中药药代动力学研究进展

中药药代动力学研究进展

摘要：近年来，为了全面阐述中药吸收、分布、代谢、排泄的体内过程，推动中药现代化，研究者们在生物效应法和药物浓度法等经典药代动力学研究方法的基础上提出了一些新方法、新思路，大大推进了中药药代动力学研究的发展。在查阅通过近年来中药药代动力学相关研究的文献，并对其中新方法新思路进行总结，综述了中药药代动力学近年来的研究现况和前沿进展。

关键词：药代动力学，药代标记物，指征药代动力学，方法学

前言:药代动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径

（如静脉注射液、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化动态规律的一门科学，已经在生物药剂学、临床药剂学、药物治疗学、分析化学、药理学等学科领域中得到了广泛应用。在中药学研究中，药代动力学被广泛的应用于揭示中药作用机制及设计优化的研究，并衍生出了中药药代动力学这门新兴学科。中药药代动力学基于动力学原理研究中草药活性成分、组分、中药单方和复方体内吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的动态变化规律及其体内时量－时效关系，并用数学函数对其加以定量描述。

1.中药药代动力学研究方法

1.1生物效应法

药效的变化取决于体内药量的变化，可以通过测定药效的经时过程来反映体内药量动态变化。生物效应法从整体观点出发研究中药的药代动力学特征，更符合中医药理论。该法包括药理效应法、药物累计法，微生物指标法。

1.1.1药理效应法

药理效应法是一种以药理效应为指标研究药代动力学的方法。该法己越来越广泛地用于中药及其复方，特别是有效成分不明的中草药及其复方的药代动力学研究。肇丽梅[1]采用小鼠热板致痛模型，以镇痛效应为指标，测定黄芩苷及清热合剂的药物动力学参数，结果黄芩苷及清热合剂口服给药后体存药量的表观动力学过程符合一室开放模型，中药复方清热合剂的达峰时间明显慢于单方黄芩苷。李成洪[2]等以血清一氧化氮变化为药理效应指标，研究了中药复方制剂禽病康在免疫抑制雏鸡体内的药代动力学特征。以时间标本存量进行数学模型拟合，符合一级吸收二室模型，禽病康药代动力学结果表明其口服后吸收较快，分布也快，而消除较慢，体内存留时间长，药效维持时间长。宋丽

等[3]使用药理效应法通过测定痛阈值平均值与痛阈值提升率比较了口服花椒与青椒镇

痛药效的差异。杜婷等[4]使用血压值为药理效应指标，对参附注射液的药动学参数进行了研究。

1.1.2药物累积法

药物累积法亦称急性死亡率法或LD50补量法，是将药代动力学多点测定的原理与动物急性死亡率测定药物蓄积性方法相结合，在首次用药后不同时间点对多组动物按相同剂量重复给药，求出不同时间点的体存百分率的动态变化，以此计算药动学参数的。药物累积法，以小鼠急性死亡率为指标，测小鼠灌胃给药后不同时间的药物体存量，估算表观药物动力学参数，由药动学参数可知热痹清片灌胃给药后易于吸收，分布快，消除较慢。有人用寇氏法进行中药复方提取液的急性毒性试验，计算药物动力学参数。研究表明该复方提取液在螂鱼体内代谢较快，药物的生物利用度高，药物与血浆蛋白结合率低，主要分布在组织中。

1.1.3微生物指标法

微生物法主要针对一些具有抗菌活性的中药。药物在含试验菌株的琼脂平板中形成抑菌环，在一定的浓度内，抑菌环的直径与药物的浓度成线性关系。微生物法简单易行，测定的药代动力学指标直接反应药效。以抑菌效应为指标进行川芎挥发油药动学参数测定，川芎挥发油的药动学过程符合一室开放模型。

1.2药物浓度法

药物浓度法是通过直接或间接测定体液中中药一个或几个成分的浓度，并使用相关软件计算动力学参数，拟合药时曲线，确定药动学模型，反映中药中成分的体内行为与规律的研究方法。传统的药物浓度法是针对于有效成分明确的化药，而在中药药代动力学研究中，其应用主要受限于中药复杂组分的不明确性，难以对未知成分的药代动力学性质进行研究[5-8]。Xie等在2008年银杏内酯注射液的药代动力学研究中使用高效液相一串联质谱大气压离子源多反应监测模式和液液萃取技术对大鼠血浆中银杏内脂

A,B,C和白果内酯含量进行了同时检测，第一次对银杏内酯注射液中银杏内酯C的药代动力学性质进行研究。Liu等在2011年对人参皂普Re的代谢物进行了药代动力学研究，使用高效液相一串联质谱点喷雾多反应监测模式和固相萃取技术对人血浆和尿液中人参皂普Re,Rgl,Rg2,Rh2和原人参三醇的浓度进行了同时检测，分析方法仅耗时10min，最低定量限均低于20ng/mL，在尿液和血浆样品中均可以检测出人参皂普Re,Rgl,Rh1

和原人参三醇，并发现尿液样品在人参皂普Re代谢产物研究中可以提供更多的信息，为人参皂普Re的临床研究和药代动力学研究提供了参考。

1．3药动/药效学结合模型（PK/PD结合模型）

药动学/药效学结合模型是研究药物剂量与药物效应之间定量关系的有效工具［9-10］，Sheiner等人在1979年提出了药动/药效学模型，将体内药物动力学与药效量化指标的动力学过程进行有机整合，更科学地揭示药物剂量、作用时间与机体的效应关系，可以全面、准确地了解药物效应随剂量（或浓度）及时间的变化规律。常采用的方法有血药浓度与药理效应结合模型和血药浓度与毒理效应结合模型。近年来，国内的学者也将药动/药效学结合模型成功应用于中药药代动力学研究，中国药科大学柳晓泉教授课题组于2012年在对丹参水溶性物质主要活性成分丹酚酸A进行药代动力学研究时，选取丹参素A血浆药动学行为为药动学模型，选取血中同型半胱氨酸含量变化为药效学模型，建立了基于丹酚酸A对半胱氨酸调节作用机制的药动学/药效学（PK/PD）模型，部分揭示了丹参的作用机制［11］。

2.中药药代动力学研究的新理论、新方法

2.1基于中药指纹图谱与网络药理学的中药复方谱动学

近几年，随着Michaelis－Menten模型、Scott比值法、Hill对数法、加权回归法等数学模型不断应用于中药复方药代动力学研究，中南大学贺福元等人与周宏灏院士于2009年全国中药创新与研究论坛提出以药物代谢速度与效应，以累积效应与药物浓度幂次级数进行回归求得主要药效参数，再结合药物动力学、中药指纹图谱及总量统计矩算法，求得谱效动力学参数，建立了谱效动力学理论框架，用以研究中药复方作用的量－时－效关系［12］。在此基础上，贺福元等还使用鱼腥草注射液验证该法，建立了总药效与代谢速度的线性关系式，对十三个成分的代谢速度进行总量统计矩处理并结合全方指纹图谱得到鱼腥草注射液的全成分平均效应半衰期为31．84h，72．55h内95%的药效成分被小鼠体内代谢完成［13］

2．2基于中药药代动力学标志物/标记物群的研究方法

与多组分整合药代动力学不同，刘昌孝院士提出了“明确药代标志物”的研究新思路，研究者选取与药效作用相关的药物有效成分或代谢物，使用现代分析方法通过体现标记物浓度变化充分表征中药整体在体内的药代动力学行为和暴露程度［14］。根据这种思路，上海药物所李川课题组，使用液质联用技术对三七提取物中16种人参皂苷进行同时检测，对其药代动力学性质进行研究，根据其中成分暴露水平与给药剂量之间的相关性，选取血浆中原人参二醇型人参皂苷（人参皂苷Ｒa3、Ｒb1、d）暴露水平为三七提取物的药代动力学标志物；另外，李川课题组还使用类似方法选取了复方丹参滴丸中丹参素为药代动力学标志物。中国药科大学王广基教授也于2010年中国药学大会上根据血塞通注射液和参麦注射液的药代动力学研究结果提出了类似的中药药代动力学标志物群的概念［15］。针对有效成分较为复杂甚至未知的中药复方制剂，选取药代动力学标志物/标志物群可以有效表征制剂的整体药代动力学性质，具有较好的实用性和可行性。

2．3基于黑箱系统的中药复方指征药代动力学研究方法

在PK/PD结合模型的基础上，中国中医科学院的刘建勋课题组于2012年基于黑箱系统理论提出了中药复方指征药代动力学，课题组将中药复方在体内发挥作用的机制为黑箱系统，以各组分药代动力学数据为该系统的输入，多指标的药效动力学产生相应变化的数据为输出，通过定量描述中药复方中成分或代谢产物及药效结合适当的数学方法来分析和研究其间的关系和规律［16］；并同样在2012年以中药复方双参通冠方为模型药物，使用LC－MS/MS技术同时检测其中3类15种成分，并同时监测24个经时药效学指标，对检测成分和药效的关系及规律进行分析，更进一步通过对药物药效指标的有效性进行分析筛选“指征成分”。试验结果表明中药复方双参通冠方中人参皂苷Ｒe，Ｒb1，Ｒd，Ｒc，Ｒb2－3，Ｒf，去氢紫堇碱，四氢巴马汀，盐酸小檗碱，丹酚酸B，紫草酸和迷迭香酸为“指征成分”［17］。

总结：中药及其复方是中华民族的瑰宝，但是由于中药及其复方的药代动力学研究起

步较晚，再加上中药药代动力学的特殊性和复杂性，使得中药及其复方的药动学研究难度很大，这就迫切要求工作者加强新理论和新方法的研究，特别应注重采用新技术，探索符合中医药特点的研究方法，通过多学科的共同努力，建立合理的复方药代动力学分析方法，以促进中药现代化进程。

参考文献：

[1]肇丽梅，何晓静，邱枫．药理效应法测定黄答昔及清热合剂的药动学参数[J]．广东药学院学报，2006.22(1)：22-24．