MTH1抑制剂在癌症 治疗中的研究进展
非小细胞肺癌患者病理组织中MTH1的表达及临床意义研究
非小细胞肺癌患者病理组织中MTH1的表达及临床意义研究杜凤华; 闵旭红; 孔维博; 孔祥舟; 梅晓冬【期刊名称】《《重庆医学》》【年(卷),期】2019(048)014【总页数】7页(P2386-2392)【关键词】MutT同源物1; 癌;非小细胞肺; 氧化性应激; 预后; 无病生存【作者】杜凤华; 闵旭红; 孔维博; 孔祥舟; 梅晓冬【作者单位】安徽医科大学附属省立医院呼吸内科合肥233001; 安徽省胸科医院放射介入科合肥233003【正文语种】中文【中图分类】R734.2肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，发病率高且严重危及人类的健康[1]。
随着现代分子肿瘤学的进步，各种分子靶向治疗取得了较大进步，但肺癌的预后仍然很差[2]，亟须寻找新的肺癌预后分子标志物和治疗靶点。
有学者认为癌症的发生是细胞在各种内外环境刺激下导致原癌基因和抑癌基因平衡失调、细胞增殖失控的过程[3]。
氧化应激、缺氧和表观遗传障碍在癌症的发生、发展中起到重要的作用。
呼吸、正常代谢和炎性反应过程均产生活性氧(ROS)[4]，ROS可氧化核苷酸和蛋白质，诱导基因突变和导致细胞衰老[5]。
ROS可氧化核苷酸库中的dGTP或直接氧化DNA中的鸟嘌呤碱基而产生8-氧代-鸟嘌呤(8-氧-G)。
在DNA复制过程中，DNA聚合酶通常在模板DNA中插入8-氧代-dGTP，从而导致A到C或G到T 的颠换突变[6]。
MutT同系物1(MutT homolog 1，MTH1)是一种氧化型嘌呤核苷三磷酸酶，将8-氧代-dGTP水解成其单磷酸形式，从而阻止DNA聚合酶将8-氧代-dGTP插入基因组[8]，对细胞基因组的稳态起到保护作用。
暴露于烟草烟雾或电离辐射，会增加正常细胞中的ROS水平[7]，这可能导致核苷酸库中的8-氧-G积累。
DNA 中8-氧-G的过度积累可诱导细胞凋亡，因此癌细胞可能获得防止DNA中8-氧-G 积累机制。
事实上，MTH1在脑癌、乳腺癌和胃癌中表现丰富[8-9]。
人MT1H基因对肺腺癌细胞A549增殖的影响及其机制
人MT1H基因对肺腺癌细胞A549增殖的影响及其机制作者：侯新芳，樊青霞，王留兴，王瑞林，陆士新，赵培荣【摘要】目的研究外源性人金属硫蛋白1H（MT1H）基因稳定转染对肺腺癌细胞A549生长的影响及其机制。
方法构建MT1H基因真核表达质粒pcDNA3.1（）MT1H,以脂质体法转染A549细胞，经G418筛选，获得阳性单克隆细胞。
用RT PCR和Western blot技术检测转染前后MT1H mRNA和蛋白表达，MTT实验检测其增殖能力的变化，流式细胞仪分析细胞周期时相分布。
然后RT PCR检测cyclinD1的表达。
结果 MT1H在A549细胞中获得表达。
与未转染组和空质粒转染组比较，pcDNA3.1（）MT1H转染组细胞增殖速度明显增快，G0/G1期细胞减少，S期细胞增多，cyclinD1 mRNA水平明显升高。
结论 MT1H 能够促进肺腺癌细胞A549增殖，可能和上调cyclinD1促使细胞进入S期增多有关。
【关键词】肺癌；金属硫蛋白1H；细胞增殖；cyclinD1Abstract：Objective To investigate the effects of exogenous MT1H gene stably transfection on growth of lung adenocarcinoma cell A549 in vitro. Methods A recombinanteukaryotic expression plasmid pcDNA3.1（）MT1H was constructed and transfected into A549 cells by lipofectamine 2000. Positive monoclone was screened by G418. RT PCR and Western blot assays were used to identify the expression of MT1H mRNA and protein respectively. The cell proliferation was determined by MTT assay. The alterations of cell cycle were determined by flow cytometry (FCM).Then the expression of cyclinD1 mRNA was determined by RT PCR. Results MT1H mRNA and protein were expressed in A549 cells. Cells tranfected pcDNA3.1（）MT1H compared with the control groups, proliferation rate significantly enhanced, cells number of G0/Gl phase obviously decreased while cells number of S phase increased, cyclin D1 mRNA levels elevated. Conclusion MT1H could promote proliferation of lung adenocarcinoma cell A549 by up regulating expression of cyclin D1 to facilitate cells into S phase.Key words：Lung adenocarcinoma; MT1H; Cell proliferation; cyclinD10 引言金属硫蛋白（MTs）是一类富含半胱氨酸，缺少芳香族残基的低分子量蛋白质。
抗肿瘤新靶点MTH1抑制剂药效团模型的研究
抗肿瘤新靶点MTH1抑制剂药效团模型的研究
刘康博;张万存;顾月清
【期刊名称】《山东化工》
【年(卷),期】2024(53)6
【摘要】目的:研究抗肿瘤靶点人MutT同源体1蛋白(Human MutT Homolog-1,MTH1)抑制剂的构效关系,构建药效团筛选模型筛选潜在的MTH1抑制剂。
方法:采用计算机辅助药物设计方法,通过Discovery Studio 3.0软件包中分子共同特征
药效团HipHop算法,使用14个已知MTH1抑制剂分子作为训练集构建药效团模型,并通过Decoy Set验证准确性。
结果:获得富集率为13.1的HipHop药效团模型,通过分子对接验证虚拟筛选出的75个候选化合物,得到先导化合物GK01945和HTS07767,能与受体形成良好的相互作用。
结论:构建的药效团模型可以作为筛选
模型,筛选出的MTH1潜在抑制剂,为抗肿瘤药物MTH1抑制剂开发提供了新思路。
【总页数】5页(P10-14)
【作者】刘康博;张万存;顾月清
【作者单位】中国药科大学生物医学工程实验室;河南省药品医疗器械检验院(河南省疫苗批签中心)生物安全检测中心;郑州大学附属儿童医院
【正文语种】中文
【中图分类】TQ460.1;R915
【相关文献】
1.抗肿瘤新靶点——极光激酶及其小分子抑制剂研究进展
2.抗肿瘤新靶点CDK9及其抑制剂的研究进展
3.采用基于结构的药效团模型和分子对接方法用于发现新的表皮生长因子受体抑制剂
4.苯甲酰脲类抗肿瘤β微管蛋白抑制剂药效团模型的构建与应用
5.抗肿瘤新靶点黏着斑激酶FAK及其抑制剂研究进展
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非小细胞肺癌患者病理组织中MTH1的表达和临床意义的研究
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国际呼吸杂志 2019 年 9 月第 39 卷第 18 期 I
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MTH1与乳腺肿瘤的相关性研究
MTH1与乳腺肿瘤的相关性研究目的研究MTH1與乳腺肿瘤的相关性。
方法选取2014年5月～2015年7月新乡市中心医院57例乳腺蜡块及部分组织。
按乳腺良性肿瘤和乳腺恶性肿瘤分成两组，分别为20例和37例。
通过免疫组化的方法检测两组组织实质、间质中MTH1的含量。
将恶性肿瘤组织按激素受体（HR）（HR包括雌激素和孕激素受体）阴性、阳性；淋巴结有无转移；Ki-67>20%、≤20%；人表皮生长因子受体2（HER-2）（-）、HER-2（+～+++）分别分两组，通过免疫组化方法检测各组实质、间质中MTH1的含量。
进一步应用Western blot方法检测乳腺肿瘤组织中MTH1的表达差异。
结果MTH1在乳腺肿瘤实质及间质中的含量，恶性肿瘤明显高于良性肿瘤，差异有统计学意义（P 0.05）；MTH1在有淋巴结转移和无淋巴结转移的乳腺恶性肿瘤组织中含量差异无统计学意义（P > 0.05）；MTH1在乳腺恶性肿瘤实质及间质中的含量，Ki-67>20%组中明显高于Ki-67≤20%组，HER-2（+～+++）组中明显高于HER-2（-）组，差异有统计学意义（P 20% or ≤20%，human epidermal growth factor recptor 2 （HER-2）（-）or HER-2 （+-+++），the content of MTH1 in breast parenchyma and mesenchyme was assayed by immunohistochemical staining. Western blot was used to detect the expression of MTH1 in breast tumor tissues. Results For the content of MTH1 breast parenchyma and mesenchyme，the mammary malignant tumor was significantly higher than that in mammary benign tumor，the difference was statistically significant （P 0.05）. For the content of MTH1 in parenchyma and mesenchyme of breast malignant tumor，Ki-67>20% group was higher than that of Ki-67≤20% group，HER-2 （+-+++）group was higher than that of HER-2 （-）group，the differences were statistically significant （P 20%的乳腺恶性肿瘤组织（HR阴性、HER2阴性，均无淋巴结转移，其他免疫指标一致），图1F实质、间质中免疫组化染色深度均明显高于图1E。
mTOR抑制剂在癌症治疗中的研究和应用
mTOR抑制剂在癌症治疗中的研究和应用标题：mTOR抑制剂在癌症治疗中的研究与应用：定量分析与模型构建摘要：癌症一直是全球卫生领域的主要挑战之一。
mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）作为一个广泛参与调控细胞增殖、生长和代谢的信号通路，在癌症治疗中表现出潜在的应用价值。
本研究旨在通过定量分析和模型构建，评估mTOR抑制剂在癌症治疗中的研究进展，并探讨其在临床应用中的潜在效果。
1. 研究主题：mTOR作为一个关键信号通路，在细胞增殖、生长和代谢调节中发挥重要作用。
近年来，mTOR抑制剂作为一类新型的抗肿瘤药物受到了广泛关注。
本研究的主题是探索mTOR抑制剂在癌症治疗中的研究和应用，旨在评估其在癌症治疗中的潜在效果。
2. 研究方法：2.1 文献回顾：通过数据库检索和筛选等方法，回顾与mTOR抑制剂在癌症治疗中相关的研究文献。
2.2 数据整合与分析：对所选文献进行定性和定量分析，总结mTOR抑制剂在不同癌种中的应用研究进展，并构建评估模型。
3. 数据分析与结果呈现：3.1 研究进展：通过文献回顾，发现mTOR抑制剂在乳腺癌、肾细胞癌、胃肠道肿瘤等多种癌症治疗中显示出良好的效果。
定性分析表明mTOR抑制剂能够抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡，并调节肿瘤微环境。
定量分析结果则显示mTOR抑制剂在不同癌种中的疗效存在差异性，具体表现为治疗有效率和生存率的提高。
通过比较mTOR抑制剂与传统化疗药物的联合应用，发现其能够提高化疗的疗效，并减少毒副作用。
3.2 模型构建：基于以上定量分析结果，我们构建了一种评估模型，利用mTOR抑制剂的用药剂量、治疗周期等参数，对不同癌种的治疗效果进行预测和比较。
该模型可帮助医生和研究者更好地了解mTOR抑制剂在癌症治疗中的潜在效果，为临床决策提供依据。
4. 结论：本研究通过定量分析和模型构建的方法，评估了mTOR抑制剂在癌症治疗中的研究进展。
结果显示mTOR抑制剂在不同癌种中具有抗肿瘤效果，并且与传统化疗药物的联合应用具有协同作用。
肺癌新药MET抑制剂临床研发进展
肺癌新药MET抑制剂临床研发进展克隆于1984年的MET受体编码基因c-MET是一个新的不同于已知癌基因RAS家族的转化基因。
1991年，分子生物学和生物化学实验证实肝细胞生长因子（HGF），也称为散射因子（SF）为MET配体。
MET是目前唯一已知的HGF受体。
HGF/SF与MET在浆膜上的结合可激活下游信号级联反应，首先使胞质酪氨酸激酶磷酸化，继而导致MET的自身磷酸化。
招募并磷酸化各种胞质效应蛋白，包括生长因子受体结合蛋白2（GRB2）、GRB2相关结合蛋白1（GAB1）、磷脂酶C（PLC）和SRC。
GAB1一旦激活便会为下游蛋白（SHP2、PI3K等）形成结合位点。
通过RAS-MAPK及PI3K-AKT信号通路进入细胞核影响基因表达和细胞周期进程。
最新在研药物RAS抑制剂Antroquinonol（安卓健）是从植物中提取的小分子。
安卓健通过抑制Ras的活性，进而影响其下游讯息传递因子，包括抑制PI3K的表现量与降低Akt的磷酸化程度；以及活化AMPK促使TSC1/TSC2结合更紧密，进而大大的降低mTORC1的活性，开启癌细胞的自噬作用机制；安卓健同时会活化MEK1/ERK1/2的路径，促进癌细胞的自噬作用机制；另外，安卓健会使线粒体不稳定，降低Bcl-2、Bcl-XL与MCl-1的蛋白质量，使癌细胞程序性凋亡。
该药在前期临床中表现出了良好的安全性，在针对非小细胞肺癌开展的一期临床中，获得了80%的有效率。
现正进行二期临床试验，本期将更加针对KRAS突变进行分析，以期获取良好的治疗结果。
癌细胞可通过受体依赖和非依赖机制触发异常的MET信号。
受体非依赖机制可以为特定的基因损害，包括基因易位、基因扩增、基因突变和转录上调。
现已报道许多原发及转移的肿瘤中出现MET基因扩增，继而引起蛋白过表达和结构性激酶活化，这些肿瘤包括胃癌、食管癌、成神经管细胞瘤、结肠癌肝转移。
多项临床试验发现，MET异常过表达与临床不良预后（如肿瘤快速扩散和生存期缩短）相关。
MTA1通过HIF-1α上调MTDH基因表达促进肺癌细胞增殖与活力
㊃论 著㊃ d o i :10.3969/j.i s s n .1671-8348.2021.09.003网络首发 h t t ps ://k n s .c n k i .n e t /k c m s /d e t a i l /50.1097.R.20201210.1314.011.h t m l (2020-12-11)MT A 1通过H I F -1α上调MT D H 基因表达促进肺癌细胞增殖与活力*杨淑慧1,周 琳2,李银珍1,廖罗飞1,谭彩云1,丁 宇1,杜日昌1(汕头大学医学院附属粤北人民医院:1.病理科;2.胸外科,广东韶关512025) [摘要] 目的 探讨异黏蛋白(MT D H )和转移相关蛋白1(MT A 1)在肺癌中的表达相关性及调控机制㊂方法 通过免疫组织化学㊁实时荧光定量P C R ㊁W e s t e r n b l o t 检测50份肺癌标本肿瘤组织与癌旁组织中MT -D H ㊁MT A 1的表达水平并分析二者的相关性㊂构建MT A 1基因过表达及干涉载体,转染A 549㊁S B C -5细胞,检测其对MT D H 表达及细胞活力的影响㊂富集乙酰化蛋白后,检测MT A 1对MT D H 乙酰化水平的影响,进一步分析MT A 1对MT D H 的调控机制㊂结果 肺癌组织中MT A 1㊁MT D H 蛋白及m R N A 表达水平均明显高于癌旁组织,二者表达呈正相关(r 2=0.8093㊁0.7741㊁0.5519)㊂过表达MT A 1上调MT D H ㊁增殖细胞核抗原(P C N A )蛋白的表达(P <0.05),增加肿瘤细胞的活力;而抑制MT A 1则下调MT D H ㊁P C N A 蛋白表达(P <0.05),抑制肿瘤细胞活力㊂MT A 1不通过调控乙酰化修饰上调MT D H 的表达(P >0.05)㊂过表达MT A 1可同时上调MT D H 和缺氧诱导因子-1α(H I F -1α)的表达(P <0.05),给予H I F -1α抑制剂C A Y 10585后,MT D H 的表达水平被抑制㊂结论 MT A 1和MT D H 在肺癌中高表达并呈正相关㊂MT A 1通过上调H I F -1α间接促进MT D H 表达㊂[关键词] 肺肿瘤;异黏蛋白;转移相关蛋白1;乙酰化;缺氧诱导因子-1α[中图法分类号] R 734.2[文献标识码] A [文章编号] 1671-8348(2021)09-1451-05M T A 1p r o m o t e s p r o l i f e r a t i o n a n d v i a b i l i t y i n l u n g ca n c e r c e l l s v i a u p -r e g u l a t i n g M T D H g e n e e x p r e s s i o nb y HI F -1α*Y A N G S h u h u i 1,Z H O U L i n 2,L I Y i n z h e n 1,L I A O L u o f e i 1,T A N C a i y u n 1,D I N G Y u 1,D U R i c h a n g 1(1.D e p a r t m e n t o f P a t h o l o g y ;2.D e p a r t m e n t o f T h o r a c i c S u r g e r y ,A f f i l i a t e d N o r t h G u a n g d o n g P e o p l e 's H o s p i t a l ,M e d i c a l C o l l e g e o f S h a n t o u U n i v e r s i t y ,S h a o g u a n ,G u a n g d o n g 512025,C h i n a ) [A b s t r a c t ] O b je c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e e x p r e s s i o n c o r r e l a t i o n a n d r e g u l a t o r y m e c h a n i s m of m a t a d e r i n (MT D H )a n d m e t a s t a s i s a s s o c i a t e d p r o t e i n 1(MT A 1)i n l u ng c a n c e r .M e th o d s T h e e x p r e s si o n l e v e l s o f MT D H a n d MT A 1i n t u m o r t i s s u e s a n d p a r a c a n c e r o u s t i s s u e s o f 50l u n g c a n c e r s a m p l e s w e r e d e t e c t e d b yt h e i mm u m o h i s t o c h e m i s t r y ,r e a l -t i m e f l u o r e s c e n c e q u a n t i t a t i v e P C R a n d W e s t e r n b l o t .S u b s e q u e n t l y,t h e c o r r e l a -t i o n b e t w e e n MT D H a n d MT A 1e x p r e s s i o n w a s a n a l y z e d .T h e o v e r e x pr e s s i o n a n d i n t e r f e r e n c e v e c t o r s o f MT A 1g e n e w e r e c o n s t r u c t e d a n d t r a n s f e c t e d i n t o A 549a n d S B C -5c e l l s ,t h e i r e f f e c t s o n MT D H e x pr e s s i o n a n d c e l l v i a b i l i t y w e r e d e t e c t e d .A f t e r e n r i c h i n g a c e t y l a t e d p r o t e i n ,t h e e f f e c t o f MT A 1o n t h e a c e t yl a t e d l e v e l o f MT D H w a s d e t e c t e d ,a n d t h e r e g u l a t o r y m e c h a n i s m o f MT A 1o n MT D H w a s f u r t h e r a n a l yz e d .R e s u l t s T h e r e l a t i v e e x p r e s s i o n l e v e l s o f p r o t e i n a n d m R N A o f MT A 1a n d MT D H i n l u n g ca n c e r t i s s u e s w e r e s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h o s e i n p a r a c a n c e r o u s t i s s u e s ,a n d t h e i r e x pr e s s i o n s s h o w e d t h e p o s i t i v e c o r r e -l a t i o n (r 2=0.8093,0.7741,0.5519).T h e MT A 1o v e r e x p r e s s i o n u p -r e g u l a t e d t h e MT D H a n d p r o l i f e r a t i n gn u c l e a r a n t i g e n (P C N A )e x p r e s s i o n (P <0.05)a n d i n c r e a s e d t h e v i a b i l i t y o f t u m o r c e l l s ;w h i l e i n h i b i t i n gMT A 1d o w n -r e g u l a t e d t h e MT D H a n d P C N A e x p r e s s i o n (P <0.05)a n d i n h i b i t e d t h e t u m o r c e l l v i a b i l i t y .MT A 1d i d n o t u p -r e g u l a t e t h e MT D H e x p r e s s i o n b y r e g u l a t i n g t h e a c e t y l a t i o n m o d i f i c a t i o n (P >0.05).T h e MT A 1o v e r e x p r e s s i o n c o u l d s i m u l t a n e o u s l y u p -r e g u l a t e t h e e x p r e s s i o n l e v e l s o f MT D H a n d h y po x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1α(H I F -1α)(P <0.05)a n d a f t e r g i v i n g H I F -1αi n h i b i t o r C A Y 10585,t h e MT D H e x pr e s s i o n l e v e l w a s i n h i b i t e d .C o n c l u s i o n MT A 1a n d MT D H a r e h i g h l y e x p r e s s e d i n l u n g c a n c e r a n d s h o w t h e p o s i t i v e c o r r e l a -t i o n .MT A 1i n d i r e c t l y p r o m o t e s t h e e x p r e s s i o n o f MT D H b y u p -r e g u l a t i n g HI F -1α.[K e y w o r d s ] l u n g n e o p l a s m s ;m a t a d e r i n ;m e t a s t a s i s a s s o c i a t e d p r o t e i n 1;a c e t y l a t i o n ;h y p o x i a -i n d u c i b l e f a c t o r 1α1541重庆医学2021年第50卷第9期*基金项目:2019年广东省韶关市卫生计生科研计划项目(Y 19038);广东省医学科学技术研究基金项目(B 2019221)㊂ 作者简介:杨淑慧(1985-),主治医师,硕士,主要从事肿瘤发病机制及分子靶向治疗方面的研究㊂肿瘤转移相关蛋白1(MT A1)在肿瘤增殖㊁转移和侵袭等方面发挥重要的调控作用,被视为肿瘤发生㊁发展过程中的关键分子,其主要作用机制是通过募集组蛋白去乙酰化酶复合物于靶基因的启动子序列进行转录水平的调控[1]㊂而最早发现于乳腺癌患者的异黏蛋白(MT D H),又名星形胶质细胞上调基因1(A E G-1),也与肿瘤发生㊁侵袭㊁转移关系密切,并在乳腺癌㊁肝癌㊁前列腺癌等肿瘤中呈现高表达,MT D H 表达水平与肿瘤病理分级㊁分期㊁复发呈正相关[2-4]㊂然而,MT A1和MT D H在肺癌中表达水平及二者之间是否存在相关性,目前尚不明确,本研究围绕上述问题展开研究㊂1资料与方法1.1一般资料本研究所采用组织标本来源于2018年1月至2019年12月于本院胸外科确诊肺癌并行手术切除的Ⅰ~Ⅲ期癌组织石蜡包埋固定标本,选取50份肺癌标本肿瘤组织与癌旁组织(距瘤体边缘大于3c m),其中腺癌32例,鳞癌16例,小细胞肺癌2例㊂1.2方法1.2.1细胞株及主要试剂(1)细胞株:肺腺癌细胞系A549购自中科院上海细胞库,小细胞肺癌细胞系S B C-5购自A T C C细胞库㊂MT A1干扰序列(s i R N A)㊁MT A1过表达质粒由上海吉玛基因公司设计合成㊂(2)主要试剂:R N A组织保存液㊁组织蛋白抽提试剂盒㊁二喹啉甲酸(B C A)法蛋白浓度测定试剂盒㊁脂质体3000㊁蛋白质免疫沉淀法试剂盒均购自赛默飞世尔科技(中国)有限公司; R N A i s o试剂㊁P r i m e S c r i p t R T M a s t e r M i x,T B G r e e n P r e m i x E x T a qⅡ购自日本T a K a R a公司;抗-MT D H 抗体购自英国A b c a m公司;抗-MA T1㊁抗-缺氧诱导因子-1α(H I F-1α)㊁抗-增殖细胞核抗原(P C N A)㊁抗-β-a c t i n抗体购自上海帛龙生物科技公司;二抗及二氨基联苯胺(D A B)染色液购自罗氏诊断产品(上海)有限公司;胎牛血清购自美国G i b c o公司;C C K-8试剂购自碧云天生物技术公司;抑制剂C A Y10585购自英国A b c a m公司㊂1.2.2免疫组织化学(I H C)检测利用切片机制成厚度约4μm的石蜡切片备用㊂将石蜡切片进行二甲苯脱蜡㊁梯度乙醇复水处理,采用柠檬酸盐缓冲液微波加热法进行抗原修复㊂3%过氧化氢灭活处理后经羊血清封闭4h后,抗体(MT A1抗体㊁MT D H抗体)稀释后4ħ孵育过夜㊂漂洗后二抗孵育2h,行D A B染色,并复染细胞核,显微镜下拍照㊂I H C染色评分根据染色程度给予0~5分,每张切片由3名人员独立评分,取平均分进行统计学分析㊂1.2.3 R N A提取及实时荧光定量P C R检测所取组织标本置于R N A组织保存液中,避免R N A降解㊂转移至实验室后采用化学试剂法提取总R N A,并采用逆转录试剂盒将R N A逆转录为c D N A,具体操作参见说明书进行㊂采用荧光嵌合P C R法检测目的基因的相对表达水平㊂1.2.4蛋白质提取与蛋白W e s t e r n b l o t实验组织蛋白抽提试剂加入1%的蛋白酶和磷酸酶抑制剂,4ħ下匀浆并离心保留上清液㊂B C A法测定蛋白浓度,并稀释蛋白浓度至2μg/μL㊂蛋白煮沸进行变性处理,然后进行蛋白电泳㊁转膜㊁封闭㊁抗体孵育㊁漂洗后行化学发光显色㊂1.2.5细胞培养与转染A549㊁S B C-5用含10%胎牛血清的D M E M-F12培养基进行培养㊂当细胞密度达到80%~90%时进行细胞转染,s i R N A和过表达质粒转染条件按照脂质体3000说明书进行处理,转染48h后收集细胞进行后续实验㊂1.2.6细胞活力测定收集转染48h后的各组细胞,接种至96孔板,调整细胞浓度约每孔5ˑ103个细胞,每组设4个复孔,将培养板置于37ħ,5%C O2的培养箱培养24h,每孔中加入10μL的C C K-8试剂后孵育2h,用酶标仪记录450n m波长处吸光度㊂1.2.7乙酰化蛋白的富集采用抗乙酰化蛋白的抗体富集样本中所有乙酰化的蛋白,然后采用MT D H抗体进行检测,得到乙酰化的MT D H水平㊂乙酰化蛋白的免疫沉淀采用磁珠法进行,具体操作参考说明书㊂1.3统计学处理实验数据采用G r a p h p a d P r i s m8.0统计软件进行分析,相关性分析采用线性回归分析,两组间差异比较采用t检验,多组间比较采用方差分析加每组间差异分析,以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1两组标本组织中MT A1㊁MT D H表达水平比较I H C染色结果显示,MT A1㊁MT D H在癌旁组织表达水平较低,而在癌组织中高表达,且二者表达水平存在正相关(r2=0.8093),见图1㊂实时荧光定量P C R检测结果显示,癌组织中MT A1㊁MT D H的m R N A表达水平明显增高(P<0.001),且二者的m R N A表达水平存在正相关(r2=0.7741),见图2㊂W e s t e r n b l o t实验显示,MT A1㊁MT D H在癌组织中高表达,且二者的表达水平正相关(r2=0.5519),见图3㊂2.2肺癌细胞系中MT A1对MT D H表达水平的影响W e s t e r n b l o t实验结果显示,在A549和S B C-5中,转染MT A1干扰序列抑制MT A1表达的同时也引起MT D H㊁P C N A蛋白表达下降,见图4㊂C C K-8实验结果显示,转染MT A1干扰序列后的A549细胞活力下降㊂相反,转染过表达MT A1质粒的A549和S B C-5细胞,MT A1表达上调的同时,MT D H和P C-2541重庆医学2021年第50卷第9期N A 的表达均呈现上调,见图5㊂C C K -8实验结果显示,抑制MT A 1表达后A 549细胞活力受抑制,过表达MT A 1时A 549细胞活力增强,见图6㊂图1 两组标本组织中M T A 1㊁M T D H 的表达水平及肺癌组织中M T A 1㊁M T D H表达水平相关性分析a:P <0.001,与癌旁组织比较㊂图2 两组标本组织中M T A 1㊁M T D H m R N A表达水平及肺癌组织中二者表达水平相关性分析a:P <0.05,与癌旁组织比较㊂图3 W e s t e r n b l o t 检测肺癌组织中M T A 1和M T D H 的表达水平及肺癌组织中二者表达水平的相关性2.3 MT A 1通过非直接乙酰化修饰途径上调MT -D H 的表达在A 549细胞系中过表达MT A 1后MT D H 表达上调,但W e s t e r n b l o t 实验分析显示,过表达MT A 1并未影响MT D H 的乙酰化水平,见图7㊂2.4 MT A 1通过H I F -1α上调MT D H 的表达W e s t e r n b l o t 实验结果显示,过表达MT A 1引起A 549细胞的H I F -1α表达上调,而抑制MT A 1引起A 549细胞的H I F -1α表达下调㊂给予H I F -1α通路抑制剂C A Y 10585(5μm o l /L ),结果显示C A Y 10585可以减弱MT A 1对MT D H 表达的促进作用,见图8㊂ a :P <0.05,b:P <0.01,与s i -MT A 1比较㊂图4 转染s i -M T A 1后肺癌细胞系A 549㊁S B C -5中M T A 1及P C N A ㊁M T D H 蛋白表达水平3541重庆医学2021年第50卷第9期a :P <0.05,b:P <0.01,与V e c -M T A 1比较㊂图5 肺癌细胞系A 549㊁S B C -5转染V e c -M T A 1后M T A 1㊁M T D H 和P C N A 蛋白表达水平a :P <0.05,b :P <0.01,与s i -MT A 1比较,c :P <0.01,d :P <0.05,与Ve c -MT A 1比较㊂图6 C C K -8方法检测干预A 549细胞中M T A 1基因表达对细胞活力的影响图7 A 549细胞中M T A 1对M T D H乙酰化水平的影响a :P <0.05,与V e c -M T A 1比较;b :P <0.05,与s i -MT A 1比较;c :P <0.01,与C A Y 10585比较;d:P <0.05,与V e c -M T A 1+C A Y 10585比较㊂图8 C A Y 10585及M T A 1对M T D H 表达的影响3 讨 论MT A 1㊁MT D H 作为促癌蛋白 在多种恶性肿瘤,如肺癌㊁结肠癌㊁乳腺癌㊁胶质瘤和头颈鳞状细胞癌中被充分证明㊂肿瘤中MT A 1㊁MT D H 表达水平的异常可能介导了肿瘤的增殖㊁进展和对放化疗的敏感性[5-7]㊂本研究收集了50份手术切除的肺癌组织标本,经I H C 染色㊁实时荧光定量P C R 和W e s t e r n b l o t 实验证实了肺癌组织中MT A 1㊁MT D H 表达上调,且二者的表达呈正相关㊂细胞学实验证实MT A 1正向调控MT D H 在肺癌细胞系中的表达,然而这种调控作用并非通过直接乙酰化调节实现的,而是可能通过增强H I F -1α的表达,间接上调了MT D H 的表达㊂本研究证实了MT A 1㊁MT D H 在肺癌中的调控关系,发现MT A 1通过H I F -1α-MT D H 通路促进肺癌细胞增殖的作用,可为后续肺癌的靶点特异性治疗打下基础㊂4541重庆医学2021年第50卷第9期基因表达调控是通过募集大分子调控复合物到特定的基因位点修饰D N A和组蛋白的表观调控位点,进而影响染色质结构实现㊂MT A1是核小体重构和去乙酰酶复合物(N u R D)的一个重要组成部分[8]㊂MT A1包括4个特征性的结构域㊁一系列相互作用的模体和部分无序的区域㊂E L M2-S A N T域是MT A1的最具特征性的区域之一,招募组蛋白去乙酰酶1 (H D A C1)并磷酸肌醇存在的情况下激活该酶[9]㊂MT A蛋白调节一系列癌症促进过程,包括侵袭㊁上皮间质转化㊁D N A损伤反应㊁血管生成㊁转移和耐药[6]㊂从机制上讲,MT A蛋白在癌细胞中的这些不同作用主要是通过调控靶基因表达和(或)调控MT A相互作用蛋白的活性而实现㊂如MT A1的上调通过刺激转化生长因子β(T G F-β)㊁E r b B2和转录激活因子3 (S T A T3)信号通路,或者作为核内原癌基因(c-M y c)介导转化的下游效应因子及拮抗肿瘤抑制因子p53等途径促进肿瘤发生过程[10-11]㊂本研究结果发现, MT A1在肺癌中高表达,也提示MT A1可能是肺癌发生的关键调控分子,并且体外实验也证实抑制MT A1可明显抑制肺癌细胞的增殖和活力㊂MT D H是肿瘤研究中的热点分子,因为其在多种肿瘤中高表达而在正常组织中表达量很低,提示MT D H参与肿瘤的发生并且具有成为肿瘤生物标志物的潜能[12]㊂另外,有研究对比分析了不同临床分期的肿瘤中MT D H的表达水平,结果提示MT D H的高表达与增殖㊁转移和预后不良密切相关[13]㊂功能分析研究发现,MT D H的表达受多种信号通路调控,其中较为关键的是磷脂酰肌醇3激酶(P I3K)-蛋白激酶β(A k t)和糖原合成酶激酶3β(G S K-3β)通过r a s信号通路激活经典的原癌基因c-M y c,随后导致MT D H 的高表达[14]㊂另有研究发现,MT D H的高表达还与肿瘤的化疗药物耐药有关,人为抑制MT D H的表达能增强肿瘤细胞对顺铂㊁培美曲塞等化疗药物的敏感性[15-16]㊂MT A1与MT D H相关性的研究多集中于下游共有的多个靶基因调控,二者具有相同的下游信号通路,到目前为止,MT A1直接调控MT D H基因表达的证据尚无报道㊂本研究分别通过抑制和过表达肺癌细胞系A549和S B C-5中MT A1的表达,检测MT-D H㊁P C N A表达水平,结果显示MT A1对MT D H㊁P C N A的表达具有正向调控作用㊂本研究进一步验证这种调控作用是否通过直接乙酰化修饰实现,实验结果显示,MT A1对MT D H的乙酰化水平没有影响㊂有研究发现,MT A1可通过H D A C1去乙酰化H I F-1α,从而增强H I F-1α的稳定性和活性[17]㊂本研究在A549细胞内调控MT A1的表达后,发现H I F-1α也出现相应的变化,提示在A549肺癌细胞系中MT A1也能调控H I F-1α的表达㊂有研究证实,MT D H的表达受H I F-1α的调控,MT D H介导了H I F-1α引起的肿瘤对缺氧的适应性改变[18]㊂因此,本研究在A549细胞系中进行验证,结果发现阻断H I F-1α,消除了MT A1对MT D H的上调作用,提示MT A1可能通过H I F-1α间接调控MT D H的表达,解释了在不同肺癌标本中MT A1和MT D H的表达增加且存在正相关性㊂综上所述,MT A1和MT D H在肺癌组织表达上调且存在正相关,而内在的调控通路可能是通过H I F-1α介导的㊂MT A1-H I F-1α-MT D H通路可能在肺癌的发生中起关键的调控作用,可能成为未来肿瘤治疗的靶点㊂参考文献[1]I S H I K AWA M,O S A K I M,Y AMA G I S H I M,e t a l.C o r r e l a t i o n of t w o d i s t i n c t m e t a s t a s i s-a s-s o c i a t e d p r o t e i n s,MT A1a n d S100A4,i n a ng i o-g e n e s i s f o r p r o m o t i n g t u m o r g r o w t h[J].O n c o-g e n e,2019,38(24):4715-4728.[2]WA N L,L U X,Y U A N S,e t a l.MT D 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希美替尼结构式-概述说明以及解释
希美替尼结构式-概述说明以及解释1.引言1.1 概述希美替尼（Imatinib）是一种广泛应用于白血病和其他恶性肿瘤治疗的靶向治疗药物。
它是第一代酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制异常的酪氨酸激酶活性，阻止了癌细胞的生长和扩散。
希美替尼已被证明在治疗慢性髓性白血病（CML）、急性淋巴性白血病（ALL）和一些消化道肿瘤等疾病中具有显著的疗效。
随着对希美替尼的深入研究，人们对其治疗机制和潜在的临床应用也有了更深入的了解。
本文将着重介绍希美替尼的化学结构、药理作用以及临床应用，以期为读者提供更全面的了解和认识。
1.2 文章结构文章结构部分主要是说明整篇文章的结构安排，帮助读者更好地理解文章的内容组织。
本文的结构分为引言、正文和结论三个部分。
引言部分主要包括概述、文章结构和目的三个方面。
在概述部分，会简要介绍希美替尼这种药物的背景和重要性。
文章结构部分即是本段，将会介绍整篇文章的结构安排。
目的部分则明确了本文撰写的目的和意义。
正文部分包括了希美替尼的化学结构、药理作用以及临床应用三个方面，分别介绍了这种药物的化学成分、作用机制以及临床使用的情况。
结论部分则对全文的内容进行总结，强调希美替尼的重要性和未来发展的展望。
同时，通过结论部分可以让读者更清晰地理解全文的核心意义和价值。
最后，结尾的结束语也是文章的收尾部分，可以对全文进行一个简短的总结或思考。
整个文章结构分明，逻辑清晰，能够很好地引导读者了解希美替尼这一药物的相关知识和重要性。
1.3 目的：本文的主要目的是详细介绍希美替尼这一药物的化学结构、药理作用以及临床应用，以便读者能够更全面地了解这一重要药物。
通过对希美替尼的研究和分析，可以帮助读者更好地认识并理解希美替尼在临床上的作用机制和应用领域，为医学研究和医疗实践提供参考和指导。
希美替尼作为一种重要的药物，对于肿瘤治疗以及其他相关疾病的治疗具有重要的意义，因此深入了解和研究希美替尼，可以为临床医生和研究人员提供更多选择和参考，有助于促进医疗领域的发展和进步。
MTH1蛋白与结肠癌进展和预后的相关性研究
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ＴｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＴＨ１ｐｒｏｔｅｉｎｏｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓ． Ｍｅｔｈｏｄｓ ＷｅｆｉｒｓｔｌｙｔｅｓｔｅｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＴＨ１ｐｒｏｔｅｉｎｉｎ８７ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｓｐｅｃｉｍｅｎｓａｎｄｔｈｅｐａｉｒｅｄｐａｒａ－ｃａｎｃｅｒｏｕｓｓｐｅｃｉｍｅｎｓ ｂｙｐｅｒｆｏｒｍｉｎｇＩｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｐｅａｒｓｏｎ′χ２ ｗａｓｕｓｅｄｔｏａｎａｌｙｚｅｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＭＴＨ１ｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｃｌｉｎｉｃ－ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｆａｃ ｔｏｒｓ．ＣＯＸｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｈａｚａｒｄｓｍｏｄｅｌｓｓｈｏｗｅｄｔｈｅｖａｌｕｅｏｆＭＴＨ１ｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆ ＣＲＣ ｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｈａｄａｃｃｅｐｔｅｄｒａｄｉｃａｌｏｐｅｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｎｗｅｓｅｌｅｃｔｅｄｒｅａｌ－ｔｉｍｅＰＣＲ ａｎｄｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆ ＭＴＨ１ｇｅｎｅ ｍＲＮＡ ａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｉｎｓｉｘｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓＨＣＴ１１６，ＳＷ４８０，ＳＷ６２０，ＬｏＶｏ，ＣＯＬＯ３２０，Ｔ８４ａｎｄｔｈｅｈｕｍａｎｎｏｒｍａｌｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｕ ｃｏｕｓｃｅｌｌｌｉｎｅＣＣＣ－ＨＩＥ－２；Ｓｔｕｄｅｎｔ′ｓｔｔｅｓｔｅｎａｂｌｅｄｕｓｔｏｃｏｍｐａｒｅｍｅａｎｖａｌｕｅｏｆｔｈｅｒｅｌａｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＴＨ１ｇｅｎｅｍＲＮＡａｎｄｐｒｏ ｔｅｉｎｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓａｎｄｔｈｅｈｕｍａｎｎｏｒｍａｌｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｕｃｏｕｓｃｅｌｌｌｉｎｅ．ＡｎｄｂｙａｐｐｌｙｉｎｇＳｐｅａｒｍａｎ′ｓｒａｎｋｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ， ｗｅｓｔｕｄｉｅｄｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＴＨ１ｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｉｔｓｍＲＮＡ ｉｎｔｈｅｓｅｃｅｌｌｌｉｎｅｓ．Ｌａｓｔｌｙ，ｗｅｕｓｅｄｔｈｅｓｉＲＮＡ ｗｅｈａｄ ｄｅｓｉｇｎｅｄａｎｄｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｔｏｉｎｔｅｒｆｅｒｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＴＨ１ｇｅｎｅｍＲＮＡ ｉｎＨＣＴ１１６ａｎｄＬｏＶｏ；ＣＣＫ－８ａｓｓａｙａｎｄＴｒａｎｓｗｅｌｌｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ ｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｌｏｗＭＴＨ１ｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｎｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｔｈｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆ８７ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｓａｍ ｐｌｅｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｓｕｒｇｉｃａｌｌｙｔｒｅａｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＴＨ１ｐｒｏｔｅｉｎｈａｄａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｌｏｗｅｒｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌｔｈａｎｔｈｏｓｅｗｉｔｈ ａｌｏｗｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ（Ｐ＝０．００５）．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，ＭＴＨ１ｗａｓａｎｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｆａｃｔｏｒｏｆＣＲＣｐａｔｉｅｎｔｓ（ＨＲ＝２．２５６，９５％ Ｃｌ：１．００８－５．０４９，Ｐ＝０．０４８）．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＴＨ１ｍＲＮＡ ａｎｄｐｒｏｔｅｉｎｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈｔｈｅｈｕｍａｎｎｏｒｍａｌｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｍｕｃｏｕｓｃｅｌｌｌｉｎｅ，ａｎｄｔｈｅｒｅｗａｓａｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｍＲＮＡ ｌｅｖｅｌｓａｎｄＭＴＨ１ｐｒｏｔｅｉｎｅｘｐｒｅｓ ｓｉｏｎ．ＨＣＴ１１６ａｎｄＬｏＶｏｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄｗｉｔｈｓｉＭＴＨ１ｓｈｏｗｅｄａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｅｃｒｅａｓｅｄａｂｉｌｉｔｙｉｎｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎ（Ｐ＜ ００５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＴＨ１ｐｒｏｔｅｉｎａｆｆｅｃｔｓｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．
5-甲基硫代核糖-1-磷酸异构酶
5-甲基硫代核糖-1-磷酸异构酶（MTH1）是一种重要的酶，它在细胞内发挥着关键的生物学功能。
本文将从MTH1的结构、功能、生物学意义以及与疾病相关的研究进展等方面进行介绍。
一、MTH1的结构MTH1是一种催化剂，其主要功能是分解氧化性核苷酸的代谢产物。
MTH1是由24kD的单亚基蛋白组成，具有多个膜结合区。
该酶具有一个独特的核苷酸磷酸化底物结合区和催化共价中间体的酸性催化位点。
二、MTH1的功能MTH1主要参与细胞内氧化应激的调控，并通过将氧化性核苷酸代谢产物转化为无毒的前体从而维护基因组的完整性。
该酶的主要功能是防止细胞DNA和RNA损伤，保护细胞免受氧化应激的伤害。
三、MTH1的生物学意义MTH1在细胞内发挥着重要的生物学功能，其主要作用是保护细胞免受氧化损伤，确保DNA和RNA的完整性。
研究表明，MTH1的缺失会导致细胞内氧化应激的增加，最终导致细胞凋亡和肿瘤的发生。
四、与疾病相关的研究进展由于MTH1的功能与维持基因组完整性有关，因此与MTH1相关的疾病研究备受关注。
研究发现MTH1在肿瘤的发生和发展过程中起着重要作用。
MTH1已成为肿瘤治疗领域的研究热点之一。
研究人员通过抑制MTH1的活性，试图探索一种新的肿瘤治疗策略，以期望达到更好的治疗效果。
5-甲基硫代核糖-1-磷酸异构酶作为一种重要的酶，在细胞内发挥着重要的生物学功能。
通过对MTH1的结构、功能、生物学意义以及与疾病相关的研究进展进行深入了解，有助于更好地认识该酶在细胞内的作用机制，为相关疾病的治疗提供新的思路和策略。
希望未来能够进一步深入研究MTH1，并在临床应用中取得更多的突破。
MTH1作为一种重要的酶，在细胞内发挥着关键的保护作用。
其功能主要在于维护基因组的完整性，防止DNA和RNA受到氧化损伤，以及减少细胞内的氧化应激水平。
MTH1的结构特点和生物学功能使其成为肿瘤治疗和药物研发领域的研究热点。
在参与氧化应激反应的调控过程中，MTH1会通过将氧化性核苷酸代谢产物转化为无毒的前体，从而保护细胞免受氧化应激的伤害。
miR－34a通过靶向调控Notch1表达影响乳腺癌细胞的增殖
miR－34a通过靶向调控Notch1表达影响乳腺癌细胞的增殖高砚春【摘要】目的：探讨miR－34a通过靶向调控Notch1表达影响乳腺癌细胞的增殖。
方法乳腺癌细胞MCF－7转染miR－34a mimics及miR－34a NC，RT－PCR法检测细胞中miR－34a表达，MTT，克隆形成实验，Hoechst染色及流式细胞术分别检测miR－34a mimics对乳腺癌MCF－7细胞活力、克隆能力、凋亡情况及细胞周期的影响；通过双荧光素酶报告基因实验，western blot及RT－PCR检测Notch1是否是miR－34a的下游靶基因。
结果与miR－34a NC比较，miR－34 mimics组中miR－34a表达量上调，细胞活力降低（P＜0．01），细胞凋亡率显著提高（P＜0．01），细胞克隆数目减少（P＜0．01），细胞周期阻滞在G1期（P＜0．01），Notch1蛋白及mRNA表达量都显著降低（P＜0．01），同时荧光素酶报告基因实验也证实miR－34a mimics能与报告基因结合。
结论 miR－34a mimics能通过负性调控Notch1表达，从而显著的抑制MCF－7乳腺癌细胞增值，并诱导细胞凋亡。
%Objective To explore inhibitory effect of miR-34a on the proliferation of breast cancer cell MCF-7 by targeting Notch1.Methods MCF-7 cells were transferred with miR-34a mimics and miR-34a NC.The expression of miR-34a in MCF-7 cell was examed by RT-PCR.The cell viability was detected by MTT .The cell apoptosis was examed by Hoechst staining .Cell cycle was detected byflow cytometry .Western blot , RT-PCR and dual luciferase reporter gene assay was to detect whether Notch1 was a downstream target gene ofmiR-34a.Results Compared with miR-34a NC group, the expression of miR-34a was up-regulated, the cell viability was decreased , cell apoptotic rate was increased , cell cycle was arrested in the G1 phase, the expression of Notch1 protein and mRNA was down-regulated ( P <0.01).Conclusion miR-34a mimics inhibited MCF-7 cell proliferation and induced cell apoptosis via targeting regulation expression of Notch 1.【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2016(026)011【总页数】6页(P55-60)【关键词】miR-34a;Notch1;乳腺癌细胞MCF-7;增殖【作者】高砚春【作者单位】川北医学院附属医院甲状腺乳腺外科，四川南充 637000【正文语种】中文【中图分类】R-332乳腺癌是女性较容易患的恶性肿瘤之一，是导致女性癌症死亡的第二大原因，在我国及全世界范围内发病率都呈上升趋势。
胃癌分子靶向治疗进展
胃癌分子靶向治疗进展张颖一;清水汪;王雅杰【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2013(042)001【总页数】4页(P4-7)【作者】张颖一;清水汪;王雅杰【作者单位】200433上海,第二军医大学附属长海医院;200433上海,第二军医大学附属长海医院;200433上海,第二军医大学附属长海医院【正文语种】中文胃癌是全世界第2大致死性癌症，每年约有100万新增胃癌病例。
尽管外科技术在不断发展以及临床诊断手段和化疗策略也在不断更新，进展期胃癌和胃－食管交界部癌(GEJ)患者的临床生存率依然普遍较差，全球范围内的5年生存率为7% ～14%。
晚期胃癌普遍存在的不良预后必然会导致新的治疗策略的出现，特别是新的分子靶向药物的不断开发。
这些分子靶向药物靶点包括多种癌症相关的受体及通路，例如表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子及其受体(VEGF及VEGFR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、c－Met通路、细胞周期的途径，以及AKT－PI3K－mTOR通路。
本文将就参与进展期胃癌和胃－食管交界部癌的分子靶向治疗的最新进展做一综述。
一、细胞表面受体抑制剂1.表皮生长因子受体:肿瘤治疗中EGFR的抑制主要是通过2种完全不同的机制:①单克隆抗体(西妥昔单抗和曲妥珠单抗);②表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼)。
表皮生长因子受体是细胞表面受体，为表皮生长因子家族成员(EGF家庭)的胞外蛋白配体。
配体结合细胞外域导致EGFR的活化，然后发起一系列胞内信号途径，包括中央RAS/RAF/MAPK或AKT/mTOR途径。
2.西妥昔单抗(cetuximab):是重组人/鼠嵌合型IgG1单克隆抗体，可特异性结合正常细胞和肿瘤细胞的人类表皮生长因子受体胞外域，竞争性地抑制表皮生长因子和其他配体的结合，如转化生长因子－α。
此外，西妥昔单抗还可起到介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)的作用。
mth1抑制剂th287对胃癌细胞bgc-823的抑制作用及其机制
ＪＳｈａｎｘｉＭｅｄＵｎｉｖ，Ｄｅｃ２０１９，Ｖｏｌ５０Ｎｏ１２
ＭＴＨ１抑制剂 ＴＨ２８７对胃癌细胞 ＢＧＣ８２３的抑制作用及其机制
詹丹凯，张新鑫，贾建光 （蚌埠医学院第一附属医院肿瘤ａｎｇｕａｎｇ１９７８＠１２６．
ｃｏｍ）
摘要： 目的 观察 ＭＴＨ１小分子抑制剂对胃癌细胞株 ＢＧＣ８２３的作用及其机制。 方法 体外培养胃癌细胞株 ＢＧＣ８２３， 用不同浓度 ＭＴＨ１抑制剂 ＴＨ２８７干预 ＢＧＣ８２３细胞。ＣＣＫ８法和克隆形成实验检测 ＢＧＣ８２３细胞增殖；划痕实验和 Ｔｒａｎ ｓｗｅｌｌ实验检测 ＢＧＣ８２３细胞迁移能力；流式细胞仪和线粒体膜电位检测细胞凋亡水平；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测凋亡相关蛋白 Ｂｃｌ２、 Ｂａｘ及 ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路相关蛋白表达水平；ＡＫＴ磷酸化激活剂 ＳＣ７９预处理细胞验证 ＴＨ２８７对 ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路的作 用。 结果 ＣＣＫ８检测结果显示，ＴＨ２８７抑制 ＢＧＣ８２３细胞活力，效果呈剂量和时间依赖性（Ｐ＜００５）。克隆形成实验结 果显示，随着药物浓度的增加，细胞克隆形成数减少。划痕实验和 Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ实验结果显示，随着 ＴＨ２８７浓度增加，ＢＧＣ８２３细 胞迁移能力下降（Ｐ＜００５）。ＡｎｎｅｘｉｎⅤ ／ＰＩ双染实验和线粒体膜电位检测结果显示，ＴＨ２８７诱导 ＢＧＣ８２３细胞凋亡增加和线 粒体膜电位下降（Ｐ＜００５）；Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ结果显示，ＴＨ２８７诱导凋亡相关蛋白 Ｂｃｌ２／Ｂａｘ比值下降（Ｐ＜００５），并且促进 ＰＩ３Ｋ 表达增加，ＡＫＴ磷酸化水平上升（Ｐ＜００５）；ＡＫＴ磷酸化激活剂 ＳＣ７９预处理胃癌细胞发现，ＴＨ２８７对胃癌的抑制作用减弱，细 胞凋亡减少，细胞活力增加。 结论 ＭＴＨ１抑制剂 ＴＨ２８７能够抑制 ＢＧＣ８２３细胞增殖及迁移，并且可能通过调控 ＰＩ３Ｋ／ ＡＫＴ信号通路调控 ＢＧＣ８２３细胞凋亡。 关键词： 胃癌； 细胞凋亡； ＭＴＨ１抑制剂
MTHFD1L抑制剂在制备舌鳞癌治疗药物中的用途[发明专利]
![MTHFD1L抑制剂在制备舌鳞癌治疗药物中的用途[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/12362ec8aaea998fcd220ed1.png)
专利名称：MTHFD1L抑制剂在制备舌鳞癌治疗药物中的用途专利类型：发明专利
发明人：孟箭,白玉婷,韩琨,丁紫雪,王兴,李娜
申请号：CN201810662388.X
申请日：20180625
公开号：CN108653737A
公开日：
20181016
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明属于生物医药研究领域，具体涉及MTHFD1L抑制剂的用途。
本发明经过广泛而深入的研究，首次发现，MTHFD1L可作为舌鳞癌治疗靶点。
MTHFD1L抑制剂可抑制舌鳞癌细胞增殖；促进舌鳞癌细胞凋亡；抑制舌鳞癌细胞克隆；抑制舌鳞癌肿瘤生成，治疗舌鳞癌，为舌鳞癌治疗开辟新的方向。
申请人：徐州市中心医院
地址：221009 江苏省徐州市解放南路199号
国籍：CN
代理机构：上海光华专利事务所(普通合伙)
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MTH1抑制剂TH588在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用[发明专利]
![MTH1抑制剂TH588在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/660cd8b2be23482fb5da4cb9.png)
专利名称：MTH1抑制剂TH588在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用
专利类型：发明专利
发明人：王立生,王欣,张林,肖凤君,吴祖泽
申请号：CN202010466441.6
申请日：20200528
公开号：CN111557940A
公开日：
20200821
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了MTH1抑制剂TH588在制备治疗多发性骨髓瘤的药物中的应用。
MM U266细胞株经MTH1抑制剂TH588处理后，48h即可以使U266细胞形态不规则、细胞变小、有细胞碎片产生，大量细胞呈现凋亡、死亡状态；经过TH588处理的细胞核明显变小，染色不均，细胞核形态呈放射状、花瓣状，具有凋亡的特征。
MTH1抑制剂TH588对多发性骨髓瘤U266细胞株有明显的抑制增殖、诱导细胞凋亡的作用。
申请人：青岛大学附属医院
地址：266003 山东省青岛市市南区江苏路16号
国籍：CN
代理机构：北京高沃律师事务所
代理人：吕纪涛
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咪唑作为抗癌药物的最新研究进展
咪唑作为抗癌药物的最新研究进展
尤一;汪秀
【期刊名称】《北方药学》
【年(卷),期】2013(000)003
【摘要】癌症是全球仅次于心脏病的第二大死因，许多新药物都被发明出来用于
治疗癌症。
目前，咪唑在开发新的治疗癌症的药物中占有重要地位。
咪唑衍生物在癌症治疗中有着重要的应用，也是药物化学中一个重要的药剂。
目前，在开发新型抗生素酪氨酸激酶抑制剂和直接针对信号转导的药物上，我们已经做了很多的努力，尽管如此，探索新的直接对传统目标的DNA和微管蛋白的咪唑化合物仍然是十分重要的。
【总页数】2页(P44-45)
【作者】尤一;汪秀
【作者单位】浙江生嘉兴学院南湖学院嘉兴 314001;浙江生嘉兴学院南湖学院嘉兴 314001
【正文语种】中文
【中图分类】R979.1
【相关文献】
1.介绍几种最新的抗癌药物
2.基于咪唑的抗癌分子的近期研究进展
3.二硫化四乙基秋兰姆(双硫仑)的最新研究进展:金属结合能力对其抗癌活性的重要性
4.抗癌药物酒
精饱和液肿瘤内注射疗法及其药物动力学研究─—一种肿瘤自身治疗性凝固块作为抗癌药物缓释库的新概念5.抗癌药物的最新进展—特异性或选择性小分子药物
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《2024年PRMT1调控S100A6影响肝癌细胞的生物学功能》范文
《PRMT1调控S100A6影响肝癌细胞的生物学功能》篇一一、引言肝癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生和发展涉及到多种基因和蛋白质的异常表达和调控。
近年来，蛋白质精氨酸甲基转移酶1（PRMT1）和S100A6蛋白在肝癌中的研究逐渐受到关注。
PRMT1作为一种重要的甲基转移酶，在蛋白质的翻译后修饰中发挥着重要作用；而S100A6蛋白则是一种钙结合蛋白，参与细胞内多种生物过程。
本文旨在探讨PRMT1调控S100A6对肝癌细胞生物学功能的影响。
二、PRMT1与S100A6的概述PRMT1是一种精氨酸甲基转移酶，能够催化蛋白质精氨酸残基的甲基化，从而影响蛋白质的功能和稳定性。
S100A6是一种钙结合蛋白，属于S100蛋白家族，参与细胞内多种生物过程，如细胞增殖、凋亡和迁移等。
在肝癌中，PRMT1和S100A6的表达水平往往发生异常，与肝癌的发生、发展和转移密切相关。
三、PRMT1对S100A6的调控机制研究表明，PRMT1可以通过甲基化修饰S100A6蛋白，从而影响其功能和稳定性。
具体来说，PRMT1可能通过催化S100A6蛋白精氨酸残基的甲基化，改变其与其它蛋白质的相互作用，进而影响S100A6在细胞内的定位和功能。
此外，PRMT1还可能通过调控S100A6基因的转录水平，从而影响其表达量。
四、PRMT1调控S100A6对肝癌细胞生物学功能的影响PRMT1调控S100A6的表达和功能，进而影响肝癌细胞的生物学行为。
一方面，S100A6的异常表达可能促进肝癌细胞的增殖、侵袭和转移等恶性行为；另一方面，PRMT1通过甲基化修饰S100A6，可能改变其与其它蛋白质的相互作用，从而影响肝癌细胞的凋亡和自噬等过程。
因此，PRMT1和S100A6的异常表达和相互作用可能成为肝癌发生、发展和转移的重要机制之一。
五、实验研究及结果通过细胞实验和动物模型研究，我们发现PRMT1表达水平的升高会导致S100A6的表达量增加，同时促进肝癌细胞的增殖和侵袭。
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Pharmacy Information 药物资讯, 2018, 7(2), 15-20Published Online March 2018 in Hans. /journal/pihttps:///10.12677/pi.2018.72004The Research Progress of MTH1 Inhibitorsin Cancer TreatmentRongrong Di1, Nannan Kang1, Lei Wang2, Yisheng Lai2, Yu Liu1*1School of Life Science and Technology, China Pharmaceutical University, Nanjing Jiangsu2Center of Drug Discovery, China Pharmaceutical University, Nanjing JiangsuReceived: Mar. 5th, 2018; accepted: Mar. 19th, 2018; published: Mar. 26th, 2018AbstractMTH1 (MutT homolog 1) can effectively sanitize oxidized nucleotides in the nucleotides pool to protect cancer cells from fatal damage caused by high levels of ROS (reactive oxygen species). In contrast, the normal cells can repair DNA oxidative damage to survive by the alternative pathway when MTH1 is inhibited. The different importance of MTH1 between normal and cancer cells makes it possible to target MTH1 in treating cancer. Preclinical studies have shown that the inhi-bition of MTH1 activity or the lack of MTH1 has obvious anti-tumor effect but without side effects, which can perfectly make up for the shortcomings of traditional cancer treatments. To illustrate the new development of cancer treatments and lay the foundation for new drug development, we will summarize the major obstacle to the successful treatment of cancer and the relationship be-tween ROS and cancer and MTH1, illuminate the functional role for MTH1 in tumor biology, and explore the development of MTH1 inhibitors.KeywordsMTH1, Cancer Treatment, ROS, DNA Oxidative Damage, MTH1 InhibitorsMTH1抑制剂在癌症治疗中的研究进展狄蓉蓉1，康楠楠1，王蕾2，赖宜生2，刘煜1*1中国药科大学生命科学与技术学院，江苏南京2中国药科大学新药研究中心，江苏南京收稿日期：2018年3月5日；录用日期：2018年3月19日；发布日期：2018年3月26日*通讯作者。
狄蓉蓉 等摘要MTH1 (MutT homolog 1)作为一种焦磷酸酶，能够高效清理核苷酸池中的氧化核苷酸，从而保护快速增殖的癌细胞免受高水平ROS 带来的致命损伤，但是正常细胞在缺乏MTH1酶时依旧能够通过其他替补途径修复DNA 氧化损伤得以存活。
在正常细胞及癌细胞中MTH1必要性的显著差异使得靶向MTH1治疗癌症这一疗法成为可能，临床前研究表明，MTH1活性被抑制后或者当MTH1缺乏时能够抑制多种癌症细胞的增殖，且未观察到明显的毒副作用，完美地弥补了传统癌症疗法的种种不足，为癌症疾病的彻底根治带来希望。
本文将围绕癌症治疗的瓶颈、ROS 与癌症及MTH1的关系、MTH1与癌症相关的功能作用、MTH1抑制剂的发展几点进行综述，旨在阐明癌症治疗手段的新发展，为新药开发奠定理论基础。
关键词MTH1，癌症治疗，ROS ，DNA 氧化损伤，MTH1抑制剂Copyright © 2018 by authors and Hans Publishers Inc. This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY). /licenses/by/4.0/1. 引言随着人口的增长及老龄化，癌症的发生率和癌症患者死亡率日益增加；同时抽烟、肥胖、缺乏运动、晚生晚育等不良生活方式也增加了患癌风险，癌症不仅严重危害人体健康，对全球发达及不发达国家也造成了巨大的社会负担[1]。
尽管目前可通过手术切除、化疗、放疗、免疫疗法等多种途径治疗肿瘤，但药物的毒副作用、耐药性以及肿瘤异质性等因素严重影响肿瘤治疗效果，降低患者生存质量[2]。
为提高临床疗效研究人员提出靶向癌细胞中普遍异常现象以治疗肿瘤，众所周知，当MutT 同系物1 (MTH1)被抑制后，诱导DNA 损伤的活性氧(ROS)表达水平增加这一现象在癌细胞中是常见的，高水平的ROS 最终会导致癌细胞死亡，且对癌细胞必不可缺的MTH1对于正常细胞是非必需这一特性使得MTH1抑制剂成为近年来攻克癌症的研究热点[3]。
本文主要围绕MTH1抑制剂在抗癌方面的发展做一总结，为癌症治疗提供新思路。
2. 癌症治疗瓶颈癌症是造成全世界所有国家人类死亡的一大主要原因[4]。
目前常见的癌症治疗手段有手术切除、化疗、放疗三种，后续兴起的免疫疗法更因其特异性及显著疗效，在2013年被《科学》杂志列为年度最重要的科学突破[5]。
外科手术治疗作为临床应用较多的一种癌症治疗手段，在某些癌症治疗中能达到较好疗效，但对于成胶质细胞瘤等转移性及浸润性高的肿瘤，手术切除并不能达到100%的术后治疗效果[6]。
在癌症治疗中，传统化疗方法存在疗效有限、严重毒副作用、耐药性产生迅速等诸多缺陷，战胜化疗耐药的癌症俨然成为临床治疗中最具挑战的任务之一，而这场斗争输多赢少[7] [8]。
备受瞩目的免疫疗法因其特异性、适应性及记忆功能，可导致肿瘤的持久消退，但是肿瘤固有的瘤内瘤间异质性使得仅少部分患者可达到这种令人鼓舞的疗效，极大限制了免疫疗法的普遍应用[9] [10]。
近年来热门的分子靶向疗法，主要包括靶向致癌基因缺陷(例如靶向BCR-ABL 突变癌症的伊马替尼)和靶向非致癌基因缺陷(例如靶向BRCA1和BRCA2突变癌症的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂)两种类型药物，在少数案例中该狄蓉蓉等疗法取得令人印象深刻的结果，但是这种个性化治疗策略被肿瘤异质性、基因网络的适应性及高体细胞突变率所限并不能达到人们预期的治疗效果[3][11]。
常见癌症疗法面临的巨大瓶颈使得研究人员重新燃起了利用癌症细胞中普遍表型治疗癌症这一方法的兴趣[12]。
3. ROS与癌症，MTH1的关系ROS是生命体在正常氧化代谢和细胞增殖过程中的副产物，主要包括超氧化物、过氧化氢、羟自由基几类，可以通过调节宿主防御、神经传递、血管舒张、信号传导等生物进程作为功能性介质发挥作用，然其诱导的生物大分子氧化损伤也与肿瘤等疾病密切相关[13][14]。
一方面，ROS全程参与了癌症形成、扩散与恶化的三个重要阶段，在早期癌症形成阶段，ROS可以诱导DNA双链断裂，点突变，原癌基因和抑癌基因突变使得肿瘤形成；在癌症扩散阶段，ROS妨碍细胞间正常通讯并更改第二信使，使得细胞增多且凋亡细胞减少；在癌症恶化阶段，ROS进一步诱导增殖细胞DNA改变，可特异性激活转录因子NF-κB在内的特定信号通路导致肿瘤恶化[15]。
另一方面，快速增殖的癌细胞会产生更高水平的活性氧使其处于氧化应激增加的环境中，相较于正常细胞，恶性肿瘤细胞更依赖于抗氧化酶和其他抗氧化防御系统处理这种应激，否则高水平ROS可攻击细胞内生物大分子导致癌细胞死亡[16]。
癌细胞的异常增生导致其代谢及氧化还原活性的改变，增加的ROS含量诱发氧化损伤[17]。
DNA 损伤是癌细胞中最常见与最致命的氧化损伤类型之一，不同于DNA上的碱基，未受双螺旋及核小体包装保护的游离核苷酸更易遭受攻击发生突变，这种突变碱基也可掺入DNA上使得脱氧核苷酸链断裂，最终引起细胞死亡。
为保护自身免受损伤癌细胞启动DNA损伤修复机制，MTH1作为DNA损伤修复机制的一种可以移除核苷酸池中的氧化核苷酸，缓解癌细胞增殖应激，相应地ROS增加最终导致肿瘤细胞中MTH1过度表达[18]。
MTH1的这种必要性使其成为癌细胞的一个弱点和一个有吸引力的抗癌新靶点[19]。
总之，肿瘤细胞易于产生高水平的ROS，随之产生DNA氧化损伤危及癌细胞存活，故而癌细胞启动自身防御机制，依赖过表达MTH1清除氧化损伤维持活性。
种种研究表明，ROS与癌细胞，MTH1之间的密切联系带动了癌症治疗手段的新进展。
4. MTH1与肿瘤相关的功能作用MTH1属于nudix水解酶超家族中的一员，与其他成员共享一段被称为nudix盒的23个氨基酸序列(GXXXXXEXXXXXXXREUXEEXGU)，其中U代表缬氨酸，亮氨酸或异亮氨酸，而X代表任一氨基酸[20]。
MTH1能够选择性的水解氧化的dNTP和NTP成相应的单磷酸产物和无机焦磷酸盐以防止氧化核苷酸错配到DNA和RNA，保护细胞免受氧化损伤，8-氧-7-氢脱氧鸟嘌呤(8-oxodG)作为ROS造成的最常见氧化损伤类型之一与2-羟基腺嘌呤(2-OH-dA)成为MTH1的主要底物[21]。
据报道细胞中氧化应激水平越高，MTH1的表达水平也越高[22]。
在正常生理条件下细胞严格控制ROS的产生和消除，故MTH1对于正常细胞的存活并不重要；不同于正常细胞，肿瘤细胞由于有丝分裂及促生存信号长期过度活跃以及代谢发生改变会产生高水平的氧化物，因此相较于正常细胞发现肿瘤细胞中MTH1表达水平更高，更高水平的氧化应激表明肿瘤细胞必须依赖于MTH1的功能维持生存，规避死亡[23]。