《药物设计学》复习题.pptx
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二、简答题 1、简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类。 1配体与生物大分子结合后，许多 NMR 参数(化学位移 δ)会发生改变，通过检 测 并分析这些数据，可以来判定配体是否与受体结合、结合的强弱以及结合模式。 2 分类 检测配体的筛选 LDBS 检测受体的筛选 TDBS 2、简述酶的激活方式。
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2片段类药性三原则(RO3)：分子量<300(160~250)、氢键供体或受体数目≤3、 脂水分配系数 logP≤3 3 避免具有不合理的基团且易于衍生化。 8、简述药物研发失败率较高的原因。 1 商业性； 2 动物实验毒性过大； 3 药效不够； 4 人体副作用过大； 5 药物 ADMET 性质不佳。 9、 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？ 1 对化合物的局部化学结构进行改造 2 改变化合物的元素组成 3 分析总结构效关系，充分利用拼合原理 4 重视手性药物开发与研究 10、引起药物毒性的因素有哪些？ 1 靶标毒性 2 脱靶效应 3 活性代谢物 4 氧化应激 11、试述蛋白质在信号转导功能中的变化。 1 由基因转录调节引起的蛋白质合成数量的增减； 2 蛋白质构型的改变，变构、化学修饰（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化。 12、在前药设计时一般应考虑哪些因素？ 1 原药与载体的键和部位在体内经酶或非酶反应可被裂解。 2 前药本身应无活性或活性低于母药，其制备应简单易行。 3 载体分子应无毒性或无生理活性，且廉价易得。 4 前药应当在体内能定量地转化成原药，而且有足够快的反应动力学。 13、述钙离子成为胞内信使的基础。 1 细胞内与细胞外钙离子之间浓度差较大； 2 钙离子本身的特殊性也更能与靶蛋白形成特异性的和紧密的结合。
2 Lipinski 规则：
口服吸收好的药物，满足
1）分子量小于 500(5*100)
2 氢键供体数目小于 5(5*1)
3 氢键受体数目小于 10(5*2)
4 LogP 小于 5(5*1)
（3）分子水溶性预测：
1）水溶性是药物透过生物膜，进入血液循环的保证。
2）85%的药物其 logS 在-1 至-5 之间(应该在这个范围内)。
2、论述下列化合物的设计原理和特点 （1）
OH O
HO
OH
COCH2CH2COONa O O
HO
OH
O 先 导 化合物
O
目 标化合物
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原理：前药原理 特点：将泼尼松龙 21 位羟基制成琥珀酸单酯钠盐，溶解度提高，可作注射剂注
射用，在体内酯被迅速水解成泼尼松龙而发挥作用。
（2）
NH2
HN
NH
N 先导 化 合 物
N
N
目 标化合物
原理：孪药原理 特点：两分子胆碱酯酶抑制剂他克林经七个亚甲基相连接，活性增强。可认为两 个吖啶环以适宜的距离同时结合于胆碱酯酶活性部位的两个腔内。
3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原 理。 1 片段生长 以受体结合的第一个片断为核心，经过理性设计，在邻近处逐渐生长成活性强的 较大分子
2 片段连接与融合 连接与受体结合的相邻的两个片断经连接基连接成活性强的较大分子 融合与受体结合的相互交盖或接近的两个片断合并成活性强的较大分子
3 片段自组装 分别结合在活性位点中相邻口袋的两个活性片段含有可相互反应的基团，这两个 片段可自发地反应连接成为高活性的化合物。靶蛋白在整个过程中起催化作用。
1）酶原的激活
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即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程； 2 酶的变构激活 其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度， 则为变构激活效应；
3 酶的共价修饰激活 与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而改变酶的活 性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。
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认为药理效应与受体被药物结合的数量成正比，而且这种结合是可逆的，其剂量 和效应的关系符合质量作用定律。 11.第三信使 又称为 DNA 结合蛋白，负责细胞核内外信息传递的物质。 12.诱导契合学说 当药物与受体接触时，由于分子间的各种键力，诱导受体作用部位的构象可逆性 改变，以与药物更相适应地契合，进而使整个受体分子构象呈可逆性改变，于是 影响相邻部位酶的活性改变或生化反应，从而产生相应的药理效应。 13.组合化学 是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分 子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合， 构建具有结构多样性的化合物库。用灵敏、快速的分子生物学检测方法，筛选其 活性，发现最具有应用开发潜力的化合物或化合物群，然后测定其结构，批量合 成，并进一步评价其药理活性。 14.同源蛋白 由两个或两个以上由同一祖先蛋白质趋异进化而产生的蛋白质，同源蛋白在进化 过程中保持着结构保守性，即蛋白质的同源性。 15.模板定位法 指在受体活性部位用模板构建出一个形状互补的图形骨架，然后再根据其他性质 如静电、疏水性和氢键性质，把图形骨架转化为一个个具体分子。 16.表观分布容积 指同一时间内药物在机体的总量与血浆中药物浓度的比例常数。
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3、简述以核酸为靶点的药物设计类别。 1 基于核酸代谢机理的药物设计 2 基于核酸序列结构的药物设计 3 基于 DNA 双链结构的药物设计 4 基于 RNA 三维结构的药物设计 4、 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。 1 大范围、多品种的随机筛选发现先导化合物； 2 通过主题库的筛选发现先导化合物； 3 基于已有知识进行的定向筛选发现先导化合物； 4 运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物。 5、 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？ 1 大范围、多品种的随机筛选发现先导化合物； 2 通过主题库的筛选发现先导化合物； 3 基于已有知识进行的定向筛选发现先导化合物； 4 运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物。 6、试述前药设计的目的。 1）通过化学结构修饰，改变药物（或先导化合物）的物理化学性质，以改善药 物在生物体内吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度； 2）提高药物的稳定性和溶解度，延长作用时间； 3 提高药物对靶部位作用的选择性，去除或降低毒副作用； 4 改善药物的不良气味。 7、基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？ 1）片段库三因素：库容量(1000~10000)、化学结构多样性、类药性
二、简答题 1.简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类
。 2.简述酶的激活方式。 3.简述以核酸为靶点的药物设计类别。 4.简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。 5.根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？ 6.简述前药设计的目的。 7.基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？ 8.简述药物研发失败率较高的原因。 9.可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？ 10.引起药物毒性的因素有哪些？ 11.试述蛋白质在信号转导功能中的变化。 12.在前药设计时一般应考虑哪些因素？ 13.试述钙离子成为胞内信使的基础。 14.试述基于类药性的药物设计策略。
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《药物设计学》复习题答案
一、名词解释 1. ADMET 药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性 2.受体 是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化 学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。 3.酶 是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。 4. Mee-tooDrug 将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的 保护，使该类模仿药快速投放市场。 5.生物电子等排体 指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分 子或基团。 6.过渡态类似物抑制剂 酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁 垒，使反应速率提高。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构 类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。 7. QSAR 一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小 分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄、 毒性等生理相关性质的方法。 8.高内涵筛选技术 在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生 长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中 获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 9.多底物类似物 模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多 个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。 10.占领学说
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14、述基于类药性的药物设计策略。 1 早期开展类药性评价，在药物研发早期阶段就积极开展类药性评价； 2快速类药性评价以及结构-性质关系分析，测量方法要求高通量、样品用量少 、 成本低和速度快等； 3并行-循环优化策略，即先导化合物的生物活性、类药性评价及相应的结构 修 饰应同时进行。
三、论述题
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《药物设计学》复习题
一、名词解释 1. ADMET 2.受体 3.酶 4. Mee-tooDrug 5.生物电子等排体 6.过渡态类似物抑制剂 7. QSAR 8.高内涵筛选技术 9.多底物类似物 10.占领学说 11.第三信使 12.诱导契合学说 13.组合化学 14.同源蛋白 15.模板定位法 16.表观分布容积
三、论述题
1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。 2、论述下列化合物的设计原理和特点 （1）
1
H O O
HO
OH
O 先 导 化合物
（2）
NH2
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COCH2CH2COONa O O
HO
OH
O HN
目 标化合物 NH
N 先导 化 合 物
N
N
目 标化合物
3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原 理。
1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。
1 非类药化合物剔除法（2 分）。非类药特征：
1 分子中存在“非类药”元素，如过渡金属元素；
2 相对分子质量小于 100 或大于 1000；
3 碳原子总数小于 3；
4 分子中无氮原子、氧原子或硫原子；
5 分子中存在一个或多个预先确定的毒性或反应活性子结构。
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2片段类药性三原则(RO3)：分子量<300(160~250)、氢键供体或受体数目≤3、 脂水分配系数 logP≤3 3 避免具有不合理的基团且易于衍生化。 8、简述药物研发失败率较高的原因。 1 商业性； 2 动物实验毒性过大； 3 药效不够； 4 人体副作用过大； 5 药物 ADMET 性质不佳。 9、 可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？ 1 对化合物的局部化学结构进行改造 2 改变化合物的元素组成 3 分析总结构效关系，充分利用拼合原理 4 重视手性药物开发与研究 10、引起药物毒性的因素有哪些？ 1 靶标毒性 2 脱靶效应 3 活性代谢物 4 氧化应激 11、试述蛋白质在信号转导功能中的变化。 1 由基因转录调节引起的蛋白质合成数量的增减； 2 蛋白质构型的改变，变构、化学修饰（甲基化、磷酸化）、二聚化和多聚化。 12、在前药设计时一般应考虑哪些因素？ 1 原药与载体的键和部位在体内经酶或非酶反应可被裂解。 2 前药本身应无活性或活性低于母药，其制备应简单易行。 3 载体分子应无毒性或无生理活性，且廉价易得。 4 前药应当在体内能定量地转化成原药，而且有足够快的反应动力学。 13、述钙离子成为胞内信使的基础。 1 细胞内与细胞外钙离子之间浓度差较大； 2 钙离子本身的特殊性也更能与靶蛋白形成特异性的和紧密的结合。
2 Lipinski 规则：
口服吸收好的药物，满足
1）分子量小于 500(5*100)
2 氢键供体数目小于 5(5*1)
3 氢键受体数目小于 10(5*2)
4 LogP 小于 5(5*1)
（3）分子水溶性预测：
1）水溶性是药物透过生物膜，进入血液循环的保证。
2）85%的药物其 logS 在-1 至-5 之间(应该在这个范围内)。
2、论述下列化合物的设计原理和特点 （1）
OH O
HO
OH
COCH2CH2COONa O O
HO
OH
O 先 导 化合物
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目 标化合物
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原理：前药原理 特点：将泼尼松龙 21 位羟基制成琥珀酸单酯钠盐，溶解度提高，可作注射剂注
射用，在体内酯被迅速水解成泼尼松龙而发挥作用。
（2）
NH2
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NH
N 先导 化 合 物
N
N
目 标化合物
原理：孪药原理 特点：两分子胆碱酯酶抑制剂他克林经七个亚甲基相连接，活性增强。可认为两 个吖啶环以适宜的距离同时结合于胆碱酯酶活性部位的两个腔内。
3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原 理。 1 片段生长 以受体结合的第一个片断为核心，经过理性设计，在邻近处逐渐生长成活性强的 较大分子
2 片段连接与融合 连接与受体结合的相邻的两个片断经连接基连接成活性强的较大分子 融合与受体结合的相互交盖或接近的两个片断合并成活性强的较大分子
3 片段自组装 分别结合在活性位点中相邻口袋的两个活性片段含有可相互反应的基团，这两个 片段可自发地反应连接成为高活性的化合物。靶蛋白在整个过程中起催化作用。
1）酶原的激活
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即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程； 2 酶的变构激活 其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度， 则为变构激活效应；
3 酶的共价修饰激活 与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而改变酶的活 性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。
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认为药理效应与受体被药物结合的数量成正比，而且这种结合是可逆的，其剂量 和效应的关系符合质量作用定律。 11.第三信使 又称为 DNA 结合蛋白，负责细胞核内外信息传递的物质。 12.诱导契合学说 当药物与受体接触时，由于分子间的各种键力，诱导受体作用部位的构象可逆性 改变，以与药物更相适应地契合，进而使整个受体分子构象呈可逆性改变，于是 影响相邻部位酶的活性改变或生化反应，从而产生相应的药理效应。 13.组合化学 是利用一些基本的小分子单元如氨基酸、单核苷酸、单糖及各种各样的有机小分 子化合物通过化学或生物合成的方法，系统地反复以共价键装配成不同的组合， 构建具有结构多样性的化合物库。用灵敏、快速的分子生物学检测方法，筛选其 活性，发现最具有应用开发潜力的化合物或化合物群，然后测定其结构，批量合 成，并进一步评价其药理活性。 14.同源蛋白 由两个或两个以上由同一祖先蛋白质趋异进化而产生的蛋白质，同源蛋白在进化 过程中保持着结构保守性，即蛋白质的同源性。 15.模板定位法 指在受体活性部位用模板构建出一个形状互补的图形骨架，然后再根据其他性质 如静电、疏水性和氢键性质，把图形骨架转化为一个个具体分子。 16.表观分布容积 指同一时间内药物在机体的总量与血浆中药物浓度的比例常数。
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3、简述以核酸为靶点的药物设计类别。 1 基于核酸代谢机理的药物设计 2 基于核酸序列结构的药物设计 3 基于 DNA 双链结构的药物设计 4 基于 RNA 三维结构的药物设计 4、 简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。 1 大范围、多品种的随机筛选发现先导化合物； 2 通过主题库的筛选发现先导化合物； 3 基于已有知识进行的定向筛选发现先导化合物； 4 运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物。 5、 根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？ 1 大范围、多品种的随机筛选发现先导化合物； 2 通过主题库的筛选发现先导化合物； 3 基于已有知识进行的定向筛选发现先导化合物； 4 运用虚拟合成和虚拟筛选发现先导化合物。 6、试述前药设计的目的。 1）通过化学结构修饰，改变药物（或先导化合物）的物理化学性质，以改善药 物在生物体内吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用度； 2）提高药物的稳定性和溶解度，延长作用时间； 3 提高药物对靶部位作用的选择性，去除或降低毒副作用； 4 改善药物的不良气味。 7、基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？ 1）片段库三因素：库容量(1000~10000)、化学结构多样性、类药性
二、简答题 1.简述活性片段的检测技术中，磁共振技术的检测原理和分类
。 2.简述酶的激活方式。 3.简述以核酸为靶点的药物设计类别。 4.简述反向化学基因组学的定义及其研究方法。 5.根据化合物库的来源不同，发现先导化合物的方法有哪些？ 6.简述前药设计的目的。 7.基于片段的药物设计中，片段库的建立需要注意哪些问题？ 8.简述药物研发失败率较高的原因。 9.可以从哪些方面考虑进行专利边缘的创新药物设计？ 10.引起药物毒性的因素有哪些？ 11.试述蛋白质在信号转导功能中的变化。 12.在前药设计时一般应考虑哪些因素？ 13.试述钙离子成为胞内信使的基础。 14.试述基于类药性的药物设计策略。
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《药物设计学》复习题答案
一、名词解释 1. ADMET 药物的吸收、分布、代谢、排谢、毒性 2.受体 是细胞在进化过程中形成的生物大分子成分，能识别周围环境中极微量的某些化 学物质，并与之结合，引发生理反应或药理效应。 3.酶 是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。 4. Mee-tooDrug 将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的 保护，使该类模仿药快速投放市场。 5.生物电子等排体 指具有相同价电子数，并且具有相近理化性质，能产生相似或相反生物活性的分 子或基团。 6.过渡态类似物抑制剂 酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁 垒，使反应速率提高。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构 类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。 7. QSAR 一种借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学和统计学手段定量研究有机小 分子与生物大分子相互作用、有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄、 毒性等生理相关性质的方法。 8.高内涵筛选技术 在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能同时检测被筛选样品对细胞生 长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中 获取大量相关信息，确定其生物活性和潜在毒性。 9.多底物类似物 模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多 个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。 10.占领学说
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14、述基于类药性的药物设计策略。 1 早期开展类药性评价，在药物研发早期阶段就积极开展类药性评价； 2快速类药性评价以及结构-性质关系分析，测量方法要求高通量、样品用量少 、 成本低和速度快等； 3并行-循环优化策略，即先导化合物的生物活性、类药性评价及相应的结构 修 饰应同时进行。
三、论述题
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《药物设计学》复习题
一、名词解释 1. ADMET 2.受体 3.酶 4. Mee-tooDrug 5.生物电子等排体 6.过渡态类似物抑制剂 7. QSAR 8.高内涵筛选技术 9.多底物类似物 10.占领学说 11.第三信使 12.诱导契合学说 13.组合化学 14.同源蛋白 15.模板定位法 16.表观分布容积
三、论述题
1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。 2、论述下列化合物的设计原理和特点 （1）
1
H O O
HO
OH
O 先 导 化合物
（2）
NH2
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COCH2CH2COONa O O
HO
OH
O HN
目 标化合物 NH
N 先导 化 合 物
N
N
目 标化合物
3、根据已有的知识，论述从片段到先导化合物的设计方法并解释各类方法的原 理。
1、有的知识，论述先导化合物发现的预测方法。
1 非类药化合物剔除法（2 分）。非类药特征：
1 分子中存在“非类药”元素，如过渡金属元素；
2 相对分子质量小于 100 或大于 1000；
3 碳原子总数小于 3；
4 分子中无氮原子、氧原子或硫原子；
5 分子中存在一个或多个预先确定的毒性或反应活性子结构。