分子靶向药物对肝癌复发转移防治作用_周俭

讲座

文章编号：1005-2208（2012）10-0860-05

分子靶向药物对肝癌复发转移防治作用

周俭，肖永胜，樊嘉

中图分类号：R6文献标志码：A

【关键词】分子靶向治疗；肝细胞癌；复发

Keywords molecular targeted therapy;hepatocellular carcinoma;recurrence

肝细胞癌（以下简称肝癌，HCC）已经成为严重威胁我国居民健康的肿瘤之一，根治性治疗（肝切除、局部消融、肝移植）是HCC病人获得长期生存的最主要途径，但术后复发与转移是制约进一步提高HCC疗效的瓶颈。再手术切除仍是复发性HCC的首选治疗方法。但仍有一部分术后复发转移的病人由于肝硬化较重或残余肝体积不能耐受手术等原因而无法行二次切除术。其他适用于初诊HCC病人的治疗方法均可应用于复发性HCC的治疗。HCC根治性治疗术后预防复发的辅助治疗包括经动脉化疗栓塞（TACE）、系统化疗、干扰素、核苷酸类似物、维生素A或K2、过继免疫治疗、肿瘤疫苗和肝素酶抑制剂等，但尚未达成广泛的一致接受或应用［1］。

1HCC分子靶向治疗概况

近年来随着分子靶向药物的研发和临床运用，HCC的分子靶向治疗越来越受到重视，现已进入临床的分子靶向制剂包括小分子表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、针对某些特定细胞标记的单克隆抗体、抗肿瘤血管生成的药物，以及多靶点激酶抑制剂等（表1）［2］。

2HCC分子靶向治疗机制概述

HCC的发生、发展及其复发转移与多种基因突变及细胞信号传导通路密切相关，包括异常的生长因子激活、细胞分裂信号途径（如RAF/MEK/ERK通路、PI3K/AKP/mTOR 通路）持续活化，抗细胞凋亡信号（p53和PTEN基因）失调和新生血管异常增生等［3］。其中，细胞信号传导通路在细胞周期调控、基因表达、细胞增殖和分化过程中起到重要作用。大部分刺激生长的因子，包括表皮生长因子（EGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）等与细胞表面相应的受体结合后，通过这些信号通路，将生长因子的信号带入细胞核，从而发挥调节基因转录和促进细胞增殖的作用。HCC发病机制提示我们，在肿瘤细胞增殖过程中可能存在着多个潜在的治疗靶点，分

子靶向药物通过阻断潜在的靶点，来控制细胞基因表达，从而产生抑制或杀死肿瘤细胞的效应［4］。多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——索拉非尼向临床的成功转化被视为HCC治疗领域的里程碑。

3HCC分子靶向治疗药物临床研究情况

目前，针对HCC不同靶点的小分子化合物有数十个，有超过100项以上的靶向小分子药物的Ⅰ～Ⅳ期临床研究在全球开展，并分别处于不同的研发阶段（表2）［5］。下面就目前就正在进行的注册Ⅲ期临床（表3）的HCC分子靶向治疗做一简述。

3.1索拉非尼（sorafenib）一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，一方面通过抑制受体酪氨酸激酶人杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）和人FMS样酪氨酸激酶3（FLT-3）以及RAF/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增殖；另一方面，通过上游抑制受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR以及下游抑制RAF/MEK/ERK途径中丝氨酸/苏氨酸激酶，抑制肿瘤新生血管形成；同时起到抗肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用。因SHARP与Oriental研究结果索拉非尼被确认为晚期HCC的一线标准治疗。2007年10月欧盟药物监督管理局、11个月美国食品和药物管理局（FDA）和2008年6月我国食品药品监督管理局等相继批准了索拉非尼用于治疗无法手术切除的HCC。目前应用索拉非尼作为辅助治疗的全球性、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（STORM研究）计划入组1115例接受过根治手术切除、射频消融或无水酒精注射的HCC病人，随机接受索拉非尼和安慰剂治疗，主要研究终点为无复发生存期（RFS），次要终点包括复发时间（TTR）和总生存期（OS），同时观察一些生物学标记物，目前已完成入组，正在观察随访之中，计划2014年揭盲公布研究结果。

3.2厄洛替尼（erlotinib，tarceva，特罗凯）一种新型的喹唑啉类化合物，属EGFR酪氨酸激酶抑制剂。两项将厄洛替尼作为单一制剂治疗晚期HCC的Ⅱ期临床试验已经结束，药物剂量为150mg/d。其中一项38例无法手术切除的HCC病人研究中，9%的病人部分有效，32%的病人在6个月内无恶化，总的中位生存时间为13个月［6］。另一项40例晚

作者单位：复旦大学附属中山医院肝癌研究所，上海200032通讯作者：周俭，E-mail：zhou.jian@

期HCC病人的研究中，尽管无完全或部分有效的病例，但17例病人在持续治疗4个月中肿瘤无进展，总的中位生存时间为6.3个月，也证实了厄洛替尼对HCC的有效性［7］。目前正在进行索拉非尼联合厄洛替尼或安慰剂治疗晚期HCC病人Ⅲ期临床研究，主要观察终点是OS。

3.3brivanib（BMS-582664）由美国施贵宝公司（BMS）研发的口服的多激酶抑制剂，可同时阻断VEGFR-2和FGFR-1受体酪氨酸激酶的活化，抑制VEGF和FGF信号传导途径，从而具有抑制肿瘤细胞生长和新生血管形成的双重作用。brivanib作为晚期HCC的一线治疗的开放式Ⅱ期临床研究：55例晚期HCC病人，口服brivanib，每天1次，每次800mg。按照改良WHO标准，1例病人获得完全缓解（CR），3例病人获得部分缓解（PR），22例病人病情稳定（SD）；6个月疾病无进展存活率为18.2%，中位疾病无进展生存期为2.7个月，中位整体生存期为10个月［8］。BMS公司目前正开展3项brivanib治疗HCC的Ⅲ期研究，一项是和索拉非尼“头对头”比较治疗晚期HCC病人；另两项是和安慰剂对照治疗索拉非尼治疗无效或不能耐受索拉非尼治疗的晚期HCC病人，其中的1项针对亚裔病人，主要观察终点均为OS，次要观察终点包括PFS、TTP和安全性。

3.4linifanib（ABT-869）由

美国雅培制药和基因泰克公司

联合开发的一种新型靶向抗肿

瘤药物，主要作用于VEGF和

PDGF家族的受体酪氨酸激酶，

通过阻断新生血管生成，切断

肿瘤的血液供应而抑制肿瘤生

长。ABT-869治疗不能手术切

除或转移性HCC的多中心、开

放的Ⅱ期研究结果：口服

linifanib，每天0.25mg/kg，连续

服药至肿瘤进展或出现不能耐

受的毒副反应。16周时肝功能

Child-Pugh A期病人PFS为

34.2%，Child-Pugh B期病人

PFS为16.7%，全部病人PFS为

31.8%［9］。目前正在开展一项

linifanib和索拉非尼“头对头”

比较治疗晚期HCC的疗效，主

要观察终点是OS。

3.5mTOR抑制剂西罗莫司

（sirolimus，rapamycin，雷帕霉

素）是三烯大环内酯类新型强

效免疫抑制剂，它最近被证实

通过抑制mTOR，下调HIF-1α

的表达及VEGF的合成与分

泌，从而抑制肿瘤进展及血管

生成［10］。Rizell等［11］使用雷帕霉素治疗27例晚期HCC，结果显示1例部分缓解，5例疾病稳定达3个月，故认为雷帕霉素有望成为晚期HCC的治疗药物。既然雷帕霉素在发挥免疫抑制作用的同时，能通过抑制肿瘤血管生成来抑制原发性和继发性肿瘤的生长。因此，对HCC肝移植病人来说，雷帕霉素可能是一种更为理想的免疫抑制剂。复旦大学附属中山医院肝癌研究所的一项回顾性研究表明，73例超出米兰标准的因HCC接受肝移植手术病人，术后接受雷帕霉素治疗的病人相比给予他克莫司为基础免疫抑制治疗的病人具有更高的存活率［12］。国外研究结果也支持将雷帕霉素作为基础免疫抑制剂用于HCC肝移植的临床实践［13］。目前正在同时进行2项前瞻性、随机对照的Ⅲ期临床研究，比较HCC肝移植术后以雷帕霉素为基础免疫治疗的病人是否具有生存优势，以期为优化HCC肝移植术后的免疫抑制的方案提供询证医学依据。而一临床中心报道，36例HCC病人应用雷帕霉素类似物everolimus，PR2.8%，SD44%，显示出everolimus也具有一定的抗HCC的作用，但可能存在致病毒性肝炎爆发的风险［14］。目前正开展安慰剂对照治疗索拉非尼无效或不能耐受索拉非尼治疗的晚期HCC病人，主要观察终点均为OS，次要观察终点包括无进展生存期（PFS）、疾病进展时

表1分子靶点及相应靶向治疗药物［2］

癌细胞生物学功能分子靶点靶向治疗药物（种类）信号转导

生长因子受体细胞内信号

血管生成

生长因子

生长因子受体细胞凋亡

蛋白酶体抑制剂染色质重塑

细胞周期

移动与侵袭EGFR

HER2

PDGFR

FLT3

IGFR1

c-MET

c-KIT

RAS

RAF

MEK

mTOR

VEGF

VEGFR(1-3)

PDGFR

BCL2

Apo2L/TRAIL

Proteasome

HDAC

DNA methyltransferase

CDKs

SRC

gefitinib,erlotinib,cetuximab,pantitumumab

trastuzumab,lapatinib

imatinib,sunitinib,sorafenib

lestaurtinib,PKC412(TKI),sunitinib

IMC-A12(MAb)

SU11274,JNJ-38877605,ARQ197

imatinib,dasatinib

famesyl transferase inhibitor tipifarnib

sorafenib

vandetanib,AZD6244

temsirolimus,everolimus,rapamycin

bevacizumab

sorafenib,sunitinib,brivanib,cediranib,

valatanib,IMC1121B(MAb)

sorafenib,imatinib,sunitinib

GX15-070,Oblimersen

mapatumumab,apomab,aMG-655,rhApo/

TRAIL

bortezomib

SAHA

decitabine

flavopiridol(CDKI)

dasatinib,XL228