真实世界研究(杜文民)_PPT幻灯片
永恒的时间偏移Immortaltimebias-药品评价中心
Newest Methods in Pharmacoepidemiology: back to basics and beyond
上海市药品不良反应监测中心 杜文民
Shanghai Center for Adverse Drug Reaction Monitoring Du Wenmin
2007年11月29-30日
第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
药物流行病学 (Pharmacoepidemiology)
• 药物流行病学是研究大人群中药物利用和 药物作用的研究 • 药物流行病学是应用流行病学的方法研究 临床药理学的问题
• (Pharmacoepidemiology is the study of the use of and the effects of drugs in large numbers of people. Pharmacoepidemiology applies the methods of Epidemiology to the content area of Clinical Pharmacology.) Prof. Brain Strom
病例报告和病例系列
2007年11月29-30日
第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
--- RCT 设计 ---
--- RWS 设计 ---
患病人群 纳入 / 排除标准 随机化 治疗 对照 暴露
患病人群
治疗的适应症 进行治疗 对照
研究方案的治疗和随访
专门的治疗和随访
结果?
2007年11月29-30日 第一届中国药物警戒研讨会 杜文民
结果?
依那西普研究
• 评价依那西普在真实世界环境下,治疗RA的 疗效、安全性和经济性 • 利用来自RCT的资料观察比较RWS的患者 特点、临床结果和经济学评价
真实世界研究ppt课件
结果
??
5
观点
期望的治疗效果 各个亚组患者
的治疗效果 潜在的治疗效果 真实的治疗效果
药物相关问题
患病人群 靶人群
合格人群 研究人群 治疗靶人群 接受治疗的人群
问题 可获得治疗 的比例？
代表性? 代表性?
推荐性?
依从性?
6
药物流行病学研究方法
真实世界研究 (RWS) 队列和病例对照研究 病例报告和病例系列
局限性
真实世界 研究
局限性
选择偏移 观察偏移 混杂因素
临床 试验
内在的 真实性
内在的 真实性
3
真实世界研究的作用?
公共健康管理水平 有效性、效果
疾病管理 ： 医院和社区
公共健康管理： - 健康促进 - 卫生行政和药品行政决策
4
患病人群 靶人群
药物相关人群
研究方案 用于治疗
合格人群 研究队列
治疗靶人群 治疗过的人群
• RWS 提供RCT没有的补充资料 • RWS 能够作为属于药物流行病学重要的工
具用于决定临床实践中真实的效益、风险 和治疗价值
9
10
11
• Saskatchewan • Group Health Co-operative of Puget
Sound • GPRD • Medicaid
12
The STRONG study
真实世界研究 (Real world Study)
1
评价研究的矛盾
外在的 真实性
观察性研究
?
选择的人群 霍索恩效应 观察时间短Βιβλιοθήκη 样本量太小 观察范围窄局限性
局限性
选择偏移 观察偏移 混杂因素
真实世界研究精品PPT课件
13
• This was a naturalistic, real-world, clinic-based, outpatient study involving 336 general practitioners/primary care physicians in 65 cities in India.
15
• Fixed combination perindopril 4 mg/amlodipine 5 mg once daily for 60 days. The primary outcomes were the mean change in BP from baseline and the proportion of patients achieving adequate BP control (</=140/90 mmHg, or </=130/80 mmHg in patients with diabetes mellitus) in the intent-to-treat (ITT) population. Secondary analyses included incidence of adverse events (ITT) and treatment adherence rate (completers).
14
• Adults aged 40-70 years with newly diagnosed/untreated stage 2 hypertension (BP >/=160/100 mmHg), hypertension uncontrolled with monotherapy (BP >140/90 mmHg), or hypertension inadequately managed with another combination therapy.
真实世界研究
纠正RWE概念的误读
➢ 认为它与传统临床试验等其他科学证据的区别不在于类似随机对照 试验（RCT）的设计，而在于获取数据的环境界定
RWE最终用于支持审评审批的要求
➢ RWE最终用于支持审评审批，仍要通过科学的研究方法，对获得 的数据进行合理的组织和解读，形成有效的结论，而这些研究方 法既可以包括干预性甚至随机对照的设计，也可以是观察性的。 据此FDA认为，RWE要从两个维度进行考量，即数据获得和研究 方法
➢ 定制临床研究云平台，加强研究者项目管理水平，通过各方合作提高科研效率， 实现数据的实时化、标准化和格式化
RWE数据集来源
从传统临床科研以外的多个数据集中挖掘 ➢ 电子病历 ➢ 医保理赔 ➢ 疾病登记库 ➢ 可穿戴设备 ➢ 移动健康app
中国临床科研里程碑式的跨越也都源于对真实世界的数据研究 ➢ 2004年发起的中国慢性病前瞻性研究（KSCDC）。 ➢ 2015年中国癌症统计数据登上世界殿堂级学术期刊CA（IF：140左右）。 注：伴随这些研究也产生大量高水平的研究成果。
优势
➢ 真实世界研究不仅可以减少传统研究的限制，而且还可以反映真实 世界中治疗药物的临床疗效
真实世界研究
➢ 真实世界研究是基于临床真实的情况采取的一种非随机、开放性、不使用安慰 剂的研究，因此其得出的结果具有很高的外延性和实践价值
➢ 现在很多人都在做真实世界的研究，但其实真实世界的研究并不是那么容易开 展，在中国的大环境下，确实是比较挑战的事情
真实世界研究优势
➢ 真实世界研究贴近临床实践，在安全性和经济性方面的评价有天然优势
➢ 2016年12月25日，美国国会在官方网站上公布了《21世纪治愈法 案（21st Century Cures Act）》（以下简称法案）最终版本
真实世界研究(杜文民)
• This was a naturalistic, real-world, clinic-based, outpatient study involving 336 general practitioners/primary care physicians in 65 cities in India.
敏感性 分析 模型 外在的 真实性 贝叶氏 方法
选择的人群 霍索恩效应 观察时间短 样本量太小 观察范围窄
内在的 真实性
局限性
真实世界 研究
临床 试验
内在的 真实性
真实世界研究的作用?
公共健康管理水平 康促进 - 卫生行政和药品行政决策
• RCT应该用于评价有效性（efficacy ），而 RWS用于决定效应性（effectiveness ） • RWS 提供RCT没有的补充资料 • RWS 能够作为属于药物流行病学重要的工 具用于决定临床实践中真实的效益、风险 和治疗价值
• Saskatchewan • Group Health Co-operative of Puget Sound • GPRD • Medicaid
• Fixed combination perindopril 4 mg/amlodipine 5 mg once daily for 60 days. The primary outcomes were the mean change in BP from baseline and the proportion of patients achieving adequate BP control (</=140/90 mmHg, or </=130/80 mmHg in patients with diabetes mellitus) in the intent-to-treat (ITT) population. Secondary analyses included incidence of adverse events (ITT) and treatment adherence rate (completers).
《真实世界研究》课件
大数据与人工智能在真实世界研究中的应用
总结词
随着大数据和人工智能技术的快速发展，它们在真实世界研究中的应用越来越广泛。这些技术可以帮助研究人员 更快速、准确地收集和分析数据，提高研究效率和准确性。
详细描述
大数据技术可以整合来自不同来源的数据，包括医疗记录、电子健康记录、社交媒体等，提供全面的数据视角。 人工智能则可以通过机器学习和深度学习算法，对大量数据进行处理和分析，发现数据之间的潜在联系和规律， 为研究提供有力支持。
公共卫生政策制定的方法
通过收集和分析公共卫生数据、流行病学数据等 ，评估不同公共卫生政策的实施效果。
ABCD
公共卫生政策制定的意义
提高公共卫生政策的针对性和有效性，减少卫生 资源的浪费。
公共卫生政策制定的挑战
如何确保数据的准确性和可靠性，以及如何平衡 不同利益相关方的诉求。
05
未来真实世界研究的发展 趋势与展望
真实世界证据在药品审评审批中的应用
总结词
真实世界证据是指在实际医疗环境中收集的数据和信息，用于支持药品审评审批。随着对真实世界证 据的重视程度不断提高，其在药品审评审批中的应用也越来越广泛。
详细描述
在药品审评审批过程中，真实世界证据可以提供更全面、真实的疗效和安全性数据，帮助决策者做出 更科学、合理的决策。此外，真实世界证据还可以用于支持药品上市申请、监测药品安全性和有效性 以及评估药品经济学效益等方面。
《真实世界研究》ppt课件
contents
目录
• 真实世界研究概述 • 真实世界研究的方法与流程 • 真实世界研究的挑战与解决方案 • 真实世界研究的实际应用案例 • 未来真实世界研究的发展趋势与展望
01
真实世界研究概述
(仅供参考)真实世界临床研究
辽宁中医药大学
24 糖尿病足中医辨证外治-甲法 25 糖尿病足中医辨证外治-乙法
辽宁中医药大学 辽宁中医药大学
26
糖尿病足溃疡期中医综合外治方 案优化的多中心临床研究
天津中医药大学第一附属医 院
27 牛磺熊去氧胆酸临床试验
首都医科大学附属北京友谊 医院
28
艾滋病HAART治疗消化道不良 反应
北京地坛医院
2009-1-1 2009-1-1 2009-1-1 2007-9-1 2008-8-1 2009-4-28
2009-5-26
2009-5-26 2009-6-25 2009-1-1
2009-1-1
2009-1-1
2009-1-1
2009-1-1 2009-1-1
23
小儿脑性瘫痪的中药熏洗技术临 床操作规范研究
21
过敏性紫癜解毒凉血化瘀方案评 价研究
22 肺结核证候规律研究
承担单位 中国中医科学院中医临床基 础医学研究所 中国中医科学院
辽宁中医药大学 中国中医科学院望京医院急 诊科 山东中医药大学
山东中医药大学 江西中医学院附属医院 中国中医科学院望京医院 望京医院 望京医院 北京中医药大学东直门医院 中国人民解放军第三O二医 院
CACMS China Academy of Chinese Medical Sciences
实用性RCT与解释性RCT的主要区别
问题 目的 医生技能要求 随机 纳入/排除标
准 受试人群性质 干预 样本 盲法 安慰剂对照 评估 结局指标 分析 效度 对临床的影响 目前应用情况
实用性试验（pragmatic trials）
真实世界临床研究思考与实践
刘保延 liuby@
真实世界研究 PPT
研究的结论可直接推之于临床实践。
特点
真实世界研究是代表研究的一种新方向，不是一种独 立的研究类型，而是包括多种不同类型的研究。
它符合当前的人们对健康的需求，以及医疗发展的
新趋势。其研究设计理念是以患者为中心，在研究
分配治疗；可以在治疗中根据患者的需求和临床医师治疗策略的变化，同时用多 种措施；允许临床医师根据病情和患者的全身状况确定剂量而不是按照计划书确 定剂量，从而精确地满足患者的需要；可以设定更长的研究期限以测量干预措施 的远期效益和风险；可以包括更宽泛的指标，如功能指标，患者报告结局，成本 效益指标等，使研究证据有更强的外推性，更具临床实用价值。
真实世界研究
目录 1 什么是真实世界研究 2 眼科中的真实世界研究 3 眼科界真实世界研究的展望
FDA的认可
2016年12月13日，美国总统奥巴马签署了投入63亿美元资助癌症研究和精确药 物治疗的法案——《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）。
批准利用“真实世界证据”（Real World Evidence）取代传统临床试验进行
扩大适应症的研究。牵动了业界神经！
什么是“真实世界研究”？
医学证据获取模式的变迁
过去：经验医学时代
经验支撑
现在：循证医学时代
理想状态下的数据支撑
未来：循证+真实世界时代
定义
真实世界研究(The real world study, RWS), 也称为比较效 果研究(comparative effectiveness research, CER) 。起源于实用 性的临床试验，属于药物流行病学的范畴。
真实世界研究方法与实践详解演示文稿
死亡，当时不符合标准，但死亡原因确定是由于急性冠脉综合征。
第二十二页，共62页。
GRACE研究
Global Registry of Acute Coronary Events
患者识别
前瞻性或回顾性识别
严格统一对入选标准的认识
的症状性冠状动脉疾病的患者 分组：随机分为两组 试验药物：阿托伐他汀80mg VS 普伐他汀40mg
疗程：18个月
结果：强化降脂治疗可以促进动脉粥样硬化的消退
ATPⅢ ，PROVE-IT， A to Z， TNT，IDEAL 早期使用、早期获益；长期使用、长期获益；强化降脂、更大获益
第九页，共62页。
涵，更能促进中医发展 。如通心络胶囊与络病理论。
我们的经验: 松龄血脉康胶囊上市后再评价研究：（1）CER 研究；（2）
RCT研究；（3）理论提升-肝风病 。传统中成药临床再评价研究具有更重要的 意义。
3
第三页，共62页。
王国维《人间词话》
昨夜西风凋碧树，独上高楼，望尽天涯路
（经验时代）
衣带渐宽终不悔，为伊消得人憔悴
第二十五页，共62页。
GRACE研究成果
Global Registry of Acute Coronary Events
A comparison between B-type natriuretic peptide, global registry of acute coronary events (GRACE) score and their combination in ACS risk stratification.
CER, 即真实世界研究（The Real World Study）
择必达真实世界研究数据ppt课件
择必达®大量的真实世界数据的疗效 和三期临床数据保持一致
VA [1]
EASL 2017
VA CKD* [11]
AASLD 2017
TRIO CKD** [12]
EASL 2017
HCV TARGET [13]
EASL 2017
Z-PROFILE [14]
EASL 2017
TRIO*** [15]
GT4
98%
(95/97)
96%
(23/24)
88%
(7/8)
未提及
100%
(3/3) 未提及
未提及
未提及
2
择必达® 在退伍军人（VA）医疗系统中的疗效研究
真实世界VA研究
3
ห้องสมุดไป่ตู้
VA研究：目的与方法
目的：
评估择必达® 在美国退伍军人（VA）医疗信息系统的真实世界场景下的有效性和使 用情况
方法：
99%
(247/249)
99%
(196/198)
未提及
GT1b
97%
(2430/2494)
98%
(629/644)
98%
(49/50)
96%
(46/48)
100%
(13/13)
99%
(148/150)
未提及
未提及
█ PP (mITT)：符合方案人群，包括所有完成了完整疗程并拥有治疗完成后4周或更久的病毒学疗效结果的患者。 █ EP (ITT)：可评估人群，包括所有拥有治疗完成后4周或更久的病毒学疗效结果的患者，那些择必达® 治疗时间小于11周的患者也包括在内。
既往干扰素治疗 既往BOC/TEL/SOF/SIM+SOF 既往LDV+SOF/PrOD/SOF+VEL 基因型, N (%) GT1a GT1b GT1 亚型不明 GT4, N (%) 肝细胞癌 HIV 焦虑 抑郁 糖尿病 药物滥用 酒精滥用 CKD eGFR ≥ 60 mL CKD 3期 CKD 4/5期
真实世界研究_蔡宏伟_2018
通过随机化使组间 基线均衡
随 机 化
2.2 RCT原则之2：对照
身高：226cm 身高：189cm
身高：155cm
• 有比较才有鉴别
对照设置方法
• 安慰剂对照（placebo control） • 空白对照（no-treatment control） • 阳性药物对照(active control, positive control) • 剂量-反应对照(dose-response control) • 外部对照(external control, historical control) • 组合对照
二、为什么RCT结果被认为是最可靠的医学证据
• RCT设计的基本原则 – 随机 – 对照 – 重复
2.1 RCT原则之1：随机化
• 随机化原则是临床试验设计的第一原则。 • 作用：减小和避免偏倚，使混杂因素在各组之间的分布 保持均衡一致。
试验组 结果反映 治疗的差异 还是 病人本身的差异 对照组
• 数据来源多，质量难以保证（不全，不准）。 • 各种混杂因素以及偏倚对结果的干扰难以消除。 • 懂行的专家缺乏，研究设计和统计分析设计（方法和工
2016年12月，美国国会公布了（21st Century Cures Act)
将真实世界研究结果纳入新药评审决策的考量
2017.08，2018.07 公布了两份指南
四、真实世界研究（Real World Study, RWS）是什么
• 1 1993年Kaplan等首次在论文中使用“真实世界研究” （Real World Study，RWS）一词。
• 定义：按照给定的一组特征变量(xm)将任意一个研究 对象i(i=1,2…,N)划分到治疗组（Zi=1）的条件概率。
真实世界研究的方法与实践
真实世界研究的方法与实践1 从大型研究结果引出的思考Symplicity HTN-1是首个肾交感神经消融renal sympathetic denervation; RSD治疗高血压的临床研究; 45例难治性高血压患者接受了RSD治疗; 结果显示术后即刻与术前相比平均诊室血压降低; 术后1个月显着降低..随后; 该研究进一步扩大样本量至153例; 随访2年结果显示; 患者血压水平有明显的下降..最终3年的随访结果显示; 术后12个月、24个月、36个月; 患者血压分别降低27/12 mmHg、30/13 mmHg、32/14 mmHg..术后随访1个月、6个月、12个月、24个月、36个月时; 分别有69%、81%、83%、85%、93%的患者收缩压降低10 mmHg以上; 提示部分患者可能存在延迟起效..虽然该研究提示RSD具有良好的安全性和有效性; 但是不能排除安慰剂效应和观察者偏倚; 因此提出需要进行前瞻性随机临床研究..为解决HTN-1试验设计的局限性; 2010年Symplicity HTN-2试验采用多中心、前瞻性、随机对照设计; 106例难治性高血压患者按1∶ 1比例随机分组; 一组接受导管消融术和常规降压药物治疗; 另一组仅接受降压药物治疗..6个月随访时; 与基线血压水平相比; 手术治疗组血压下降32/12 mmHg; 药物治疗组血压无明显改变; 两组间平均血压差为33/11 mmHg; 存在明显差异..随后; 该试验对照组中35例患者接受了RSD治疗; 再随访6个月后平均收缩压显着下降24 mmHg..此项随机试验证实了以前的研究结果; 但也同样有局限性..第一; 样本量相对较小..第二; 随访时间有限..第三; 继发性高血压筛查有限; 患者用药依从性不可控..第四; 以诊室血压作为主要观察结果而非24小时动态血压监测易产生测量误差和观察者偏倚..第五; 顽固性高血压定义和药物治疗不严格..第六; 患者不设盲故不能排除安慰剂效应..基于以上理由; Symplicity HTN-3多中心试验于2011年开展..该研究为单盲、随机、对照研究; 入选530名难治性高血压患者; 随机分为RSD 组和单纯药物治疗组按2∶ 1比例随机分组; 主要研究终点指标为术后6个月患者诊室收缩压变化; 次要终点指标是术后6个月患者24小时血压动态监测的平均变化; 主要安全性终点指标是术后6个月内主要不良事件发生率..该试验设有非常严格的入组标准; 排除首次动态血压评估平均收缩压< 135 mmHg的患者; 同时; 对临床观察人员设盲并应用自动血压计监测诊室血压..此外; 所有随机进入对照组的患者均需接受假手术治疗..然而; 出乎意料的是; 试验没有达到最初设定的主要终点..尽管没有安全性方面的相关事件发生; 但受试者的收缩压未曾持续性下降..这是一个让人意外的结果; 但底特律医学中心医学博士Cindy Grines 说：“ 我认为这个研究结果并不能终结这种去肾神经支配手术的开展..相反这个试验结果可能仅仅是由于方法学的错误所造成” ..随机对照临床试验randomized controlled trial; RCT是目前公认的治疗性或预防性临床研究方法的金标准; 用于临床医学研究已有50多年的历史..RCT是将符合要求的研究对象分别分配到试验组和对照组; 在同一条件下; 同期按预期方案给予干预措施和观察; 对试验结果进行测定和评价..RCT的严谨设计可以避免研究中可能存在的选择性偏倚和测量性偏倚; 确保研究结果的真实性; 是获得证据、制定诊疗策略的主要依据之一..RCT研究获得的只是理想条件下或某一年龄段或疾病亚组人群干预措施的结果;尚不能代表临床实践中的真实状况..此外; RCT常涉及到医学伦理学问题; 观察时间很有限; 有时不可避免地出现过多的失访、退出、沾染或干扰影响研究结果事件; 不能满足不同危险度个体的循证治疗; 甚至某些疾病无法实施RCT如手术治疗与非手术治疗比较..那么我们是否会有更好的选择来进行临床研究呢2 随机对照试验和真实世界研究真实世界研究real world study; RWS起源于实用性临床试验; 是指在较大的样本量覆盖具有代表性的更大受试人群基础上; 根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施; 开展长期评价; 并注重有意义的结局治疗; 以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性; 1993年Kaplan 等首次在论文中使用..其涵盖的范围较随机对照试验更宽; 除治疗性研究外; 还可用于诊断、预后、病因等方面的研究..针对严格的解释性RCT纳入人群限制较多用药条件控制严格; 使得研究结果的内部真实性较高; 外部真实性却较差; 研究结果的实际应用推广受限等问题; 国际上在实用性RCT的基础上; 提出了真实世界研究的概念和方法; 通过“ 真实世界样本” 来反映真实世界总体; 最初主要用于对药物临床不良反应的监测; 就某药物在现实临床中监测到的不良作用; 采用药物流行病学分析方法; 辨别是否属于该药的不良反应; 其后逐步发展到上市药物有效性和安全性再评价及临床干预措施的评价; 主要是在不限定临床干预措施的情况下研究其效果..RCT从医疗者角度评估医疗手段的“ 效力” efficacy; 是确定医疗手段有效性和安全性的标准方法..RWS在真实医疗过程中进行观察性临床研究; 用于观察药物、新疗法在广泛真实医疗过程中的疗效和不良反应; 是从患者角度评估医疗措施的“ 效果” effect iveness..需要注意的是; 效力并不等于效果..RCT 关注效力研究efficacy trials; 即药物与干预措施能否在理想、严格控制的环境下产生预期的效果; 着重于内部有效性; 不易普遍化; 选择人群观察时间短; 人群样本小; 测量手段主要有中间终点如糖化血红蛋白、肺功能-第一秒用力呼气量、血压等; 当然如果随访时间较长也有硬终点如病死率等..RWS关注效果研究effectiveness trials; 即评价药物在真实临床环境下的治疗效果; 重在外部有效性; 缺乏控制; 存在选择性偏倚、观察性偏倚等混杂因素; 需要有不同于RCT的统计方法进行校正; 测量手段有死亡率、无症状时间、患者生存质量等; ..真实世界数据或真实世界研究覆盖多种研究类型及数据资源; 包括患者注册研究、已有的电子健康记录、常规收集的服药数据、患者原始数据、人群健康调查等; 数据来源广泛..在多种数据类型中; 临床终点指标如发病率、死亡率、患者报告的终点事件、安全性数据、疾病进展的自然病史均可直接供他国参考; 而处方类型、经济学模型数据、流行病学数据则要分别结合当地经济及政策、疾病及国家具体情况考虑; 治疗路径、使用资源、患者服务经验则因各国具体国情不一无法参考..在具体的设计和各自的局限性上; RCT和RWS有很大的差别见表1..由于RWS是观察性研究; 研究对象纳入限制较少、人群异质性较大、自主选择治疗措施可造成的选择偏倚以及重要预后因素在组间分布的不均衡性; 需要进行多重倾向性评分减少这些影响..倾向性评分的概念最早由Rosenbaum和Rubin在1983年首次提出; 其基本原理是用一个倾向指数表示多个协变量的影响; 根据倾向指数进行不同对比组间的匹配、分层或加权; 即均衡对比组间协变量的分布; 最后在协变量分布均衡的层内或者匹配组中估计处理效应..在大样本的情况下; 经过倾向评分值调整的组间个体; 除了暴露因素和结局变量分布不同外; 其他协变量应当均衡可比; 相当于进行了“ 事后随机化” ; 使观察性数据达到“ 接近随机分配数据” 的效果..指标RCT RWS患病人群严格有限样本; 设计者制定纳入标准和排除标准..宽泛大样本; 无需制定纳入标准和排除标准; 符合治疗适应证的患者均可纳入..分组方法按随机、安慰剂对照的原则将样本分为治疗组及安慰剂对照组..在非随机开放、无安慰剂对照的情况下将患者分为暴露组和公认有效的对照组..表1RCT与RWS设计的区别和局限性研究过程在较短时间内通过研究方案的治疗和随访得出结果..通过长时间专门的治疗和随访质控伦理; 在完备注册信息和数据库支持下得出结果..局限性结论外推性差; 这一直是制约其发展的重要原因..观察者偏倚; 且样本量大、随访时间长造成其研究成本高; 庞大的数据收集量也增大了工作难度; 并有可能存在潜在编码错误和数据丢失的问题..虽然二者差别巨大; 但并不是对立关系; 而是互补与承启关系..RCT是评价任何临床干预措施的基础; 用于评价有效性和安全性; 没有RCT; 任何外部有效性的结果都将受到质疑..在RCT的基础上制定相应的治疗指南; 新的临床干预措施得以真正用于临床; 但指南是一种推荐; 它告诉医生哪些应该做或可以做; 而不是哪些必须做; 指南不能替代临床经验..所以; 就需要RWS作为有效补充; RWS用于决定效应性; 能够用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值; 使临床研究的结论在RCT后回归真实世界..3 真实世界研究例子2012年; Chitnis 等用多重倾向性分析的方法比较几种血管紧张素转换酶抑制剂angiotensin-converting enzyme inhibitors; ACEI对心力衰竭患者死亡率的影响; 这是真实世界研究的一个例子..该研究纳入了139 994例心力衰竭患者; 其中69.50%97 293例接受赖诺普利、21.79%30 503例接受福辛普利、8.41%11 775例接受卡托普利和0.30%423例接受依那普利的治疗; 以卡托普利为参照; 比较不同ACEI 治疗的粗略死亡率..研究中共有47个基线危险因素协变量; 在这些基线危险因素中仅11项治疗组间无差异; 36项差异有统计学意义; 但是建立倾向性评分模型、经过标准化倾向性权重评估后; 绝大多数协变量差异无统计学意义; 仅3项肾衰竭、消化系统疾病、贫血和凝血异常仍有差异; 倾向性评分后显示各治疗组间具有可比性图1..最终研究结论显示; 与卡托普利相比; 福辛普利和赖诺普利显着降低心力衰竭患者死亡风险; 依那普利与卡托普利在此方面无显着差异..该研究首次在现实世界人群证实了不同ACEI 对于心力衰竭患者预后会产生不同的影响; 对未来ACEI 的治疗及研究提供了新的参考思路; 可以使更多患者受益于更好ACEI 的治疗..同时; 多重倾向性分析方法的应用; 为现实世界治疗数据分析提供了有效的方法和思路..图1 倾向性评分柱状图 各组之间的重叠允许对治疗和对照药物的效应进行直接估计; 体现了对所有观测的背景特征差异的校正..各组间的重叠相当大; 显示各组之间具有可比性..2011年; Petrella 等在临床治疗学杂志发表血管紧张素受体拮抗剂angiotensin receptor blocker; ARB 对比其它类降压药物真实世界研究回顾性分析; 回顾性分析纳入17万加拿大高血压患者数据; 坚持使用降压药治疗超过9个月; 旨在比较ARB 对比非ARB 治疗方案的降压疗效; 主要观察终点指标为血压达标率目标血压值< 140/90 mmHg..真实世界临床数据显示; 以ARB为基础的联合治疗方案血压达标率更高; 其中; ARB/氢氯噻嗪联合治疗方案血压达标率较高..2011年; Vegter等进行ACEI和ARB的依从性、坚持率及换药模式的研究; 纳入1999-2010年间的超过50 000例患者处方; 处方用药包括ACEI：卡托普利、依那普利、赖诺普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利; ARB：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦; 用药模式包括：剂量、依从性、坚持率、换药..研究结果显示; ACEI与ARB之间的依从性无差别; 治疗3年后; ACEI与ARB之间的坚持率无显着差别; 福辛普利的依从性高于培哚普利; 且显着高于依那普利; 福辛普利的坚持率高于培哚普利..通过以上的3个例子; 我们可以看到RWS的重要作用; 作为试验与实践的两个组成部分; RCT与RWS相互补充..高血压领域“ 真实世界研究” 类文献逐年递增; 通过PubMed; 以hypertension + real-world为关键词搜索高血压领域在2003-2012年之间发表的实效研究相关文献资料结果图2表明; 真实世界研究正越来越多地应用到临床研究中..计算机技术支持的临床实践所产生的大量临床数据为进行科学研究奠定了基础..在大数据背景下; 可基于现有数据库中的数据进行分析; 来支持不同种类的业务; 如医疗费用及报销、患者病史分析、归档影像分析、实时临床数据分析; 并可应用于远程会诊; 无线移动技术医疗信息采集、分析及共享; 以支持医疗协同、临床决策支持和公共卫生管理..过去的医学模式是经验医学; 强调的是个人经验与实践; 随着RCT的发展; 现在是循证医学的年代; RWS则可将经验医学与循证医学结合起来..图2 2003-2012年高血压领域发表的RWS相关文献资料4 结语毋庸置疑; 21世纪是循证医学时代; 是数据引导策略的新纪元这就意味着; 大样本数据库所能带给我们的绝不仅仅是数字的堆砌; 其真正价值在于能帮助我们深入、全面和准确地研究或解决重大临床问题; 使结论更接近于“ 真实世界” ; 进而优化或革新临床实践..RCT用于评价效力; 而RWS用于决定效果; 用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值..RCT提供证据; 荟萃分析确定证据; RWS验证证据; 临床治疗经验个体化应用证据; 这一切源自临床实践; 回答临床问题; 总结治疗推荐;回归实践检验..RCT与RWS对同一个问题的论证是承启关系; RCT结果需要RWS的进一步验证及拓展; 二者综合考虑才是最佳选择..RWS是开展治疗措施再评价研究的一种新思路; 可进一步保障药物的有效性和安全性..但是; 如何解决RWS中观察者偏倚、成本高等问题; 仍然需要进一步继续完善。
86. 中国版真实世界研究(RWS)指南 - 副本
中国自己的真实世界研究指南，为 广大研究者提供清晰的研究定义与 指导，在拥有了这个指南之后，真 实世界研究就可以按照指南来行。
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中国版真实世界研究指南大纲
中国版真实世界研究指南大纲
一、背景： 包括中国目前在开展真实世界研究方面的局限性以及我们出台该指导意见的原因。 二、真实世界数据\真实世界证据的概念： 包含定义、概念、分类、数据源、与对照试验的关系，真实世界研究的价值。 三、使用真实世界证据来支持临床实践的必要元素 1.提出评估RWD适合用于研究的一些重要因素 2.借鉴美国FDA RWE草案，评估数据可靠性，包含数据获取及数据质控 3.常用研究方法 4.案例分析
从RWS文献检索统计数据来看，文献 数量实在逐年上升的，但在文献总量 来看，还不能说这个概念有热度，仅 仅是全球的关注度在增高。
2
RWS和RCT 之间的区别
使用的条件
• RCT有很多的限制条件，如：入组 病人等。
• RWS就像我们的日常工作
结局的测量和偏移
如何控制真实世界研究的偏移，如果 这个偏移不能很好的解决，那真实世 界的数据就很难运用起来。
2017
中国版真实世界研究(RWS)指南 即将发布
吴一龙 广东省肺癌研究所 华南理工大学广东省人民医院
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RWS真实世界研究背景
真 实 世 界 研 究 的 概 念 在 1966 年 Williamson 和 Barrett 提 出 ， 到 2016 年 FDA正式确定真实世界证据作为医疗 器械及药品上市后研究及新适应症开 发审批证据，经历了半个世纪的发展。
RWE真实世界证据
得到数据之后，重新进行一个统计，平衡存在利益关系，评价它的真实性程度，可靠性程度。最后得出来的才变成证据。
实证研究方法ppt课件
1、研究目的与提出问题(引言)
• 论文的第一部分通常为引言介绍，千万不要忽视这 个部分。
• 好的引言可以让读者很快了解你所做工作的背景、 选题方向和创新之处。
• 如果能够使用优美的文字把审稿人吸引住，你的论 文就成功了三分之一。
6பைடு நூலகம்
2、文献综述（Literature Review）
• 文献综述帮助我们站在巨人的肩膀上来做研究， 若是疏忽，那后面的研究只能是坐井观天。但文 献综述绝不是一个简单的文献罗列，而是对与研 究问题相关的所有现有文献进行选择性分析，然 后讨论你的研究问题与现有研究有什么关系，你 的研究对现有文献提供了什么新的知识。
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•文献综述包括： • 在文献综述“引言”部分，我们应该首先界定 自己将要回顾的主题和初始研究问题，并对后面回 顾的主要观点和趋势做一个简要的总结。 • 在文献综述的“主体”部分，需要对所有的文 献按你的标准进行分类，在每一类中，需要把经典 的和有代表性的文献作简单的介绍和评价。 • 最后一部分是“结论”，这部分应与引言部分 的初始问题呼应，讨论你回答了什么，还有什么为 解决，以及你建议可以从哪些方面进行研究来弥补 目前的不足，由此引出你的具体研究问题。
• 控制变量：除了X以外，其他会引起Y变动的因素。
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3、提出假设
•假设就是用来验证理论的。 •一般写假设的时候有3种方法（你在写你的假设以 前，用什么来推导你的假设） •1）Past results 过去的人做了一些什么研究， 所以我这样作出假设 •2) Logic 用逻辑来说服别人假设是对的 •3) Theory base 用一个理论的根基推导出一个假 设来 •如果要排序的话，3好于2好于1
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2、怎样找文献？
【转载】真实世界研究
【转载】真实世界研究真实世界研究与随机对照试验、单病例随机对照试验的比较由于随机对照试验（RCT）在实际临床研究中存在一定的困难性，近年来真实世界研究（real world research, RWR）引起了医务工作者的关注。
在此对RWR与RCT、单病例随机对照试验（number of one randomized controlled trial, NORCT）之间的关系作一比较。
并对蓝鱼老师热情提供相关资料文献表示感谢。
RWR起源于实用性临床试验，属于药物流行病学范畴，是指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全性。
RWR涵盖的范围较RCT更广，除治疗性研究之外，还可用于诊断、预后病因等方面的研究。
RWR的目的旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中。
RWR与RCT的比较：1、临床研究时期与研究目标：RCT关注的是效力研究（efficacy trials）,RWR关注效果研究（effectiveness trials）。
2、研究时间及设计方案以：RCT研究时间通常较短，以试验性方法为主，类试验为辅；RWR一般进行较长观察的临床观察和随访，对健康结局有较好的评价，并根据不同的研究目标和内容选择设计方案。
3、研究质量控制手段：高质量的RCT要求在厂家过程中采用随机分配、盲法、标准化治疗，有时甚至需要使用安慰剂，通过上述措施，可以对已知、未知的或未观察到的混杂因素进行调整，这是突出优势。
但也可能产生三方面的弊端。
一是限制结果的外推应用，在RCT中，如果多数患者因无法随机接受干预治疗而排除，那得到的结果也仅适用于与类似RCT中符合入选标准的病患；二是影响结果的可行性；三是不符合临床实际。
而RWR的设计思路与之相反，患者对诊疗的选择完全取决于病情和自己意愿，是一个非随机、开放性、不使用安慰剂的非盲试验，与现实医疗环境更接近，不存在外推困难的问题，结果也相对真实可靠，但也由于“开放”产生了明显的观察者偏倚。
择必达真实世界研究数据ppt课件
使用方法为口服每日1次，每次1片，空腹或与食物同服。
5
[1] Puenpatom A, et al. 2018 EASL. THU314 POSTER
真实世界患者背景复杂：基线特征
基线特征
平均年龄 (SD) 男性, N (%) 肝硬化, N (%) 基线病载 ≥800K IU/mL; N (%) 初治患者, N (%) 经治患者, N (%)
既往干扰素治疗 既往BOC/TEL/SOF/SIM+SOF 既往LDV+SOF/PrOD/SOF+VEL 基因型, N (%) GT1a GT1b GT1 亚型不明 GT4, N (%) 肝细胞癌 HIV 焦虑 抑郁 糖尿病 药物滥用 酒精滥用 CKD eGFR ≥ 60 mL CKD 3期 CKD 4/5期
95%
(170/178)
GT1
96%
(4394/4563)
96%
(1433/1485)
99%
(134/135)
97%
(135/139)
98%
(60/61)
99%
(399/403)
未提及
未提及
GT1a
95%
(1863/1966)
95%
(762/798)
100%
(85/85)
98%
(86/88)
98%
(40/41)
实疗效。
6
[1] Puenpatom A, et al. 2018 EASL. THU314 POSTER
真实世界患者背景复杂：共患疾病
肝癌
2%
107/4660
糖尿病
53 %
2464/4660
HIV
3%
真实世界研究与随机对照试验-时景璞
三、单病例随机对照试验 （N of 1 RCT)
以单个病例自身作为对照，评价某
种药物与安慰剂或另一种药物比较的疗
效，对单个病例进行双盲、随机、多次
交叉的试验。
单病例随机对照设计模式
单 一 受 试 者
随 机 化 接 受 一 轮 试 验 结 束
用 药 试验药 药 物 或 观 洗 对照药 察 脱 期 期
2
通过采用DME——获得真实、可靠、可应用性结果
设计——采用试验性方法，以RCT为代表——金标准 测量——客观指标、盲法、科学手段 评价——多因素分析、循证医学理念
问题：获得的所谓真实结果并非适合于每一个病例个体
如何考虑被纳入研究对象的代表性？ 如何考虑研究结果的外推性？ 如何考虑有特征的病例个体的治疗方法？ 如何看待和运用RCT的试验结果？ 如何看待单病例随机对照试验？ 如何看待真实世界研究？ 三者间有何联系和区别？
用 对照药 药 或 试验药 观 察 期
药 物 洗 脱 期
新 一 轮 试 验
主要强调： 1、应用随机对照试验的原理对单一病
例进行一系列交替试验
2、针对具有某个或某些临床特征的病例
3、应用最少的样本量
4、短时间内做出治疗决策 5、试验易行，易被病人接受
四、RWS与RCT的关系比较
1、不同的临床研究时期与不同的研究目标
8、伦理问题
RCT: 核心问题，贯穿于研究始终； 伦理审查，知情同意（安慰剂、盲法、新药安全性）
经过临床药物伦理审查
RWS：多为上市药物研究；
必须遵守医学伦理学的规定（伦理审查，知情同意等） 上市后药物观察，可以经过科研伦理审查
表1 真实世界研究与随机对照试验不同之处
真实世界研究与随机对照试验不同之处
初见真实世界研究PPT
ｐＲＣＴ 在真实世界条件下开展干预性研究，常见方式是 对临床已使用的不同干预措施进行随机分组，在尽量贴 近临床实际情况下对患者进行干预和随访，并针对患者 、临床医生或医疗卫生决策者有重要价值的结局进行评 价。在ｐＲＣＴ 的设计中，尽管使用了随机手段，但 患者在研究中所处的环境、干预措施实施和随访过程、 数据和结局的收集方式等都是在尽可能贴近真实条件下 进行
▪ 真实世界证据与其他证据的本质区别不在于 研究方法和试验设计，而在于获取数据的环 境，即真实世界研究的数据来源于医疗机构 、家庭和社区，而非存在诸多严格限制的科 研场所。
Sherman R E, Anderson S A, Dal Pan G J, et al. Real-World Evidence - What Is It and What Can It Tell Us?[J]. N Engl J Med, 2016, 375(23):2293-2297.
护作用
2.2试验性（干预性）真实世界研究：
Kosiborod M，Cavender MAJ Fu AZ，et a1．Lower risk of heart failure and death in patients initiated on sodium-glucose cotransporter
ｐＲＣＴ
▪ 实例 ▪ ① “2010 年结肠镜检查后穿孔和出 ▪ 血：基于法国综合健康保险数据（SNIIRAM）” 。 ▪ ② “荷兰医院标准化死亡率（HSMR）方法和心脏 ▪ 外科手术：使用医院管理数据为基准的国家队列 ▪ 与临床数据库比较” Eric I Benchimol，Liam Smeeth．Astrid Guttmann．et a1．The
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• This was a naturalistic, real-world, clinic-based, outpatient study involving 336 general practitioners/primary care physicians in 65 cities in India.
• RWS 提供RCT没有的补充资料 • RWS 能够作为属于药物流行病学重要的工
具用于决定临床实践中真实的效益、风险 和治疗价值
• Saskatchewan • Group Health Co-operative of Puget
Sound • GPRD • Medicaid
The STRONG study
--- RCT 设计 ---
患病人群
纳入 / 排除标准
随机化
治疗
对照
研究方案的治疗和随访
结果?
--- RWS 设计 ---
患病人群
治疗的适应症
进行治疗
暴露
对照
专门的治疗和随访
结果?
关于真实世界研究的结论
• RCT应该用于评价有效性（efficacy ），而 RWS用于决定效应性（effectiveness ）
局限性
真实世界 研究
局限性
选择偏移 观察偏移 混杂因素
临床 试验
内在的 真实性
内在的 真实性
真实世界研究的作用?
公共健康管理水平 有效性、效果
疾病管理 ： 医院和社区
公共健康管理： - 健康促进 - 卫生行政和药品行政决策
药物流行病学研究方法
真实世界研究 (RWS) 队列和病例对照研究 病例报告和病例系列
• In total, 1250 patients comprised the ITT population: 32.6% with newly diagnosed hypertension; 40.5% with hypertension uncontrolled with monotherapy; and 26.9% with hypertension inadequately managed with another combination therapy. Mean SBP/DBP decreased significantly from baseline (167.4 +/- 15.2/101.4 +/- 9.1 mmHg) over 60 days (-41.9 +/- 34.8/-23.2 +/- 21.8 mmHg; p < 0.0001).
• Adults aged 40-70 years with newly diagnosed/untreated stage 2 hypertension (BP >/=160/100 mmHg), hypertension uncontrolled with monotherapy (BP >140/90 mmHg), or hypertension inadequately managed with another combination therapy.
评价研究的矛盾
外在的 真实性
观察性研究
?
选择的人群 霍索恩效应 观察时间短 样本量太小 观察范围窄
局限性
局限性
选择偏移 观察偏移 混杂因素
临床 试验Βιβλιοθήκη 内在的 真实性评价研究的矛盾
观察性研究
外在的 真实性
✓ 敏感性 分析
✓ 模型
✓ 贝叶氏 方法
选择的人群 霍索恩效应 观察时间短 样本量太小 观察范围窄
• STRONG(Safety & efficacy analysis of coversyl amlodipine in uncontrolled and Newly diagnosed hypertension)
• Management of Hypertension with the Fixed Combination of Perindopril and Amlodipine in Daily Clinical Practice: Results from the STRONG Prospective, Observational, Multicenter Study.
• Fixed combination perindopril 4 mg/amlodipine 5 mg once daily for 60 days. The primary outcomes were the mean change in BP from baseline and the proportion of patients achieving adequate BP control (</=140/90 mmHg, or </=130/80 mmHg in patients with diabetes mellitus) in the intent-to-treat (ITT) population. Secondary analyses included incidence of adverse events (ITT) and treatment adherence rate (completers).
• Target BP was achieved in 66.1% of patients in the total population, 68.3% of untreated patients, 68.4% of patients uncontrolled with monotherapy, and 59.9% of patients inadequately managed with combination therapy. In 161 patients with SBP >180 mmHg at baseline (newly diagnosed: n = 50; uncontrolled on monotherapy: n = 53; inadequately managed on combination therapy: n = 58), BP was reduced by 63.2 +/- 32.5/29.0 +/- 21.9 mmHg (p < 0.0001) at day 60. The fixed combination was safe and well tolerated. All 1175 patients completing the 60-day study (94%) adhered to their treatment regimen.