巴马汀的合成与生产

（3）制备 1.盐析与碱化
煎煮液过滤浓缩成膏后，在其中加入氯化钠溶液使PH=7，搅 拌使之溶解，再用40%氢氧化钠溶液调到PH=8，此时溶液变成砖红 色，并有黄色不溶物析出离心后可得粗品。
2.精制 在粗品中加入80%乙醇溶液，加热使之溶解，趁热过滤，继 续用80%的乙醇热熔数次，直到颜色变浅为止.将收集到溶液滴加6M 的盐酸调到PH=3放置一段时间，在重结晶就可得到成品.流程如下：
90年代以来，研究者发现巴马汀是一种重要的生物碱类活性化 合物，且其具有多方面的药理活性，例如，抑菌lz]、抗炎和提 高免疫[s]、抗血压作用I’]、镇痛ls1等，因此深入研究药理活性 的构效关系具有重要的医学价值。 随着以巴马汀为原料合成药物的增多，巴马汀的市场需求也 不断增加。此外巴马汀本身也有抗菌抗炎、镇静安定、镇痛抗 心率失常、抗高血压、抗白血病、抗肿瘤等作用，这些都大大 增加马汀的市场需求。而巴马汀的合成提取的研究也不断得到 人们重视。 我们团队正是以此为契机，通过巴马汀的合成设计，力求 可以高效.快速合成巴马汀。当然，由于种种原因.我们的设计还 存在很多问题，例如.产率不高，生产发法不适合工业大生产， 但随着不断完善，我们会不断改善方法！设计中如有不足，还 望各位同仁（同学）给予指出，并且多多包涵. 谢谢！ 2012年12月3日
2 工艺现状
巴马汀的提取有化学法和物理法法，化学法 多采用mulle1966年出制备方法。该方法理论可 行，但实际过程中原料昂贵，产率不高，故使用 较少。 近年来的研究以在黄藤、金果榄、黄连等 植物中提取巴马汀较多.黄藤的藤茎中主要含有巴 马汀、药根碱、伪非洲防己碱等生物碱从黄藤、 黄连等植物中提取巴马汀，其工业生产多以酸水 提取该类生物碱成分，向所得的酸水提取液经适 当调节PH值后加入食盐进行析，利用生物碱的盐 溶解度的差异，使其从水液中析出分离，得到巴 马汀粗碱;粗碱再经结晶法精制，得到巴马汀.
二 生产规模及质量控制
1 .生产规模
500吨/年巴马汀工艺生产设计
2.产品质量要求 优级纯（含量>=99%)
3.主要成分.相对分子质量
成分C2lH22N04 相对分子量352.45
4.外观
白色或微黄色粉末
三 技术路线
1生产方法 采用酸水煎煮法分别对野生大黄藤根.茎.表皮及叶片中的化学成分盐 酸巴马汀进行提取。同时与传统的酸液浸泡法进行比较，该方法工艺流程 简单，便于操作，成本低而且收率高。对于同一批次不同部位的大黄藤来 说，根中含有盐酸巴马汀的含量多，其次是表皮。藤，叶。所以，该方法 是提取巴马汀的有效方法。 2工艺指标
3 制备方法
（1）提取试剂 20ml/L冰醋酸溶液．Ｎacl. 45%NaoH .95%酒精.大量大黄藤等 （2）小试实验 2. 1 提取 2. 1. 1 精密称切碎大黄藤 3份, 每份 5. 0 g , 加 50m l乙醇加 热回流 2次, 1 h/次, 过滤, 合并滤液, 回收乙醇, 得粗浸膏, 加 15 m l纯化水溶解, 用浓盐酸调节 pH 1~ 2, 用氯仿提取 3次, 20 m l/ 次, 取脱脂后的酸水液, 用氢氧化钠溶液调节 pH 9~ 10[ 4, 5], 加醋 酸乙酯提取 2次, 20m l/次, 取碱液浓缩成浸膏, 低温干燥, 称重 并记录。 2. 1. 2 精密称取切碎大黄藤 3份, 每份 5. 0 g , 先用 4 mlNH3# H2O润湿, 加 50m l乙醇加热回流 2次, 1h/次, 过滤合并滤液, 浓 缩得浸膏, 低温干燥, 称重并记录。
b.使用的包装应符合包装标准规范
c.产品外观质量符合内定要求
四
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物料流程及衡算 通过多水平的对比实验优化各提取条件。冰醋酸溶液 20mL／L时产品得率为10．8％，煎煮时间在4h时的得率为 11．O％，提取液碱化条件为pH=10时产品得率为13％，氯 化钠用量为11％时产品得率为11．8％，以上条件综合实验 结果产品得率可达12．1％。 黄藤中掌叶防己碱的提取条件：提取溶剂为20mL／L 醋酸溶液，浸渍时间为4h，提取液碱化条为pH---10，氯化 钠用量为11％。 拟定生产量为1000吨/年，则： 大黄藤用量 500÷12.1%=4132吨 醋酸用量以小试1:1为基准,外加10%的损失和90%的回收利 用 1000Kg×90%+（4134×10%）=1212.2Kg（浓度20ml/L）
后记
3 工艺选择
黄藤中巴马汀（掌叶防己碱，Palmatine）的含量为4%，是季 铵型生物碱，可溶于水、醇中，盐酸盐的溶解度低，有机酸盐的溶 解度高，因此，用1%的醋酸溶液渗漉提取巴马汀。用盐析的法， 使巴马汀在水中溶解度降低而沉淀出来，故选择采用唐爱莲煎煮法 进行提取。煎煮法和冷浸法对黄藤中巴马丁成分提取的比较研中， 通过研究黄藤中巴马丁化学成分提取工艺。分别用酸水煎煮法和酸 水冷浸法对黄藤中的巴马丁成分提取进行比较。用酸水煎煮法提取 巴马丁的得率要比冷浸法高1．5倍。 其工艺为:植物药材酸水提取---酸水液经盐析沉淀---结晶得巴 马汀。
巴马汀的物理化学性质
巴马汀属异哇琳类生物碱，其母体结构由一个氮原子的两个异喳琳 环稠合而 成。
化学名(2，3，9，10一Tetramethoxy一5，6一dihydro一isoquino 【3，2一a」isoquinolinylium)，分子量352，分子式:C2lH22N04。在热 水中易溶，在水中略溶，在乙醇或氯仿中微溶，在乙醚中几乎不溶。
2. 1. 3 精密称取切碎大黄藤 3份, 每份 5. 0 g , 先用 4m lNH3# H2O润湿, 用 50 m l醋酸乙酯加热回流 2次, 1 h/次, 过滤合并滤 液, 浓缩得浸膏, 低温干燥, 称重并记录。 2.1. 4 供试品溶液的制备 分别取提取物浸膏约 0. 1 g , 精密称取, 各取 3份, 置 5m l容量瓶中, 加适量流动相溶解, 超声提取 10 min, 加流动相至刻度, 摇匀过滤, 取续滤液, 作为供试品溶液 2. .1.5 重现性实验 取同一批样品, 按供试品溶液制备方法平行 制备 5份供试液, 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各 10 L , l测定 5份供试品中盐酸药根碱、 盐酸巴马汀的含量, 结果: 盐 酸药根碱 RSD = 1. 83%, 盐酸巴马汀 RSD = 1. 86 %。 2. .1.6含量测定 各取 3批切碎大黄藤分别按 / 供试品溶液制备0方法制备供试品, 分别精密 吸取对照品溶液与供试品溶液各10L , l注入高效液相色谱仪, 用外标法测定, 计算样品中盐酸药根碱、 盐酸巴马汀的含量。结果见表 1~ 2。
前 言 发现有生物活性的先导化合物，是创新药 物研究的前提，也是影响创新药物周期的决定性 因素，先导化合物的来源有多种途径，从天然产 物中寻找有活性的化合物作先导物创制新药是世 界药学工作者公认的有效途径之一l1]。 天然药物中得到的活性成分，经过进一步的 结构修饰或者结构改造，可以获得活性更强，作 用特异性强，药代动力学性质理想等的化合物， 这些化合物常常可以直接药用，疗效更好。与传 统的化学合成方法相比，以天然药物分子作为先 导化合物进行结构改造以获得更高活性的化合物 具有更大的可能性。
注（1）巴马汀的盐酸盐在水和醇中溶解度小，易析出黄色针状结晶 （m.p.206℃）。
3.PH值
3实验小结 这个方法可以总结出提取合成巴马汀的工艺流程为大黄藤------切碎-----酸浸泡--------盐析---------碱中和---------粗碱-------醇热熔-------结晶
（4）成品包装 该工序是将烘干成品通过计量，包装后使最终产品符合GBT2254-2008标准 控制要求 a.包装总重量：每瓶1g或5g
(2)酸液（冰醋酸20ml/L)
(2)PH3~12 PH=3时沉淀析出的少，但含量高，有利于精制 PH=9或PH=12时沉淀多，可杂质也多 实验表明，在pH=3时进行盐析，粗品中杂质量少，含量高，有利于 精制，精制所需的乙醇量少，有利于节约生产成本。而在pH--9或pH=12时 进行盐析，粗品杂质多，颜色差，精制困难大，乙醇消耗量大。同时从黄 藤中用酸提取巴马汀，在pH=3时进行盐析，有利于提高收率。
表 1 巴马汀提取物实验结果
表 2 巴马汀浸膏中盐酸药根碱、 盐酸巴马汀的含量测定结果
注：供试品批次代号前面的 1, 2 , 3分别表示 3种不同的提取方法,后面的 1 , 2 , 3表示 3批样品; n= 3
小试总结
提取溶剂的选择: 将切碎大黄藤碱化后, 采 用乙醇与醋 酸乙酯两种不同极性的溶剂进行提取, 通过比较 收膏率与金果榄中盐酸药根碱与盐酸巴马汀的 含量可以看出, 乙醇提取的收膏率与生物碱的含 量均高于醋酸乙酯, 提示大黄藤中的生物碱多为 水溶性生物碱, 适合于用极性较大的溶剂提取。 提取工艺的选择: 用乙醇回流提取后采用 酸提碱沉法所得的大黄藤提取物收膏率与浸膏 中盐酸药根碱与盐酸巴马汀的含量均高于直接 碱化后用乙醇提取的, 而前者的提取工艺比较复 杂,适合于实验室研究用, 后者的提取工艺相对 简单, 适合于工业生产。
此外.为了提高收率，降低成本，许多科研工作者进行了大 量的实验来优化此工艺。;张举成等，研究了超声提取最优工艺 为:时超声 时间为3Omin，料剂比为1:6，H2504的质量分数为2%，认为 此法优于热提法和冷浸法;黄祖良等，提取液用NaoH调pH为10， 静置沉淀除杂，滤液加7%Naex(碘盐)盐析，静置一昼夜，过滤， 沉淀晒干得粗碱，粗碱粉碎后按1:5用80%酒精提取3次，提取 液用Hcl调pH为2，冷却结晶精品;郑云花等，研究的结果是以 2oml/L冰醋酸水溶液，浸渍24h，碱化PH值10，使用11%氯化 钠为宜;李晓莹等，认为在pH在3时进行盐析，有利于提高收率。 金果榄为防己科植物青牛胆的干燥块根。主产于
一 概述
1 药物简介 巴马汀 是存在于植物中的一类重要生物碱成分，系由防己科植 物掌叶防己(非洲防己 )根 黄叶地不容 根，黄藤种子;芸香科植物黄皮 树 毛莫科植物黄连 根茎;小栗科植物日本十大功劳.叶.中提取得到的生 物碱精制而成。又名盐酸巴马汀，盐酸掌叶防己碱，氯化巴马汀，黄 藤素等。
黄藤素具有增强白细胞吞噬能力的作用，对多种革兰阳性和阴性菌有抑 制作用，尤其抗真菌作用佳。对柯氏表皮癣菌等12种真菌有不同程度的抑制作 用⋯-对白色念珠菌浅部或深部感染，均有良好疗效。另外，实验证明黄藤素腹 腔注射，能增强大鼠非特异性免疫、细胞免疫及体液免疫功能，表明其对机体 免疫功能的提高有作用。
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