抑郁症学习记忆障碍的研究进展

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DOI:10.13935/j.cnki.sjzx.2014.02.032
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世界中西医结合杂志 2014 年第 9 卷第 2 期 World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine 2014,Vol. 9,No. 2
·综述·
Haider 等[16]研究发现,慢性噪声应激大鼠出现明显 的工作记忆及再认记忆障碍,且与其海马中 5 - HT 和多巴胺( DA) 含量明显降低有关。周春英和顾永 健[17]对慢性应激抑郁大鼠给予 γ - 氨基丁酸( GABA) 联合舍曲林治疗后,其抑郁症状及记忆能力明 显恢复,且 GABA + 舍曲林的联合治疗效果优于单 用舍 曲 林 者,而 单 用 GABA 只 能 部 分 改 善 记 忆 功 能,推测其改善机制可能是 GABA 系统与 5 - HT 系 统相互作用的结果。
越来越多的研究表明,细胞内的多种信号分子 参与了抑郁 症 的 学 习 记 忆 障 碍。 有 研 究 发 现[18] 脑 源性神经营养因子( BDNF) 促进剂 4 - 甲基儿茶酚 ( 4 - MC) 能刺激 BDNF 表达,间接活化蛋白激酶 C ( PKC) 系统,从而产生抗抑Baidu Nhomakorabea作用,并能显著增强 大鼠空间学习和记忆,提示 BDNF 表达异常可能是 学习记忆障碍的基础。Song 等[19]通过习得性无助 和慢性轻度应激两种抑郁模型发现二者学习记忆 能力均显著下降,同时血浆皮质酮浓度增加及海马 中脑源性神经营养因子( BDNF) 和环磷酸腺苷反应 元件蛋白( CREB) 的 mRNA 水平降低,而采用抗抑 郁药治疗可显著降低血浆皮质酮浓度,增强了 BDNF 和 CREB 水平,从而改善学习记忆能力。郑刚 等[20]建立慢性复合应激大鼠模型进行研究发现,应 激后大鼠的学习记忆能力及海马、前额皮质中磷酸 化细胞外信号调节激酶 ( P - ERK) 水平均显著下 降,而 3 周时大鼠的学习记忆功能和上述脑区的 P - ERK 水平有所恢复,但应激时间达到 4 周时,其 学习记忆能力及 P - ERK 的水平再次严重下降。提 示慢性 复 合 应 激 可 能 通 过 降 低 海 马、前 额 皮 质 ERK1 /2 的磷酸化水平而介导了大鼠学习记忆能力 的损害。
【关键词】 抑郁症; 学习记忆障碍; 神经心理; 神经生化; 神经影像; 干预效应 【中图分类号】 【文献标识码】A 【文章编号】1673 - 6613( 2014) 02 - 0202 - 05
抑郁 症 是 一 种 发 病 率 高、危 害 公 众 健 康、引 起 严重的功能损害及巨大社会负担的疾病。越来越 多的研究表明,抑郁症患者除情绪症状和躯体症状 外,还常伴 有 明 显 广 泛 的 认 知 功 能 障 碍,主 要 表 现 为注意力、学 习 记 忆 及 执 行 功 能 等 障 碍[1],这 些 症 状可能独立于抑郁症状之外,是抑郁症患者即使在 缓解期 内 仍 不 能 恢 复 社 会 功 能 的 主 要 原 因 之 一。 学习与记忆是认知活动中的重要方面,二者是密不 可分的、统一的生理过程。学习记忆障碍会导致患 者产生认知、情 绪 等 多 方 面 的 异 常,对 社 会 功 能 和 痛苦体验的影响尤为突出。有研究认为无论是在 抑郁症的急性发作阶段还是缓解阶段,患者都存在 记忆障碍,甚至有发展为痴呆的可能[2]。本文就抑 郁症学习记忆障碍的相关研究进行综述如下。
抑郁症患者的学习记忆能力下降程度与疾病 类型、病程 长 短、病 情 严 重 程 度、发 作 次 数、年 龄 及 教育程度等均有密切关系。Sweeney 等[6]采用剑桥 神经心理测验( CANTAB) 对 35 例双相抑郁患者和 58 例单相抑郁患者分别测定,结果显示双相抑郁躁 狂期患者表 现 出 严 重 的 情 景 记 忆、工 作 记 忆、空 间 注意及解决问题能力障碍,而单相抑郁和双相抑郁 处于抑郁相的患者只限于情景记忆损害,且双相抑 郁患者的情景记忆显著低于单相抑 郁 患 者。Gorwood 等[7]对 8299 例重性抑郁症患者进行延迟记忆 测定后发现,抑郁症患者既往病程长短与延迟记忆 损害程度相关。池思晓等[8]对 38 例难治性抑郁症 患者进行认 知 功 能 测 验,包 括 数 字 广 度 测 验、木 块 图测验、逻 辑 记 忆 测 验、威 斯 康 星 卡 片 分 类 测 验 ( WCST) ,结果发现难治性抑郁症认知功能损害的 程度与其疾病的严重程度明显相关,患者病情越严
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世界中西医结合杂志 2014 年第 9 卷第 2 期 World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine 2014,Vol. 9,No. 2
海马激活 功 能 减 弱 密 切 相 关。 国 内 学 者[3] 应 用 质 子磁共振波谱( H - MRS) 测量海马脑区 N - 乙酰天 门冬氨酸( NAA) 、肌酸( Cr) 、肌醇( MI) 等神经生化 代谢物的含量发现,首发青年抑郁症患者左侧海马 脑区 NAA / Cr 降低和 MI / Cr 增高,并与记忆商数有 相关性,提示抑郁症初期存在海马神经细胞代谢功 能异常,这 可 能 是 抑 郁 症 记 忆 障 碍 的 病 理 机 制 之 一。随着抑郁症病程的进展,海马由功能异常逐渐 形成结 构 异 常。Cole 等[22] 通 过 MRI 荟 萃 分 析 说 明,首发和 复 发 抑 郁 症 中 均 存 在 双 侧 海 马 体 积 减 少,并认为海马结构的变化可以作为抑郁症诊断的 潜在标志。而 另 一 项 采 用 MRI 及 MRS 的 动 物 研 究[23]则认为,慢性压力所致抑郁大鼠的学习记忆功 能改变与右海马 NAA 的浓度降低密切相关,但对海 马体积的 影 响 并 不 明 显,其 可 能 与 抑 郁 症 的 病 因、 严重程度、治 疗 史 及 发 病 年 龄 等 多 种 因 素 有 关,表 明海马功能的改变比体积变化更为敏感。
世界中西医结合杂志 2014 年第 9 卷第 2 期 World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine 2014,Vol. 9,No. 2
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重,记忆功能尤其延迟记忆方面的损害越严重。徐 晔和陈晋东[9]对 43 例首发抑郁症患者和 48 例复发 抑郁症患者采用 WMS、WCST 和事件相关电位 P300 进行评估发 现,两 组 患 者 均 存 在 记 忆 功 能 损 害,且 复发组的记忆损害更为严重,给予抗抑郁治疗后恢 复也较差。因此,及早进行干预,减少发作次数,对 减轻抑郁症学习记忆功能损害有重要的意义。
抑郁症学习记忆障碍的研究进展
史华伟1 王椿野1 赵振武1 郭蓉娟2
【摘要】 抑郁症患者常存在不同程度的学习记忆障碍,是抑郁症即使在缓解期内仍不能恢复社 会功能的主要原因之一。因此,以控制抑郁症状为主的传统治疗模式越来越受到挑战,更多的临床工 作者将把改善患者的社会功能放在更为重要的位置。近年来,诸多学者从神经心理、神经生化、神经 影像及药物作用等多方面对其进行了研究,但相关的生物学机制目前尚不完全清楚。抗抑郁西药已 广泛用于抑郁症的治疗,但对学习记忆障碍的改善作用还不尽如人意。中医中药在治疗抑郁症学习 记忆障碍上有一定优越性,但仍需要深入的探索。
基金项目: 国家自然科学基金资助项目( No. 81072717) 作者单位: 1. 北京中医药大学,北京 100029; 2. 北京中医药大学东方 医院,北京 100078 通讯作者: 郭蓉娟,Email: dfguorongjuan@ 163. com
发现,抑郁 症 患 者 的 记 忆 功 能 呈 现 全 面 减 退 现 象, 记忆总水平及各种记忆功能包括长时记忆( 积累) 、 短时记忆的各个方面( 再认、再生、联想、触摸) 和瞬 时记忆( 背数) 均明显受损。吴宇棋等[4]对首发抑 郁症患者采用数字广度测试、词汇流畅性测试和视 空间工作记忆测试,结果显示患者距离工作记忆损 害显著,位 置 记 忆 相 对 保 留,且 距 离 工 作 记 忆 损 害 严重程度与抑郁程度相关,提示抑郁症状使其高级 认知功能中的视觉空间工作记忆受损,可能使其适 应环境的能力降低。Ellwart 等[5]对 36 例重性抑郁 症患者研究发现,抑郁症患者长时记忆中的外显记 忆存在障碍,内 隐 记 忆 保 存,并 且 抑 郁 程 度 越 重 外 显记忆越差。
二、神经生化研究 学习记忆功能伴随复杂的生理和生化机制,诸 多学者从激 素、神 经 递 质、细 胞 内 信 号 分 子 等 不 同 方面研究了抑郁症学习记忆障碍的生物学机制,但 其具体病理机制目前尚不完全清楚。 大多抑郁症患者发作时皮质醇水平增高,现已 证明下丘脑—垂体—肾上腺轴( HPA) 功能异常与 抑郁症密切相关。糖皮质激素水平增高可能通过 N - 甲基 - D - 天门冬氨酸受体( NMDAR) 和兴奋性 氨基酸( EAA) 的神经毒性、葡萄糖摄取障碍、Ca2 + 内流增加、神 经 营 养 因 子 下 调、齿 状 回 的 神 经 发 生 受抑制等多种机制加速神经元死亡,引起边缘系统 海马 区 的 细 胞 减 少,导 致 学 习 记 忆 的 损 害[10]。 Hinkelmann 等[11]研究发现重度抑郁症患者不干预 组的皮质醇觉醒反应( CAR) 值明显高于正常组及 抗抑郁药治疗组,且升高的 CAR 值与记忆功能呈负 相关,表明皮质醇含量升高与重度抑郁的空间学习 记忆障碍有关。高良才等[12]分别采用 21 d 慢性非 预见性刺激( 模拟外源性病因) 和嗅球切除( 模拟内 源性病因) 建立抑郁症大鼠模型,并对两种模型进 行相关测试 后 发 现,二 者 的 自 主 活 动 性、空 间 探 索 兴趣和学习能力都明显降低,海马神经细胞的突触 可塑性显 著 下 降,血 清 皮 质 醇 的 含 量 则 明 显 上 升, 推测皮质醇分泌增加可能是损伤大鼠空间学习记 忆能力以及记忆保持的原因之一。另一项药物研 究[13]也发现学习 记 忆 障 碍 的 抑 郁 大 鼠 血 浆 中 皮 质 酮含量明显升高,而糖皮质激素受体拮抗剂米非司 酮对其有改善作用,认为其可能通过和糖皮质激素 竞争性结合于糖皮质激素受体,阻断皮质酮增高所 带来的脑内神经元损伤而发挥作用。 多种神经递质如 5 - 羟色胺( 5 - HT) 、去甲肾 上腺素( NE) 、谷氨酸等在记忆的形成过程中发挥着 重要作用[14]。有研究表明,单胺类神经递质之间相 互制约处于平衡状态对学习记忆有着密切关系,慢 性应激导致大鼠脑中单胺类神经递质含量减少,打 破了递质之 间 的 平 衡 状 态,从 而 损 伤 学 习 记 忆[15]。
一、神经心理学研究 神经心理学是评价抑郁症学习记忆功能的主 要方法,近年来国内外许多学者应用不同的神经心 理学测验,主要探讨了抑郁症患者学习记忆损害的 特征及影响因素。 大量研究显示,抑郁症患者存在不同程度的学 习记忆功能下降,主要表现为短时记忆和瞬间记忆 能力下降,如自由联想、粗质回忆和再认的困难,视 空间工作 记 忆 明 显 受 损 等。 刘 微 波 等[3] 采 用 韦 氏 记忆量表( WMS) 对首发青年抑郁症患者进行研究
三、神经影像学研究 近年来神经影像技术迅速发展,已广泛应用于 抑郁症及其相关的学习记忆功能损害机制的研究。 情绪的调控、学习记忆等认知活动是由大脑的很多 区域共同参与完成的复杂过程。大量研究显示,抑 郁症患者存在与学习记忆功能相关的多个脑区的 解剖结构和功能异常,尤其是海马、杏仁核、前额叶 及前扣带皮层。 海马和杏仁核: 海马属于 边 缘 系 统 的 主 要 结 构,在抑郁症以及学习记忆障碍的发病机制中起着 关键作用。Milne 等[21]通过功能磁共振 ( fMRI) 研 究发现,重性抑郁症患者出现的回忆记忆障碍与其
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