肺动脉高压的炎症发病机制

肺动脉高压的炎症发病机制

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH）是一种致残率和病死率均很高的临床综合征，呈进行性加重，以肺血管阻力升高为特征，其产生与血管收缩、血管壁重塑及原位血栓形成3种因素的综合作用有关。肺血管阻力升高引起右心室负荷增加，可导致右心功能障碍[1]。已有研究表明导致肺动脉高压发生发展的机制是多方面的，与多种发病因素有关，包括炎症机制、遗传基因机制、离子通道机制、血管活性物质失衡机制、增殖或/和凋亡机制等。本文就肺动脉高压的炎症发病机制做一综述。

一、炎症的病理学与病理生理学证据

炎性介质能导致肺血管收缩的的观点已被广泛接受，但炎症可引起肺血管重塑是一个较新的概念。

已有研究表明在重度特发性PAH患者的肺部丛状病变存在炎性细胞浸润。在丛状病变血管处聚集有T细胞，B细胞和巨噬细胞，而且只浸润于中层管壁的外面部分和外膜。丛状损害和扩张性病变部分都表现为外膜的炎性浸润。PAH 时肺动脉还有纤维细胞亚群的浸润，也证实循环中单核细胞缺乏而减轻慢性缺氧导致的肺血管重构。V oelker等[2]认为低氧性PAH血管病理血管周围炎症明显，内膜增厚、动脉肌化、内皮细胞功能失调、原位血栓形成、毛细血管和毛细血管前微动脉丧失，血管充血和淤滞，并强调血管内皮生长因子、凋亡及氧化应激在发生机制中的作用。

不少研究发现严重PAH患者循环中炎性因子水平显著升高。参与炎症过程的细胞因子和生长因子如白细胞介素（IL）-1、IL-6，血小板源生长因子（PDGF-A）以及巨噬细胞炎性蛋白-1α在特发性PAH患者循环中的表达和合成显著增加[3]。Balabanian等[4]发现在重度特发性PAH患者血浆中可溶性CD25、可溶性P-

选择素、可溶性E-选择素、可溶性细胞黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、可溶性血管细胞黏附分子（vascular cellular adhesion molecule-1，sVCAM-1）及可溶性IL-6等可溶性炎症标记物均显著高于对照组，支持系统性炎症与特发性PAH发病相关。研究认为单核细胞趋化因子（MCP）-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α循环水平在特发性PAH患者中显著高于健康人群。MCP-1水平升高在疾病早期尤为明显，提示其可能参与PAH的形成。

研究结果显示[3]，PAH患者外周循环中CD4＋和CD8＋淋巴细胞对趋化因子（CX3CR1）表达增加，对可溶性趋化因子(fractalkine，sFKN）敏感度增加。PAH 患者肺组织和肺动脉内皮细胞FKN mRNA表达增加。调节激活正常T细胞表达和分泌的细胞因子（RANTES）是单核细胞和T细胞的重要趋化因子，RANTES 可能通过诱导内皮素转化酶-1和内皮素-1的生成间接参与PAH的形成。趋化因子配体2(CCL2) 在特发性PAH患者的血浆和肺组织中蛋白水平显著高于对照组，PAH患者肺动脉平滑肌细胞的CCL2表现出强烈的移行和增殖反应。在PAH 时肺组织及肺动脉内皮细胞血管内皮转化生长因子（VEGF）表达上调，伴随VEGF受体表达水平升高，丛状病变处VEGF-2受体水平尤其增高。而VEGF亚基（VEGF-B）缺失的纯合子鼠与野生型鼠相比，在低氧时血管重塑程度较轻，提示VEGF-B能增加血管增殖改变。在大鼠模型中，慢性阻断VEGF-2和缺氧导致内皮细胞凋亡，发生重度PAH。

二、炎性细胞与炎性因子的相互作用

有研究通过记数远离和邻近细支气管的动脉壁上的白细胞，发现2种动脉壁上的白细胞数量无明显差别，甚至远离细支气管的动脉壁有更多炎性细胞浸润，说明肺动脉壁浸润的炎性细胞不是来自邻近的外周气道，来源可能为肺循环。炎性细胞主要浸润血管外膜，肺肌性动脉内外层弹力膜可起到解剖屏障的作用，阻碍炎性细胞通过动脉腔迁移。肺血管炎性细胞以淋巴细胞浸润为主，特别是T 细胞中CD8T细胞比例相对较高。肺血管慢性炎症最终可导致肺血管重塑，其严重程度与血管壁厚度呈正相关。

肺内储存有大量中性粒细胞，通常这些中性粒细胞在肺毛细血管及微血管中变形，缓慢移动。低氧等因素可使中性粒细胞变形性降低，使其滞留在肺血管床内，然后通过细胞间相互作用黏附到毛细血管内皮细胞，变形跨越肺泡毛细血管膜迁移到间质空隙参与炎症反应。

主要的炎症前细胞因子(cytokines)是IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。IL-1和IL-6是多向性细胞因子，具有广泛的炎症、宿主防御及组织损伤相关的体液和细胞免疫效应。IL-6也是一种急性时相反应中枢介质，主要决定C反应蛋白的产生。IL-6由内皮细胞、平滑肌细胞及巨噬细胞产生和分泌，IL-1主要由单核细胞和巨噬细胞产生，也可由平滑肌细胞、内皮细胞及激活的血小板产生。

已知IL-1可增加内皮黏附分子的表达，促进其他炎性细胞附着在激活的内皮上。TNF-α是另一种多功能细胞因子，具有多向性生物学活性，可刺激其他细胞因子合成，在细胞因子炎症瀑布反应中起重要作用。IL-18可与TNF-α共同刺激平滑肌细胞产生IL-6并增加巨噬细胞集落刺激因子、PDGF及成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)的表达。炎症前细胞因子如IL-1、TNF-α及IL-6可诱导人巨噬细胞表达IL-18。IL-18通过受体在TH1淋巴细胞、内皮细胞、平滑肌细胞及巨噬细胞上表达，诱导多种细胞因子和内皮细胞黏附分子的表达。

已发现的细胞黏附分子按基因家族和分子结构可分为5类：免疫球蛋白超家族、选择素家族、整合素家族、钙黏附蛋白家族和其他黏附分子。血管壁炎性细胞浸润可能与此有关：（1）活化的内皮细胞上表达的选择素家族如P-选择素、E-选择素，与中性粒细胞上的受体相互作用，使中性粒细胞在血管中滚动；（2）白细胞表面激活的黏附分子Mac-1(CD11b/CD18)与ICAM-1和VCAM-1紧密结合并相互作用；（3）中性粒细胞通过其表面的白细胞功能相关抗原(LFA-1、CD11a/CD18)与内皮细胞表面的ICAM-1相结合，迁移到组织间隙[7-9]。这些活化的中性粒细胞释放氧自由基、酵素、细胞因子及蛋白酶等对局部组织造成损害。

三、PAH炎症发病可能的信号转导通路

内皮细胞的损害是血管炎症的重要表现。内皮损伤后不仅内皮功能失调而且而且破坏内皮屏障，循环中的介质和炎症因子能直接作用于血管壁。炎症反应过程中，内皮细胞被激活，导致激发炎症事件的信号通路下调或上调[10-12]。

1.氧化应激与内皮细胞损伤：大量实验结果显示，内皮细胞正常生理活动过程都有氧化反应参与，如低密度脂蛋白的氧化，NO生物活性的降低以及血管炎症反应过程等，均受到氧化反应的影响。因此，氧化反应在内皮细胞损伤和功能变化过程中发挥关键作用。导致内皮细胞损伤的氧化性物质主要是氧自由基。氧自由基产生的途径很多，包括内源性和外源性氧化性物质的增多。内源性氧化物质由机体代谢过程产生，在炎症反应条件下可导致氧自由基大量产生，清除能力降低，打破机体氧化/抗氧化能力的平衡，使血液中氧自由基含量增加，形成氧应激状态。同时，在病理条件下，活化的内皮细胞也可以产生大量活性氧（ROS）。由于内皮细胞长时间直接暴露在高浓度的氧化应激条件下，最终导致损伤和功能障碍。氧化反应可参与内皮细胞病理变化过程的各个环节，如增加血