临床药代动力学-甲氨蝶呤-浓度监测和监测意义

背景知识提炼

1.临床常用大剂量甲氨蝶呤治疗肿瘤的原因

（1）小剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞内的浓度很低，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较差，通常不被用来进行肿瘤的治疗。[来源于第一题的资料“用量小于30mg/m2...”部分，具体文献来源未知]

（2）大剂量甲氨蝶呤在肿瘤细胞当中浓度较高，抑制肿瘤细胞繁殖的作用较强。[1]

*小剂量甲氨蝶呤可用于类风湿性关节炎的治疗，但治疗剂量较小。[2]

*对于甲氨蝶呤治疗其他疾病的用量，由于剂量较小，我们认为不具有监测意义，但目前没有特别明确的文献支持，所以存疑，或者课堂上向老师再询问一下。

2.临床上应用甲氨蝶呤的剂量指标不统一

（1）不同患者对于甲氨蝶呤的耐受程度、代谢水平差异较大。[2],[4]

（2）一般临床上采用先进行个体化试验判断安全用药指标，再进行逐步加大药量治疗的方式。[3]

第三题核心回答

1.大剂量甲氨蝶呤的血药浓度监测正常范围

【以t1/2β时相的几个时间点浓度判断】

HD-MTX正常安全浓度标准按时间计算：

0小时，MTX浓度不低于700μmol/l；

24小时，MTX浓度不高于10μmol/l；

48小时，MTX浓度不高于1μmol/l；

72小时，MTX浓度不高于0.1μmol/l。[2]

2.甲氨蝶呤血药浓度监测的意义：

（1）治疗指数低

（2）存在不良反应

（3）存在排泄延迟

（4）治疗作用与毒性反应难以区分（使用时剂量较大）

（5）用于指导临床使用四氢叶酸钙或甲酰四氢叶酸等药物解救的次数和剂量调整

监测意义部分概括性较强，文献比较分散，故未全部列出。

相关具体描述：

大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）辅以亚叶酸钙解救疗法是临床上治疗急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、恶性淋巴瘤等多种癌症的治疗方案。由于剂量常达普通用量的100倍以上，大剂量甲氨蝶呤给药时的毒性较大，若发生排泄延迟，则有可能出现严重的不良反应，诸如骨髓抑制、感染、胃肠道反应、黏膜损害或者肝肾功能损害等。且不同人体内代谢个体差异显著。[4]

在HDMTX方案中，即使采用固定的剂量和输注时间，MTX的体内药动学过程在不同患者或同一患者不同治疗周期仍有很大差异性，尤其是排泄延迟现象。因此，通过治疗药物监测，观察患者是否出现MTX排泄延迟以及把握亚叶酸钙的解救时机和剂量具有重要的临床价值。[5]

[4]赵新才,卢进,吴红媛,徐嵘,郭澄,张剑萍.大剂量甲氨蝶呤血药浓度影响因素和检测方法的研究进展[J].药学服务与研究,2019,19(05):369-372.

[5]钱卿,胡楠,陈荣,蒋艳,凌静,邹素兰.大剂量甲氨蝶呤治疗血液系统恶性肿瘤后排泄延迟的影响因素及其与不良反应的相关性研究[J].中国医院用药评价与分析,2020,20(01):56-59.

*附表：不同消除浓度的甲氨蝶呤对于临床解救用药甲酰四氢叶酸的剂量指导

引用

[1]大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识[J].中国肿瘤临床,2019,46(15):761-767.

原文内容：HD-MTX血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤，通过被动扩散进入细胞质内。目前HD-MTX广泛应用于ALL,骨肿瘤，淋巴瘤等，对于提高PCNS（原发性中枢神经系统淋巴瘤）无病生存率，降低患儿ALL（急性淋巴细胞白血病）髓外白血病的发生，降低伯

基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤中枢侵犯，提高总生存率均起到关键作用。

[2]赵霞. 甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的药代动力学与临床疗效相关性研究[D].第三军医大学,2009.

原文内容：

而使用小剂量服用MTX即“脉冲治疗”，则是借鉴于肿瘤的化疗，用药量为化疗剂量的2~3LOG 值，为每周服药一次的间断服药法。

目前调整给药剂量（5-25mg范围内）完全依赖医师的临床经验，无明确药代动力学理论指导。

依据目前给药方法，也无法达到稳态血药浓度。

[3]刁国宁.降低甲氨喋呤对肾脏毒害的方法[J].中国药学杂志,1984(12):61.

原文内容：一般先对病人使用1-3g低剂量的甲氨蝶呤，测定药物动力学参数，在以后给药时，以此剂量作为安全指标，根据机体的耐受性，谨慎地逐步加大给药量。

两幅图表图片来自：Howard SC, McCormick J, Pui CH, Buddington RK, Harvey RD. Preventing and Managing Toxicities of High-Dose Methotrexate. Oncologist. 2016;21(12):1471–1482. doi:10.1634/theoncologist.2015-0164