微囊化技术

聚酯类是目前应用最为广泛的生物降解 高分子，基本上都是羟基酸或其内酯的聚合物。 常用的羟基酸是乳酸(lactic acid)和羟基乙酸 (glycolic acid)。 聚酯特性常用热分析法测定，主要参数 是玻璃化温度Tg和晶体熔点Tc(当聚合物有一 定程度结晶性时)。热分析可了解载药微囊结 构及其变化。
二、发展
微囊可看作是一种药物包裹在囊膜内而形成的微型无 缝胶囊，是近二十多年来发展起来的一种新剂型。 微型胶囊最初用于“无碳复写纸”的生产，60年代初 始用于药物包裹，目前，国内外有数十种药物被包裹成 微囊制成各种制剂，是很有发展潜力的一种新型制剂。 微囊化技术的发展大致可以化分为三个阶段，70 年代主要应用的是5μm～2mm的微囊；80年代发展了粒 径在0.01～10 μm的微粒和毫微粒，这种微粒能显著延长 药效、降低毒性、提高生物利用度；第三代产品主要集 中在毫微粒上，这种微粒具有被动或主动靶向性。
4)凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力 为了得到良好的球形微囊，凝聚后的凝聚囊 应有一定的流动性。 降低凝聚囊-水间的界面张力，可增加凝聚囊
的流动性，使凝聚囊易于分散呈小球。
5)固化
常使用甲醛作固化剂，通过胺醛缩合反应 使明胶分子互相交联固化，最佳pH为8~9。
R-NH2+HCHO+NH2-R’ R-NH-CH2-NH-R’+H2O 若药物不宜在碱性环境，可改为戊二醛，在 中性介质通过希夫反应(Schiff reaction) 使 明胶分子互相交联固化。 R-NH2+OHC-(CH2)3-CHO+NH2-R’RN=CH-(CH2)3-
2)药物吸附明胶的量
药物多带正电荷而具有一定电势，加 入明胶后，因吸附带正电的明胶使药物的 电势值增大。
电势的增加值反映了被吸附的明胶量， 实际是吸附明胶的量要达到一定程度才能 包裹成囊。
3)增塑剂的影响
在单凝聚法制备明胶微囊时加入增塑剂，可减少
微囊聚集，降低囊壁厚度，且加入增塑剂的量同
释药半衰期t1/2之间呈负相关。
稀释剂
成囊关键
Na2SO4溶液
凝聚剂种类和PH
水
PH、浓度
单凝聚法与复凝聚法分析2
相同点 单凝聚法与复凝聚法
方法归类
适应药物
相分离凝聚法
固态或液态难溶性可被囊材相润湿
微囊化步骤
囊形良好的必要 条件
囊心物分散、囊材加入、囊材沉积、 囊材固化四步
○ ○ ○ ○ ○ ○
○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 二氧六环 6 8 10 12 2
○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 硫酸钠 4 6 8 10 12
○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○
（三）合成高分子
作囊材的合成高分子材料有非生物降解和可 生物降解两类。 (1)非生物降解囊材 ①不受pH值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等。
②在一定pH条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、
聚乙烯醇等
(2)可生物降解囊材 主要有：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸 (PLA) 、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳 酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、-丙交酯 与乙内酯共聚物等。 特点：无毒、成膜性好、化学稳定性高， 表现出一定的降解、融蚀的特性，可用于注射
CH=NR’+2H2O
④影响成囊因素 1)凝聚剂的种类和pH值 用电解质作凝聚剂时，阴离子对胶凝
起主要作用，强弱次序为枸橼酸>酒石
酸>硫酸>醋酸>氯化物>硝酸>溴化物>碘 化物，阳离子电荷数愈高胶凝作用愈强。
明胶单凝聚条件(凝聚剂及pH值)
明胶 Mr 3万 4万 5万 6万 明胶 Mr 3万 4万 5万 6万 2 4 叔丁醇 6 8 10 12 2 4 2 4 甲醇 6 8 10 12 2 4 乙醇 6 8 10 12 2 4 异丙醇 6 8 10 12
1、单凝聚法(simple coacervation) ①基本原理：将一种凝聚剂(强亲水性电解质 或非电解质，如硫酸钠、硫酸铵、乙醇、丙醇等) 加入某种水溶性囊材的溶液中(其中已乳化或混 悬芯料)，由于大量的水份与凝聚剂结合，使体 系中囊材的溶解度降低而凝聚出来，最后形成微 囊；或将药物分散在含有纤维素衍生物的与水混 溶的有机溶剂中，后加无机盐类的浓溶液，使囊 材凝聚成囊膜而形成微囊。
选择囊材须注意
从物理化学角度 考虑粘度、渗透性、吸湿性、溶解性、稳定性及 药物的性质， 临床要求，通常挑选几种囊材，先做成囊性试验， 最后经处方、工艺筛选，确定囊材。
微囊的制备方法
根据药物和囊材的性质和微囊的粒径、
释放性性以及靶向性要求，可选用不同的微
囊化方法，可归纳为物理化学法、物理机械
法、化学法三类。
高分子物质的凝聚是可逆的，在某些条 件下(如高分子物质的浓度、温度及电解质的 浓度等)出现凝聚，但一旦这些条件改变或消 失时，已凝聚成的囊膜也会很快消失，即所谓 解聚现象。这种可逆性在制备过程中可以利用， 使凝聚过程多次反复，直至包制的囊形达到满 意为止。
最后利用高分子物质的某些理化性质使
凝聚的囊膜硬化，以免形成的微囊变形、囊结 或粘连等。
此外，微囊技术广泛用于农业、 食品、石油、印刷、印染、照相及
日用品工业等方面。
药物微囊化的特点
掩盖药物不良气味及口味：如鱼肝油、氯贝丁酯、 生物碱类及磺胺类。 提高药物稳定性：ß －胡萝卜素、阿司匹林、挥 发油、薄菏脑／水杨酸甲酯、樟脑混合物等。 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性：尿激 酶、红霉素、胰岛素；氯化钾、吲哚美辛。 液态药物固态化：油类、香料、液晶、脂溶性维 生素。
微囊的组成
囊心物：core material 药物：固体或液体； 药物+附加剂（稳定剂、稀释剂、阻滞剂） 药物性质：溶解性与方法有关，相分离凝聚法 －非水溶性药物；界面聚合法－水溶性药物。 囊材：coating material 囊材应具备的条件： 性质稳定；有适宜释药速率；无毒无刺激性；能 与药配伍，不影响药理作用及含量测定；有一定 强度及可塑性，能完全包封囊心物；具有符合要 求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性。
2、复凝聚法(complex coacervation) 利用两种聚合物在不同pH时电荷的变 化(生成相反的电荷)引起相分离-凝聚，称 作复凝聚法。 复凝聚法是经典的微囊化法，它操作 简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微 囊化。
复凝聚法的基本过程：如用阿拉伯胶(带负电荷)
和明胶(pH在等电点以上带负电荷，在等电点以
微囊化技术 Microencapsulation
兰州大学药剂教研室 主讲教师:张晓云
概述
一、概念 微型包囊术(microencapsulation,微囊化)系利用天 然的或合成高分子材料或共聚物(简称囊材)作囊膜壁壳 (membrane well)，将固体或液体药物(简称囊芯物)包 裹而成药库的微型胶囊(简称微囊，microencapsule)。 外观呈粒状或圆球形，一般直径在5~400μm之间。 若使药物溶解和(或)分散在高分子材料基质中，形 成基质型(matrix type)微小的球状实体的固体骨架物称 微球(microsphere)。 微囊和微球的粒径属微米级，粒径在纳米级的分别 称为纳米囊和纳米球。
囊材coating mቤተ መጻሕፍቲ ባይዱterial
（－）天然高分子:稳定无毒成膜性好价廉，常用 1.明胶：多种氨基酸顺序结合形成的两性蛋白质分子量 1500－25000，通常是混合物来自动物骨质、皮革。 用量是20－100g／L。根据水解方法不同可分为： A型明胶：等电点PH7-9, B型明胶：等电点PH4.7-5,稳定而不长霉 2.阿拉伯胶：由苏丹和塞内加尔区域的Acacia 树的渗出 物干燥而得，系高分子多糖类及其钙、镁、钾盐。用 量是20－100g／L，不单独用，常与明胶合用。 3.海藻酸钠：用稀碱从褐藻中提取的多糖类化合物 ，溶 于水，PH4.5－10稳定，不溶于乙醇乙醚及其它有机 溶媒，产品不同粘度不同。与甲壳素或赖氨酸合用。
在液相中微囊化示意图
(a)囊心物的分散 (b)囊材的加入 (c)囊材的沉积 (d)囊材的固化
单凝聚法制备微囊工艺示意图
③成囊条件 1)凝聚系统的组成 单凝聚法可以用三元 相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。
2)明胶溶液的浓度和温度 增加明胶溶液的浓度可加速胶凝，浓 度降低到一定程度就不能胶凝，同一浓度 时温度愈低愈易胶凝，而高过某一温度则 不能胶凝，浓度愈高的可胶凝的温度上限 愈高。
4.壳聚糖
由甲壳素脱乙酰化后制得的一种天 然聚阳离子多糖，可溶于酸或酸性 水溶液，无毒、无抗原性，在体内 能溶菌酶等酶解，具有优良的生物 降解性和成膜性，体内可溶胀成凝 胶。
（二）半合成高分子囊材
特点：毒性小、粘度大、成盐后溶解度大 1.羧甲基纤维素盐SCMC：遇水粘性大，遇酸不溶 CMC－Na 0.1％－0.5％ －明胶3％＝2:1 2.邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP)：肠溶材料，用量3％， 可单独用 3.乙基纤维素（EC)：化性稳，适用多种药物微囊化，不 溶于水、甘油、丙二醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解， 不适于强酸药的包囊。 4.甲基纤维素（MC）：单用量1％－3％or与明胶何用 5.羟丙基甲基纤维素（HPMC）：溶于冷水不溶于热水， 有表面活性，粘度较大。
减少复方药物的配伍禁忌：阿司匹林与氯苯拉敏 配伍后可加速阿司匹林的水解，分别包囊后得以 改善。 缓释或控释：可用高分子材料制成微囊使药物缓 释或控释。 将药物微囊化后制成靶向制剂 将活细胞或生物活性物质包囊：如胰岛、血红蛋 白等包裹，在体内生物活性提高，而具有很好生 物相容性和稳定性。
值得注意的是，以往花费了巨大财力、人力筛选 新药，成百上千极有前途的药物落选，仅因为口 服的活性低，注射的半衰期短。如采用微囊化技 术，药物微囊化后通过非胃肠道缓释给药，许多 按过去标准认为不合格的落选药物，可能做成满 意的新药。这对新药的开发利用特别有意义。
最有前途的特点－毫微囊
药物以溶解、嵌合、吸附或化学键结合等多种 形式与载体材料构成毫微囊后，由于其粒径小， 静脉注射后被网状内皮系统的巨噬细胞作为异物 吞噬而迅速分布于肝脏和脾脏、肺及其他器官， 故毫微囊具有良好的器官靶向性。 由载体材料携带药物而成为毫微囊静脉注射剂 是现今使用的有效靶向制剂之一。
可作复合材料的还有：海藻酸盐与聚赖氨
酸(或壳聚糖)、白蛋白与海藻酸(或阿拉伯胶)。
复凝聚法的工艺流程
明胶、阿拉伯胶在PH4.5水溶液中的复 凝聚三元相
单凝聚法与复凝聚法分析
不同点 单凝聚法 复凝聚法
囊材数
凝聚剂 凝聚原理
一种
电解质（Na2SO4) 盐析破坏水化膜
两种
醋酸（PH调节剂） 电荷中和
(一)物理化学法 此法亦称相分离法(phase separation) 是在芯料与囊材的混合物中(乳状或混悬状)， 加入另一种物质(无机盐或非溶剂或采用其他 手段)，用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶 液中凝聚出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜， 囊膜硬化后，完成微囊化的过程。 微囊化步骤：囊芯物的分散、囊材的加 入、囊材的沉积和囊材的固化4步
下带正电荷)作囊材，药物先与阿拉伯胶相混合，
制成混悬液或乳剂，负电荷胶体为连续相，药物
(芯材)为分散相，在40-60℃温度下与等量明胶溶 液混合(此时明胶带负电荷或基本上带负电荷)， 然后用稀酸调节pH4.5以下使明胶全部带正电荷 与带负电荷的阿拉伯胶凝聚，使药物被包裹。
与明胶发生复凝聚作用，带负电荷天然植物 胶还有：桃胶、果胶、杏胶、海藻酸等；合成 纤维素有：CMC、CAP等。
3)药物及凝聚相的性质 单凝聚法在水性介质中成囊，因此要求药 物难溶于水，但也不能过分疏水，否则仅形成 不含药物的空囊。 成囊时系统含有互不溶解的药物、凝聚相和 水三相。 微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力， 亲和力强的易被微囊化。
脚标C表示药物，L表示溶液，N表示凝聚相。 当 90º >>0º 可凝聚成囊。