：例如医院连续入选3个月的患者，进而推断全年的情况。【除季节性的疾病】

d.数据统计方面可通过偏性分析和权重调整来增强样本代表性。

②关联分析——包括：病例对照研究、队列研究、社区干预、临床试验和现场试验

可比性：除研究因素之外的其他因素在组间均衡一致，使各组之间具有可比性

a.随机分组：当试验组和对照组来自同一总体时，可通过随机分组的方法，平衡混杂因素。

b.因素匹配：病例对照研究中要求对照组在某些因素或特征上与病例组保持一致，削弱对照总体自身的不均衡

性，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的打扰，提高两组之间的可比性进而提高研究效率。

c.数据统计方面可以标准化来调整，使不同组间更具有可比性。

（3）在实施阶段可能造成研究偏倚以上原则的环节：

实施过程中应该进行严格的质量控制以免造成研究偏倚，可能造成研究偏倚的环节有：

a.入选具有科学性与否：影响代表性

b.随访是否及时和完整：影响代表性和可比性

c.终点事件收集是否完整：影响代表性和可比性

d.生物样本采集、处置、运输和存储是否标准化：影响可比性

e.关键生物样本是否集中检测分析：影响可比性

2. 简述队列研究与病例对照研究的概念，举例说明它们分别有哪些优点（P103-4《流行病课本》）

（1）队列研究（Cohort Study）：由因及果，将人群按照是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自结局，比较不同亚组之间结局频率的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联(RR，Relatiive Risk)及关联大小的一种观察性研究。

（2）病例对照研究（Case-control Study）由果及因，选择发病（病例组）和未发病且具有可比性（对照组）对象，回忆比较发病前的病因暴露情况，测量并比较病例组和对照组中各因素的暴露比例（OR，Odds Ratio），经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。

3. 怎样判断一个因素是否是研究中潜在的混杂偏倚，请举课件以外的例子说明。

1）概念：混杂因素（confounding factor）是指与研究因素和研究疾病均有关，若在比较的人群组中分布不均衡，可以歪曲（缩小或夸大）研究因素与疾病之间真实联系的因素。

2）特点：①是所研究疾病的危险因素；②与所研究的因素有关；③不是研究关注的危险因素与结局之间因果链上的一环。

举例一：在吸烟与肺癌关系的病例对照研究中，年龄是混杂因素。肺癌的患病率随着年龄的增长而增高，年龄与肺癌的患病率有关；年龄越大吸烟率越高，吸烟率与年龄有关。年龄为潜在的混杂因素，若不予调整，可产生混杂偏倚，导致吸烟与肺癌关系效应的错误估计。

举例二：在体力劳动强度与冠心病关系的队列研究中，年龄是混杂因素。冠心病死亡率随年龄的增长而增高，年龄与冠心病死亡有关；轻度体力劳动强度者的比例随年龄的增长而增高，体力劳动强度与年龄有关。年龄为潜在的混杂因素，若不予调整，可产生混杂偏倚，导致体力劳动强度与冠心病死亡关系效应的错误估计。

二、研究设计：临床实验

简述什么是随机对照，及其对临床试验研究结果的影响。在研究设计、运行、结果分析阶段应注意哪些环节，以保证实现随机对照？

临床试验，尤其是RCT，强调将研究人群随机分为试验组和对照组，将干预施加给实验人群后，随访并观察比较各组人群的结局，以判断干预效果。

【随机】：是临床试验的四大原则之一，包含以下三点：①随机提供一个时间点，从此各组分开；②受试者分到各组的机会相等（等概率性）；③无法预知分组情况。随机是评价干预措施作用的唯一科学可靠的方法。

【对照】：临床试验研究对象复杂，存在较多混杂和干扰，通过将一部分研究对象设为对照组，去除非研究因素的干扰。对照组与试验组在非处理因素上需均衡一致。

遵循随机对照原则是①确保研究组和对照度具有真正可比性的唯一方法；②控制偏倚；③双盲设计的必要条件。随机分组是评价干预措施作用的唯一科学可靠方法，确保研究结果的客观真实可靠。

1.设计阶段：科学设计临床试验。研究设计尽量简明易行的疗法，避免过于复杂；纳入足够&适当的样本量（保证统计学把握度）；按照随机原则将研究对象分为试验组和对照组，保证组间均衡可比（设立严格对照，随机将研究对象分配至试验组和对照组）；

2.运行阶段：(1) 提高治疗的顺应性，采取措施降低受试者退出、失访和不依从。（2）避免失访：加强随访管理，改善与受试者的沟通；随机前通过筛查，如服用活性药物排除不耐受和/或不依从者；随访过程中注意与受试者沟通并及时更新其联络方式。（3）收集完整的终点事件；（4）保持盲性：避免中途揭盲；(5)保证获得足够的样本量（统计学把握度）：疗法简明易行，易于推广，评价指标简单、重要，入选标准简单明了，研究表格简单，收集数据精简；

3.结果分析：按照意向治疗分析（Intention-to-treat , ITT），即根据随机分组，将全部受试者纳入分析，不考虑随机分组之后研究对象实际接受何种治疗以及是否符合入选条件，不排除退出研究者和失访者；强调整体结果，避免过多的亚组分析。

三、临床研究项目运行管理——临床研究运行管理的八大要素（简述）

1. 伦理的合规性和前瞻性

确保研究符合科学性和伦理原则是高质量临床研究的前提，在首次研究批准、研究进展呈报、研究结束报告三个阶段都要进行伦理申报，伦理审查的8项内容包括：试验方案的设计与实施、试验风险与收益、受试者招募、知情同意书告知内容、知情同意过程、受试者的医疗和保护、隐私和保密、涉及弱势群体的试验。

2. 入选的科学性、合格性及进度管理

（1）研究对象入选的管理：确保符合方案规定的入选标准，确保入选的科学性。

（2）入选进度管理：入选进度及时追踪，受试者招募采取有效的措施。

3. 随访的及时性和完整性（随访率＞90%）

随访质量追踪，必须尽量避免受试者退出研究，加强随访管理，改善与受试者的沟通。

4. 终点事件收集的完整性，终点事件过程的可溯源性