第2章 药物代谢动力学

各药都有固定的pka。药物的pka与药物本身属于弱酸或弱碱无关，弱
酸性药pka可>7，如弱酸性药苯巴比妥pka=7.4.弱碱也一样。
弱碱性药
[BH]/B= 10pka-PH
离子障（ion-trapping）非离子型药物可以自由穿透细胞
膜，而离子型的药物被限制在膜的一侧，这种相象称
主动转运与被动转运
开放式房室系统类型 • 开放性一室模型 • 开放性二室模型 • 开放性三室模型
第六节 药物代谢动力学重要参数
消除半衰期(half life,t1/2) 生物利用度(bioavailability,F) 表观分布容积(apparent volume of
distribution,Vd) 清除率(clearance,CL)
• Css特点
凡属恒比消除的药物，恒量给药时达到稳态浓度所 需的时间均为5个半衰期； 静脉恒速滴注能维持稳态浓度而无明显的上下波动； 稳态浓度的高低取决于恒量给药时连续给药的剂量
用于调整Css
适用于小儿和治疗指数低的药物
第七节 药物剂量的设计和优化
一. 维持量（maintenance dose,Dm） 给药速度（Dm/τ）=(CL×Css)/F 或(CL×靶浓度)/F （因Css = F Dm/ CL ×τ）
载体转运特点
选择性（selectivity） 饱和性（saturation） 竞争性（competition） 竞争性抑制
＆主动转运：耗能、逆电化学差 ＆易化扩散：不耗能、顺电化学差 意义：
影响药物通透细胞膜的因素
※可利用膜面积大小
※Fick定律 通透量(单位时间分子数)
=(C1-C2)×(面积×通透系数) 厚度
• dc/dt=-k cn (n=0)
• dC/dt=-K0 • Ct=C0-k0t •
定量消除 浓度对时间为直线 机体消除能力饱和
（最大速率/最大量消除）
Michealis-Menten动力学
• dC/dt = -VmC/(Km+C)
• 当Km >> C ,dC/dt = -(Vm/Km) C 一级
生物利用度（一）
（bioavailability）
1、定义：经任何给药途径给予一定剂量的药物后 到达全身血循环内药物的百分率。 2、计算：生物利用度(F)=A/D×100% 3、影响因素： ①药物因素（晶型、颗粒大小、赋形剂的差异及生
产工艺等）
②机体因素（吸收程度、首关消除等） 4、含义：反映药物进入血循环的量及速度
从辅酶II及细胞色素b5获得两个H+，另外接受一个氧分子， 其中一个氧原子使药物羟化，另一个氧原子与两个H+结合
成水，没有相应还原产物--单加氧酶 水解酶 结合酶
• 细胞色素P450 (cytochrome-CYP)超家族 细胞色素P450超家族（CYP） ： ¾家族（数字） ¾亚家族（英文字母） ¾酶个体（数字）3级 与药物代谢有关者：CYP3 CYP2C 个体差异大者：CYP2D6 CYP2C
• 当C>> Km，dC/dt = -Vm
零级
• 当用C-t数据在普通坐标纸上绘图是一条上部分稍凹， 下部分更凹的曲线；而在半对数纸上绘图，则得到 一条上部分变凸，下部分变直的曲线。
• Michaelis-Menten动力学是零级和一级动力学在内
的混合型消除。
乙酰水杨酸、茶碱、苯妥因钠等
第三节 房室模型
药物代谢（生物转化）
生物转化：药物作为外源性物质进入体内，机体 动用各种机制使药物发生结构改变。 代谢结果： 1、理化特性：极性↑、水溶性↑ 2、药理活性：减弱或消失（失活）、活性↑
毒性可能↑(生物转化≠解毒) 代谢部位：肝脏最主要、胃肠道、肺、
皮肤、肾等
药物代谢（生物转化）
三、代谢步骤： I相反应：氧化、还原、水解（生成或引入
表观分布容积
（apparent volume of distribution,Vd）
1、定义：当血浆和组织内药物分布达到平衡 后，体内药物按此时的血浆药物浓 度在体内分布时所需体液容积。
2、计算：Vd=A/C0＝FD/ C0 3、意义： ①计算期望药物浓度（C0）所需要的给药剂量 ②估计药物的分布范围
※血流量的改变
第二节 药物体内过程
吸收（absorption） 分布（distribution） 代谢（metabolism） 排泄（excretion）
药物吸收（一）
定义：药物自用药部位进入体循环的过程 给药途径：消化道给药、注射给药、
呼吸道给药、皮肤粘膜给药
吸收快慢顺序：腹腔注射>吸入>舌下> 直肠>肌内注射>皮下注射 >口服>皮肤
药物吸收（二）
一、口服给药 吸收部位：胃和小肠（面积大，小肠pH5~8，简单扩散） 影响因素：是否空腹、胃肠蠕动、胃肠
道的pH值、药物溶解释放速率、 与胃肠道内容物的理化性相互作用
胃肠道分泌的酸和酶 首关消除（first pass elimination） 二、舌下给药、直肠给药：可一定程度避免 首关消除
药物吸收（三）
三、注射给药 静脉注射（iv） 肌内注射（im） 皮下注射（H） 动脉内和鞘内注射
四、吸入给药（气体，气化药物，难溶剂型） 五、局部给药（眼，粘膜，皮肤）
二 分布
定义： 药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程。 影响因素
z 药物与血浆蛋白结合 z 器官血流量 z 药物与组织细胞亲和力 z 体液Pቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ值 z特殊屏障：血脑屏障、胎盘屏障 血眼屏障
★稳态浓度(steady-state concentration,Css)： 达稳态浓度的时间仅决定于药物的消除半衰期
药物消除动力学
方法：建立相关药动学模型，利用数学 原理和方法，定量描述药物在体 内的消除规律。
目的：为合理制定给药方案，提供理论 依据。
药物消除动力学
• 消除包括：代谢和排泄 • 前提条件：一室模型 • 常见消除动力学类型： 一级动力学消除 零级动力学消除
二 分布
药物与血浆蛋白结合
(血浆蛋白结合率)
D+P DP, KD= [D][P] / [DP] (P= PT-DP) [DP]/PT=[D]/[KD]+[D]
药物与血浆蛋白结合(特点)
z可逆的 z活性消失（分子量变大 储库) z非选择性 z饱和性：竞争同一蛋白结合(药
物 内源性代谢物) z血浆蛋白量 (多 少)
Michealis-Menten动力学消除
（混合动力学消除）
一级动力学消除
• dc/dt=-k cn (n=1) • dC/dt=-keC 定（恒）比消除 • Ct=C0e-Ket • lgCt=-ket/2.303+lgC0 • 浓度对数值对时间为直线
机体消 除能力有余
零级动力学消除
影响药物分布因素
• 器官血流量 大、分布快、再分布 • 药物与组织细胞亲和力-选择性、
巨大储库、不可逆结合-毒性
• 体液PH值和药物pKa（脂溶性和离子障）
各种屏障
• 血脑屏障(blood-brian barrier,bbb)
血脑，血脑脊液及脑脊液脑组成 • 胎盘屏障：胎盘绒毛和子宫血窦 • 血眼屏障：血和晶状体、玻璃体
• 决定Vd大小的因素：
• 脂溶性低、血浆蛋白结合率高者Vd 小 • 脂溶性高、组织蛋白结合率高者Vd 大
• Vd意义：
• ①计算期望药物浓度（C0）所需要的给 药剂量
• ②估计药物的分布范围
清除率（clearacnce）
1. 定义：消除器官在单位时间内消除药物的血浆容 积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机 体清除。又称为总体清除率。 2. 计算：CL=A/AUC0→∞或Vd ·Ke
极性基团，如—OH,—NH2， —SH） II相反应：结合反应（内源性物质如葡萄糖 醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸） 大多数药物经I、II相先后进行，也有例外。
代谢酶
特异性酶：AchE,MAO,COMT-其他组织 非特异性酶-主要在肝脏 混合功能氧化酶系统/细胞色素P-450酶系统-肝药酶 催化反应总反应式：RH2+NADPH+O2+H+→RHOH+H2O+NADP+
肝药酶的特点
• 非特异性 • 活性有限 • 个体差异大（遗传、年龄、机体） • 受药物的诱导而增生或抑制
排泄
• 肾脏排泄 肾小球滤过 肾小管再吸收 肾小管主动分泌 • 影响因素
其他排泄途径
• 胆道排泄 肝肠循环（hepatoenteral circulation） • 乳汁排泄 • 呼吸道排泄
Handerson-Hassebalch公式
弱酸性药
HA
H++A-
[H+][A-] /HA =Ka lg[H+]-lg[A-]/HA=-lgKa， lgKa为 pka [A-]/[HA]=10PH-pka
当[A-]=[HA]时， pka = PH（图2-3）
pka：当药物解离50%时所在溶液的PH值。（PH-pKa）
消除半衰期(t 1/2)
定义与计算
一级动力学消除
• dc/dt=-kec(n=1) • ct=c0e-ket • ln ct =lnc0-ket • lg ct = - ke t / 2.303+ lgc0
(lgy=a+bx)
• t =2.303(lgc0-lg ct )/ ke • t=logc0/ ct ×2.303/ke • 当ct =1/2c0,, t为 t 1/2 • t1/2=log2×2.303/ke • t1/2 =0.693/ke
当给药间隔τ＝ t ½时，D1=Ass= Dm/(1－ e-ket)= Dm/(1－ e-0.693)=2Dm
药代动力学基本概念
• 药物浓度－时间曲线 (concentration-time curve,C-T)
• 速率类型 • 药动学参数及意义 • 多次用药 • 药动学模型
药－时曲线的意义
单次血管外给药药-时曲线
体内药物的药量—时间关系
★曲线下面积(area under curve,AUC)： 大小反映药物进入血循环的总量
药物代谢动力学研究内容
1、药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄 四个基本过程
2、药物在体内随时间变化规律：数学原理和方法 定量描述
☆代谢与排泄统称消除（elimination） ☆吸收、分布、排泄统称转运（transportion） ☆代谢又称转化（transformation）
结合部位 受体
结合
游离
组织库 结合
游离
结合
吸收
体循环
分布
游离型药
结合药物
代谢药
排泄
生物转化
第一节 药物的跨膜转运
转运方式
滤过（水溶性扩散） 简单扩散（脂溶性扩散） 载体转运 易化扩散
主动转运
胞饮、胞吐（膜动转运）
被动转运
◆简单扩散：绝大多数药物通过膜的方式
通过速度与膜两侧药物浓度差和 脂溶性成正比。 ◆离子障（ion-trapping）： 分子状态（非解离型）易透膜 离子状态（解离型）透膜受阻
二、负荷量（load dose,DL） 定义：使血药浓度尽快达到目标血药浓度的首次
用药量。
静脉滴注： 负荷量=靶浓度（Cp）·Vss/F=Css · Vss/F = F · Dm/ CL ·τ × Vss/F = Dm/Ke ·τ=RA/Ke=1.44 t ½ RA
分次恒速给药： Ass=Dm+Ass e-ket，移项 Ass=Dm/(1－ e-ket)
• 恒定值
零级动力学消除
• dc/dt=-k0 (n=0) • ct=c0-k0t (y=a+bx) • 当ct =1/2c0,, t为 t ½ • t ½＝0.5c0/ k0 • 变量
t1/2意义
1.确定给药间隔时间 2.预计停药后药物从体内消除所需要的时间 3.预计给药后达到稳态血浆药物浓度的时间
生物利用度（二）
5. 类型： 绝对（F）=AUC血管外给药/AUC静脉给药×100% 相对（F）=AUC受试试剂/AUC标准制剂×100% 6. 意义：评价各种药物制剂的生物等效性
定义：如果药品含有同一有效成分，而且剂量、剂型和给药途 径相同，则它们所含有效成分的F无显著差别。 评价药物的首过消除和作用强度；指导临床合理用药；查明药 物无效、中毒的原因，特别对治疗指数低的药物。
（因 AUC＝C0/ Ke, A=Vd · C0） 单位：(ml/min或L/h或按体重L· kg-1 h -1 )
血药稳态浓度（Css）
• Css：恒速或多次给药；一级动力学消除；体内消除
药量与进入体内药量相等
• 平均Css计算
Css =AUC 0 τ =A/ CL·τ=1.44A · t ½ /Vd· τ