第15章-抗帕金森病药

阿尔茨海默病（ AD ） 阿尔茨海默病（
属老年痴呆症（约占70%） 属老年痴呆症（约占70%） 70% 表现：认知障碍和记忆力损害（与年龄高度相关） 表现：认知障碍和记忆力损害（与年龄高度相关） 病理特征：大脑（海马）萎缩、脑组织内老年斑、 病理特征：大脑（海马）萎缩、脑组织内老年斑、脑 血管沉淀物和N元纤维缠结等。 淀粉样蛋白（βA） 血管沉淀物和N元纤维缠结等。β-淀粉样蛋白（βA） 沉积导致N元退变；Tau蛋白过度磷酸化导致 蛋白过度磷酸化导致N 沉积导致N元退变；Tau蛋白过度磷酸化导致N元纤维缠 结等假说。 结等假说。 目前认为：中枢ACh ACh能 兴奋传递障碍、 元数目减少、 目前认为：中枢ACh能N兴奋传递障碍、N元数目减少、 ACh-R变性等 ACh药物：增强中枢ACh ACh能 功能--AChE药 --AChE 药物：增强中枢ACh能N功能--AChE药、M-R激动药 研发药物： 分泌酶抑制药、βA疫苗 NSAIDs、 疫苗、 研发药物：β-分泌酶抑制药、βA疫苗、NSAIDs、氧 自由基清除剂、雌激素等。 自由基清除剂、雌激素等。
【Drugs introaction】
1. Vit B6 is the coenzyme（辅酶）of decarboxylase and enhances the extracerebral metabolism of L-dopa, then increases side effects of dopamine. 2.Therapy with inhibitors of peripheral decarboxylase such as Carbidopa（卡比多巴，又称α-甲基多巴肼 ） and Benserazide（苄丝肼）can increases the effects of levodopa. 3. 利舍平及抗精神病药如吩噻嗪类和丁酰苯类，可导 致药源性PD；抗抑郁药可引起体位性低血压。
一、AChE 抑制药
他 克 林
- 血浆、组织中AChE + M-R、促进ACh释放 + 促进脑组织对葡萄糖的利用
该药为第一代可逆性AChE药，脂溶性高，极易透过血脑 药 脂溶性高， 该药为第一代可逆性 屏障；主要在肝脏代谢灭活， 屏障；主要在肝脏代谢灭活，t1/2约2-4h；多与卵磷脂合 ； 可延缓病程6-12月，提高患者的认知能力和自理能 用，可延缓病程 月 肝毒性常见。 力；肝毒性常见。
疗效. 二、L-DOPA增效药 ↑疗效 ↓不良反应 DOPA增效药 疗效 不良反应 卡比多巴 苄丝肼 司来吉兰
▬ ▬
Leabharlann Baidu外周多巴脱羧酶
中枢DA↑ 中枢
CNS的MAO-B 的 -
中枢DA降解↓ 中枢 降解
与维生素E联合 DATATOP DATATOP方案 与维生素E联合—DATATOP方案
托卡朋 安托卡朋
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中枢、外周 中枢、外周COMT
中枢DA↑ 中枢
外周COMT 外周
三、DA受体激动药 DA受体激动药 溴隐亭、 溴隐亭、利修来得 培高利特 激动D 激动D1 （弱）、 D2类受体 罗匹尼克、 罗匹尼克、普拉克索 选择性激动D 选择性激动D2类受体 激动D 激动D 受体 去水吗啡 四、促DA释放药 DA释放药 金刚烷胺
一种常染色体显性遗传性疾病,以舞蹈样 不自主动作和进行性智能衰退为特征,通 常在中年(35~50岁)发病. 无特效药物，氯丙嗪、氟哌啶醇、利舍平 等有一定疗效。
肌萎缩侧索硬化症（ ALS ） 肌萎缩侧索硬化症（
是一种青壮年时期的中枢神经系统脱髓鞘 疾病。与遗传、病毒感染、免疫反应、环 境因素等有关。 症状：肌肉无力、肌肉挛缩、肌束颤动、 肌萎缩；腱反射亢进。 无特殊治疗，用神经生长因子等生物基因、 中药能减轻疼痛与肌束跳动。
【Side effects】
1.Gastrointestinal reactions is usually seen, peptic ulcer patients be care for to use it. Treat: D2受体阻断药（多潘立酮 domperidone,吗丁林） 2.Cardiovascular reactions:Postural hypotension, arrhythmia can be seen. 3. Ental（内的，中央的）disorders:Insomnia, anxiety Treat: 氯氮平 clozapine 4. Involuntary（不自主的）abnormal movement and “On-off ”phenomenon（开-关现象）
PD概念 Ⅰ.PD概念、发病机制及治疗思路 PD概念、
帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻痹（paralysis
agitants）是一种表现为进行性锥体外系功能障碍的中枢神 经系统退行性疾病。发病年龄多在50岁以上，随着社会老 龄化，呈上升趋势。 典型症状：静止震颤(resting tremor)、肌肉强直 静止震颤(resting tremor)、肌肉强直 (rigidity)、运动迟缓(bradykinesia)和共济失调(ataxia)。 (rigidity)、运动迟缓(bradykinesia)和共济失调(ataxia)。 分类： --原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 --原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 --继发性（帕金森综合征）：脑炎、脑动脉硬化、化学 --继发性（帕金森综合征）：脑炎、脑动脉硬化、化学 药物中毒（抗精神病药、 CO、Mn2+等）所致。 CO、
多奈哌齐（donepezil） 多奈哌齐（donepezil） Rivastigmine 加兰他敏 ( galanthamine ) 石杉碱甲 ( huperzine ) 美曲磷脂 ( netrifonate ) 二、M-R激动药 占诺美林 ( xanomeline) Sabcomedine
亨廷顿病（ HD ） 亨廷顿病（
MAO
DA
2H2O2
Fe2+
黑质
H 2 O 2 、 . O -2 2
. OH
清除？ 清除？
抗氧化物质（ 抗氧化物质（谷 胱苷肽等） 胱苷肽等）
破坏DA神经元膜功能、 破坏 神经元膜功能、 神经元膜功能 破坏DNA 破坏
DA神经元变性 神经元变性 神经元
Ⅱ.拟多巴胺类药物 Ⅱ.拟多巴胺类药物(Quasi-Dopamine drugs) 拟多巴胺类药物 一、DA的前体药--L-Dopa（左旋多巴） DA的前体药-的前体药 【Effects and clinical uses】
病变部位及发病机制：多巴胺学说 基底神经节: 黑质纹状体DA DA能神经元变性坏死 基底神经节: 黑质纹状体DA能神经元变性坏死 维持 机体 正常 运动 功能
DA（包括5-HT、 GABA） 5 HT、 GABA） ACh（包括组胺能神经） ） DA↓ ACh↑ DA↑ ACh↓
锥体外系
相互调节 动态平衡
锥体外系反应（震颤麻痹） 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病
图17-1 黑质-纹状体多巴胺能神经通路
根据以上发病机制， PD治疗思路 根据以上发病机制，提出PD治疗思路 增强中枢DA神经功能 阻断中枢胆碱受体 除此以外，应用抗组胺药或补充5HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。
病因：氧化应激学说 氧化应激时，DA氧化代谢过程产生大量H 氧化应激时，DA氧化代谢过程产生大量H2O2和超 氧阴离子，在黑质部位Fe 催化下生成O 氧阴离子，在黑质部位Fe2 +催化下生成O2-和·OH自由基， OH自由基， 使DA神经细胞膜脂质过氧化，导致神经元变性坏死。 DA神经细胞膜脂质过氧化，导致神经元变性坏死。 新的治疗思路 --抗氧化治疗。即采用MAO-BI和维生素E等抗氧化 药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细 胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下， 应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、 抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴 的用量。这是PD治疗上一次较大的进展！
【思考题】
1.简述L dopa的作用特点。 1.简述L-dopa的作用特点。 简述 的作用特点 2.试述目前临床治疗帕金森病的药物分类 2.试述目前临床治疗帕金森病的药物分类 及作用机制。 及作用机制。 3.临床 dopa为什么要与carbidopa合用治 临床L 为什么要与carbidopa 3.临床L-dopa为什么要与carbidopa合用治 疗帕金森病，有何优点？ 疗帕金森病，有何优点？ 治疗AD的常用药有哪些？ AD的常用药有哪些 4. 治疗AD的常用药有哪些？
1. Antiparkinsonian less L-dopa(about 1%) that can enter brain is decarboxylated（脱羧基）in the CNS to dopamine, decarboxylated in where it activates D2- receptors to attenuate（削弱） the symptoms of Parkinsonism. The rest L-dopa is metabolized to dopamine in the periphery and cause side effects. 2. Hepatic coma
Chapter 17 Antiparkinsonian Drugs 第十七章 抗帕金森病药
TAISHAN medical university zhangfeng
中枢神经系统退行性疾病
一组由慢性进行性中枢神经组织退行性变性而产 生疾病的总称。 帕金森病（ 帕金森病 Parkinson’s disease, PD;震颤麻痹 症） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD） 阿尔茨海默病 亨廷顿病（Huntington disease ,HD） 亨廷顿病 肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral 肌萎缩侧索硬化症 sclerosis, ALS）
Benzhexol（苯海索，又称安坦 Artane）
1.Central anticholinergic 2.Used to treat mild Parkinsonism patients. 3.Taked as adjunctive drug of L-dopa therapy or patients who can not sustain L-dopa therapy. 4.Effective in Parkinsonism produced by antipsychotic （抗精神病）Drugs.
促进L DOPA进入中枢→ DA合成 释放； 合成、 促进L-DOPA进入中枢→ ↑ DA合成、释放； 进入中枢 DA再摄取 增强DA 再摄取→ ↓ DA再摄取→增强DA 功能
激动D 类受体，拮抗D 激动D2类受体，拮抗D1类 受体（ 受体（弱）
Ⅲ.抗胆碱药 Ⅲ.抗胆碱药(Central anticholinergic drugs) 抗胆碱药