氨基酸类药物

PI 为5.05,在250C水中的溶解度为0.011,在750C 水中溶解度为0.052.溶于无机酸及无机盐,在热碱 液中可被分解
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(一) 水解法

胱氨酸结构
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L-胱氨酸－工艺路线
水解、中和、粗制、精制
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L-胱氨酸－工艺讨论

（1）影响毛发蛋白水解的因素
酸的用量、水解时间、水解温度。

* R CH COOH NH2
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α-氨基酸的构型
除Gly外，分子中α-碳均为手性碳原子，有旋光异构体。 构型习惯上采用D/L法标记。不论含几个手性碳原子，以 α-碳的构型为准。
COOH H NH2 R
D-α-氨基酸
COOH H2N H R
L-α-氨基酸
COOH H 2N H CH 3
L-α-丙氨酸
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(三) 氨基酸及其衍生物在医药中应用


5.用于肿瘤治疗的氨基酸及其衍生物
偶氮丝氨酸，氯苯丙氨酸，磷天冬氨酸及重氮
氧代正亮氨酸等。

偶氮丝氨酸用于治疗急性白血病及霍奇金病.氯
苯丙氨酸用于治疗肿瘤综合症,减轻症状.磷天冬氨 酸用于治疗B16黑色素瘤及Lewis肺癌.重氮氧代正 亮氨酸用于治疗急性白血病.
O2N F Sanger试 剂 （ DNFB）
NO2
NO2 （ DNP ）
H2O2 或 KMnO4 , 酶
RCCO2H NH 亚 基 氨 酸
H2O
NH3 + RCCO2H （ 催 下 蛋 质 解 酶 化 的 白 分 代 的 要 程 谢 重 过 ） O
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3．氨基酸羧基的反应
OH
-
RCH CO2 NH2
HCHO
氨 酸 和 醛 应 氨 RCHCO2H 或 RCHCO2H （ 基 能 甲 反 使 基 碱 消 ， 而 后 可 N CH2 N(CH2OH)2 的 性 失 因 随 就 用 碱 滴 羧 的 量 来 定 基 含 ）
RCHCO2H NH2 （ 基 反 ） 氨 的 应
Ac2O 或 RCOCl
RCHCO2H


二.氨基酸类药物的制造方法

生产概况
目前，氨基酸及其衍生物类药物达一百多 种，氨基酸类药物的应用不断扩大，形成一个 新兴的工业体系，称氨基酸工业。天然氨基酸 的总产量已达百万吨。
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二.氨基酸类药物的制造方法

1.水解法


2.发酵法
3.酶转化法 4.化学合成法
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(一) 水解法


1.基本原理与过程 以毛发、血粉及废蚕丝等蛋白质原料，通过酸、碱或酶 水解成多种氨基酸混合物，经分离纯化获得各种药用氨基 酸的方法，称水解法。
碱水解法
水解完全，色氨酸 不被破坏，不腐蚀 设备
一般很少采 用
用于制造蛋白 胨、水解蛋白、 氨基酸生产比 较少用
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酶水解法
用胰酶或胰浆、微生 物蛋白酶等，在适宜 的PH、温度、一定 的时间和酶浓度下水 解蛋白质
反应条件温和；氨 基酸不被破坏；不 发生消旋作用；设 备简单；劳动条件 较好
(一) 水解法—氨基酸分离
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氨基酸在水溶液中受溶液pH的影响而存在着下列平衡：
H+ OH
-
R CH COO NH 2
pH>pI
R CH COO + NH 3
pH=pI
_
H+ OH
-
R CH COOH + NH 3
pH＜pI
偶极离子--净电荷为零--在电场中不移动，此时溶液的 pH值称为等电点（pI）。 酸性氨基酸 中性氨基酸 pI pI 2.8～3.2 5.0～6.3

水解法生产氨基酸的主要过程为水解,分离,结晶静制. 分酸水解法、碱水解法和酶水解法。

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(一) 水解法—蛋白质水解
名称 水解条件
用6～10ml/L HCl(或 1.8～2倍工业HCl或 4mol/L ),在110～ 120°C下，水解 12～24h 用6mol/L NaOH或 2mol/L ， 在100°C水解6h
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(三) 氨基酸及其衍生物在医药中应用

6.其它氨基酸类药物的临床应用
天冬氨酸：钾镁盐可用于恢复疲劳；治疗低钾症
心脏病、肝病、糖尿病等。 半胱氨酸：能促进毛发的生长，可用于治疗秃发 症；甲酯盐酸盐可用于治疗支气管炎等； 组氨酸：可扩张血管，降低血压，用于心绞痛， 心功能不全等疾病的治疗。
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常用的有结晶与重结晶或结晶与溶解度法相
结合. 如丙氨酸在稀乙醇或甲醇中的溶解度较
小,且pI为6.0,故丙氨酸可在ph6.0时,用50%冷
乙醇结晶或重结晶加以精制.
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(一) 水解法

2. 用水解法生产氨基酸的品种及工艺
L-胱氨酸存在于所有蛋白质分子中，尤以毛、 发、蹄甲等角蛋白中含量最多，其分子由两分子 半胱氨酸脱氢氧化而成，含两个氨基、两个羧基 和一个二硫键。
2、与亚硝酸反应 3、与甲醛反应 4、氧化脱氨反应 5、脱羧反应
6、配位反应
7、与茚三酮反应
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1、两性性质和等电点
氨基酸分子中含有 氨基和 羧基，可与酸反应生成 铵盐，又可与碱反应生成羧酸盐，因此氨基酸具有酸、 碱两性性质。
R CH COOH NH2
R CH COONH3+
偶极离子
分子内的氨基和羧基能相互作用形成内盐。内 盐同时带有正电荷和负电荷，为偶极离子。 氨基酸在结晶状态是以偶极离子形式存在的。
（ α -氨 酸 氨 上 共 电 对 氢 因 基 中 基 未 用 子 和 + 离 结 生 子 合 成 失 了 核 应 NH3 ， 去 亲 反 NHCOCH3 的 力 加 相 于 氨 游 的 可 能 ， 入 当 使 基 离 碱 加 反 ） 速 应 RCHCO2H NH NO2 （ 色 物 黄 产 ） （ DNFB的 生 ， 于 基 分 ） 衍 物 用 氨 酸 析

（1）溶解度法 依据不同氨基酸在水中或其他溶
剂中的溶解度差异而进行分离的方法。 如利用酪
氨酸与胱氨酸在热水中的溶解度不同进行分离.

（2）特殊试剂沉淀法 系采用某些有机或无机试 剂与相应氨基酸形成不溶性衍生物的分离方法。 如精氨酸与苯甲醛生成沉淀，盐酸去除苯甲醛即 可得精氨酸.
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(一) 水解法—氨基酸分离
-
CH3OH HCl RCHCO2H NH2 （羧基的反应） R'NH2
RCH CO2CH3（酯化） NH2 RCH CONHR'（生成酰胺） NH2 RCH CH2OH NH2
LiAlH4
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氨基酸（amino acid, Aa）是蛋白质的基本组成 单位。 蛋白质和氨基酸之间的不断分解与合成，在机体 内形成一个动态平衡，任何一种氨基酸的缺乏及 代谢失调，都会破坏这种平衡，导致机体代谢紊 乱甚至疾病.
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天然蛋白质水解得到的α-氨基酸几乎都是L构型。
(一) 分类
α-氨基酸根据R基分为 根据氨基、羧基的数目分为 中性氨基酸 碱性氨基酸 酸性氨基酸
脂肪族氨基酸
芳香族氨基酸
杂环氨基酸
氨基数 = 羧基数 氨基数 > 羧基数 氨基数 < 羧基数 赖、组、精 谷、天冬(氨酸)
多按其来源或性质而命名
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二 十 种 氨 基 酸 的 化 学 结 构
（2）提高收率，通过控制好水解、中和、过
滤三个环节。
一般收率在3-4%，最高可达8%。
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L-胱氨酸－作用与用途

胱氨酸是最早发现的氨基酸.胱氨酸比半胱氨酸稳
定，它在体内转变为半胱氨酸后参与蛋白质合成
和各种代谢过程。L-胱氨酸具有增强造血功能,升
高白细胞,促经皮肤损伤的修复及抗辐射作用.临床
上用于治疗辐射损伤,重金属中毒,慢性肝炎,牛皮
氨基酸类药物
1
氨基酸类药物

一. 氨基酸类药物概述及分类


二.氨基酸类药物的制Hale Waihona Puke 方法三.氨基酸输液2
一. 氨基酸类药物概述及分类


羧酸分子中一个或一 个以上氢原子被氨基 取代后生成的化合物 称为氨基酸。 在自然界中组成生物 体各种蛋白质的氨基 酸有20余种，除Pro其 分子结构的共同特点 是都有一个α-氨基， 故统称为α-氨基酸。

微生物利用碳源、氮源及盐类几乎可合成所有
氨基酸，目前绝大部分氨基酸皆可通过发酵法
生产。产品都是L-型氨基酸。

缺点：产物浓度低、设备投资大、工艺管理要
求严格、生产周期长、成本高
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3.发酵法生产的氨基酸品种及工艺

L-赖氨酸存在于所有 蛋白质中，为人体必需 氨基酸之一，化学名称 为2、6-二氨基己酸,易 溶于水,几乎不溶于乙醇 和乙醚,pI为10.56。分 子式为 C6 H14 N2O2

（3）吸附法 利用吸附剂对不同氨基酸吸附力 的差异进行分离的方法。 如颗粒活性炭对酪 氨酸,色氨酸,苯丙氨酸的吸附力大于非芳香族 氨基酸的吸附力,故可以从氨基酸混合液中将 上述的氨基酸分离出来. （4）离子交换法 利用离子交换剂对不同氨基 酸吸附能力的差异进行分离的方法。
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(一) 水解法—氨基酸的精制


氨基酸及其衍生物是治疗蛋白质代谢紊乱、蛋白 质缺损所引起的一系列疾病的重要生化药物。也 是具有高度营养价值的蛋白质补充剂。
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(三) 氨基酸及其衍生物在医药中应用
1、氨基酸的营养价值及其与疾病治疗的关系
必需氨基酸—人和哺乳动物自身不能合成，需
要由食物供应，称为必需氨基酸。

氨基酸输液
必需氨基酸：苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮 氨酸、赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸 半必需氨基酸：精氨酸、组氨酸是幼儿所必需 的。