注射剂一致性评价策略思考
注射剂仿制药一致性评价现状与分析
注射剂仿制药一致性评价现状与分析摘要：在治疗患者过程中，通过将注射剂注射到人体，能够提升治疗效果，同时具有起效速度快特点。
但是也会发生不足，导致患者容易产生一些不良反应。
文中将注射剂仿制药作为研究，分析一致性评价的技术要点，在分析过程中，结合我国注射剂仿制药的现状进行分析，希望能够为日后注射剂仿制药的评价等内容奠定基础。
关键词：注射剂仿制药；一致性评价；现状分析前言：注射剂具有多种种类，通过将药物注射到人体，与普通口服药物方式相比较，治疗风险较高[1]。
根据国家药品监测报告显示，采用静脉注射药剂的方式，存在的不良反应超过55%以上，口服药物出现的不良反应仅占3.1%以上。
现如今，由于受到其他因素的影响，因此大部分医院都会通过注射药进行治疗，为了提升安全性，国家注射药物提出更高要求，开展一致性评价方式，文中对此进行分析。
1注射剂仿制药一致性评价现状在2019年，公布了24批化学药品仿制剂的参比制剂目录，在仿制药一致性评价过程中，最为重要的内容是确定参比制剂，公布大批量注射剂参比制剂，是审评的关键要素[2]。
同时，也是为了支撑一致性评价工作的有效开展。
参比制剂部分已经公布，还有部分未公布，由于生产厂家不会供应给市场，因此无法获得参比制剂，导致参比制剂一致性评价工作受到限制，注射剂仿制药一致性评价比较可观。
自2017年开始，相关管理部门已经发布了一致性评价的标准，自2018年以来，很多厂家都申报注射剂仿制药的一次性评价，受理申请在2019年已经承办439个，涉及的厂家超过90个注射剂，仿制药的品种达到120以上。
由此可见注射剂仿制药的一致性评价已经得到开展，通过梳理受审信息发现，受理的总量达到40%以上。
2019年以来，已经收录的注射剂仿制药达到13条以上，其中包含的种药品种类有9个，结合化学药品进行分类，通过对药品的质量和疗效进行评价，发现其数量较为可观，因此可以证明一致性评价注射剂药品，工作得到展开。
佐建峰-注射剂一致性评价过程中的工艺策略探讨180331
API
是
是
油相载体
是
是
表面活性剂
是
否
渗透压调节剂
是
是
pH调节剂
否
否
反向工程案例-氟比洛芬酯注射液
辅料 大豆油 精制卵磷脂 pH调节剂（离子强度） 甘油
对制剂的影响 过氧化值、甲氧基苯胺值 包封率、有关物质、稳定性、粒径 有关物质、粒径 渗透压
卵磷脂结构
反向工程内容
Na+含量测定及柠檬酸含量测定 以柠檬酸含量为主要参考 钠离子存在干扰 ① 辅料 ② 注射用水 绘制pH曲线（磷酸氢二钠-柠檬酸）
IV. 影响杂质的因素 pH 包封率 水分含量 抗氧剂含量
反向工程---氟比洛芬酯注射液
水解
反向工程案例-氟比洛芬酯注射液
步骤一
氮气
反向工程案例-氟比洛芬酯注射液
长期稳定
热、光不稳定 60℃水溶液不稳定 光照水溶液有关物质增加， 避光稳定 酸性下60℃有关物质增加 酸性避光稳定 碱性不稳定
难溶性药物制剂技术原理汇总
API类型
在有脂溶性有机溶剂中溶解
溶解于药用油 水溶性或脂溶性均不良 含脂溶性和水溶性成分 酸碱敏感型
技术
案例
离子对 含N杂环类（两性霉素B）
脂质体 紫杉醇
脂肪乳 丙泊酚、氟比洛芬酯、丁酸氯维地平
胶束
银杏内酯注射液 多种维生素注射液（13）
普通制剂
如何进行反向工程
1. 深入分析原研产品 步骤一：深入研读说明书并结合剂型决定生产设施（混选型/溶液型） 步骤二：处方分析结合产品性状确定开发方向 ① 如澄清液体但处方中含有表面活性剂基本可以确定为胶束类 ② 同时含有脂溶性和水溶性成分 ③ 存在辅料和原料发生化学反应
注射剂再评价药学研究思考
仿制药研发的基本思路：“一致性”
TE=PE+BE TE： Therapeutic Equivalent BE： Bioequivalency
PE： Pharmacuetical Equivalent
质量一致性
FDA RTR Guidence
辅料：注射剂必需与参比制剂具有同种辅料， 且浓度一致（Q1/Q2）。
例外：防腐剂、缓冲盐和抗氧剂为可变更辅料，但需要提 供支持依据不影响产品的安全性和有效性。
即使和RLD辅料种类与数量一致（Q1/Q2），推荐的浓度 也需要参考IID数据库来论证。
注射剂BE研究
QbD研发理念
仿制药注射剂的研发
注射剂质量风险来源： 1. 微生物控制，即无菌保证 2. 热原或细菌内毒素 3. 由管道、过滤器以及辅料等引入的外源性杂质 4. 包装容器 5. 药物的理化性质，如稳定性以及复溶性等
案例3：
依达拉奉注射剂的研发
QTPP（Quality Target Product Profile）：
案例2：
长春西汀注射液：由匈牙利Gedeon Richter于1980年开发上市，主
要用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种 症状。 基本性质：不溶于水，溶液颜色容易变黄，含量及杂质情况？
BP2018收载杂质
案例2：
原研处方组成：维生素C（抗氧剂）、偏亚硫酸氢钠（抗氧剂）、酒 石酸（助溶剂）、山梨醇（防腐剂）、苯甲醇（助溶剂或防腐剂）和 注射用水（溶剂）。
（1）体外试验：粒度及分布、 一般不能豁免BE 体外释放试验、包封率/泄漏 率、微观形态等。 （2）体内BE
化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求正式发布稿2020版
附件3化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求特殊注射剂是指与普通注射剂相比，特殊注射剂的质量及其活性成分的体内行为受处方和工艺的影响较大，可能进一步影响制剂在体内的安全性和有效性，例如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、油溶液、胶束等。
特殊注射剂化学仿制药原则上应符合《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》的要求，本文件系在此基础上的补充，旨在提出特殊注射剂仿制药研发的整体思路和一般原则，为特殊注射剂仿制药的研发提供技术指导。
一、总体考虑对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，通常首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性研究，必要时开展进一步的临床研究。
若药学研究和/或非临床研究结果提示受试制剂与参比制剂不一致，申请人应考虑对受试制剂处方工艺进一步优化后重新开展研究。
二、药学研究根据《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，特殊注射剂一致性评价在按照上述技术要求开展研究的同时，还需根据特殊注射剂的特点，参照FDA、EMA 发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。
建议关注以下问题：（一）处方工艺处方原则上应与参比制剂一致，建议对辅料的型号及可能影响注射剂体内行为的辅料的CQA进行研究。
特殊注射剂的生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究；对于采用无菌工艺生产的特殊注射剂，需特别注意各生产步骤的无菌保证措施和验证。
注册批和商业批的生产工艺及批量原则上应保持一致。
注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。
（二）质量研究考察的关键质量属性可能包括但不限于以下内容：理化性质（如性状，黏度，渗透压摩尔浓度，pH值/酸碱度等），Zeta电位，粒子形态，粒径及分布（如D10，D50，D90等），体外溶出/释放行为，游离和结合药物，药物晶型和结晶形态。
注射剂仿制药一致性评价法规及关键技术要求
工艺组件的相容性研究思路和策略恩福（上海）检测技术有限公司林春鑫Preface《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》•工艺环节。
征求意见稿中提出：“根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。
根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
”•上市包装体系。
征求意见稿中提出：“根据产品特点选择合适的包装材料，并根据影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。
建议在稳定性考察过程中增加样品倒置考察，以全面研究内容物与胶塞等密封组件的相容性。
”•一些输液品种，例如氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等，相容性研究不可豁免。
Introduction 如何解读一份包材相容性研究报告生产工艺过程耗材组件的相容性研究NSF上海实验室介绍第一部分如何解读一份包材相容性研究报告一份合格的相容性研究报告需要包括4个部分合理的阈值设定准确的提取条件广谱的待检物质专业的毒理评估1 阈值设定•SCT安全关注阈值–口鼻吸入给药制剂< 0.15 µg / 天（国际药用气雾剂联盟推荐阈值）–肠胃途径给药及其他剂型< 1.5 µg / 天在日摄入量小于SCT时，可不用考虑浸出物的潜在致癌毒性与非致癌毒性。
•TTC毒理学关注阈值•QT界定阈值–在无SAR结构时可以使用，总量<5ug/天•AET(分析评价阈值)–基于药品规格、日摄入量及SCT值推算而得高于分析评价阈值AET时应对提取物进行定性和定量•假设一个药品是：–注射剂，SCT=1.5ug/day–规格：10mg:2mL/支–用法用量：日摄入量为20mg，即2支/天•AET=SCT药品用法用量=1.5ug/天2支/天=0.75ug/支（或=0.38ug/ml）•仪器LOQ≤AET不同剂型药品的安全限药品经口鼻吸入剂(OINDP) 注射剂眼用剂代表剂型定量雾化吸入器(MDI)预灌封注射器(PFS)小体积和大体积肠外使用 (瓶, 静脉输液袋)局部给药和悬浮剂 (眼药水)典型的给药途径经肺的血液和组织外用，眼用SCT 0.15 µg/天 1.5 µg/天未定可按照1 ppm或者更低的限值报告备注风险最高，使用最保守的SCT PQRI-PODP指导原则在草拟中FDA倾向于具体分析参考•PQRI-OINDP指导原则2006•E&L 手册2012•USP <1664.1>•PQRI-PODP WG•Paskiet et al., PDA J.Pharm. Sci Technol.,2013, 67 (5) 430-447•无官方发布•PQRI Workshop2 准确的提取条件•提取溶剂水性的–生理盐水水性的- pH 7.0混合的–异丙醇/水有机的–甲醇有机的–正己烷有机的- 二氯甲烷•提取方法在密闭容器中超声提取高温和高压提取索式提取和回流提取中性溶剂考虑极性较强的从实际出发，提取条件应该较强，但不应太过激烈以至于改变包装材料的质或量的剧烈变化*实际条件1 条件2冷藏存放 60℃烘箱加热 200℃酸消解室温存放索氏提取有机试剂溶解长期放置加速实验微波消解*摘自PDA J Pharm Sci Technology 的Jenke博士于2003年的发言3 广谱的待检物质•溶剂残留（例如聚合过程中使用的溶剂） •多聚物（单体、寡聚物） •加速剂 •聚合物或橡胶添加剂 –抗氧剂 –光稳定剂 –塑化剂 –润滑剂 –除酸剂 –色母粒 –澄清剂 –交联剂（橡胶中） –加速剂（橡胶中） •聚合物添加剂降解产物 •聚合物降解产物 •粘合剂4 专业的毒理学评估过程•人体研究•实验室动物研究•体外试验•计算机软件分析（例如QSAR分析）•综合评估（Cross Read）相容性研究的整体过程四、毒理学评估：对获得的定量和定性结果进行专业分析给出结论。
对抗生素注射剂一致性评价再评价的思考
中国抗生素杂志2019年3月第44卷第3期.281.文章编号：1001-8689(2019)03-0281-08卜专论(对抗生素注射剂一致性评价/再评价的思考胡昌勤(中国食品药品检定研究院，北京102629)摘要：对抗生素注射剂一致性评价/再评价应遵循药品安全、有效、质量可控的基本属性。
国家评价性抽验大数据揭示，目前上市的国产仿制药，对处方与工艺的评价是关键，对药品生产过程一致性的评价是重点，选择适宜的参比制剂开展系统的药学对比研究是最有效途径。
关键词：抗生素；仿制药；注射剂；一致性评价中文分类号：R97&1文献标志码：ARethought on quality consistency evaluation/re-evaluation for domesticantibiotic injectionsHu Chang-qin(National Institutes for Food and Drug Control,Beijing102629)Abstract Quality consistency evaluation for generic drugs is currently the most popular topic in China.As antibiotic injections are widely used in clinical therapy,the quality consistency evaluation and re-evaluation for domestic product are more multiply concerned.Based on the experience of national quality evaluation of postmarketing drugs over the years and the literatures review study,it is thought that the evaluation for domestic antibiotic injections should follow the basic properties,including safety,efficacy and quality control on drug research and development.According to the big data of national post-marketing drug examination,the differences of prescription,process and manufacturing consistency between generics and brand-name drugs are the key points on the evaluation.The most effective way is to carry out a systematic pharmaceutical comparative research with an appropriate reference product.Key words Antibiotics;Generic drug;Injection;Quality consistency evaluation收稿日期：2018-12-25基金项目：“重大新药创制”科技重大专项课题(No.2017ZX09101001-007)作者简介：胡昌勤，男，生于1958年，研究员，从事抗生素质量分析与评价，E-mail:hucq@第一作者：胡昌勤，汉族，研究员，博士生导师，现任第十一届药典委员会执行委员，微生物专业委员会主任委员；北 京药学会抗生素专业委员会主任委员；中国仪器仪表学会近红外光谱分会副理事长，中国食品药品检定研究院化学药品检定首席专家，抗生素室主任兼任微生物检测室主任。
注射剂一致性评价药学研究要点
注射剂一致性评价药学研究要点2006 年美国FDA 率先提出了“质量源于设计”(Quality by Design，QbD) 的理念，迅速在制药行业内得到广泛认同。
自2013 年开始，FDA 要求仿制药的开发和生产均要采用QbD 理念。
QbD的核心是基于参比制剂的质量概况(Quality Target Product Profile，QTPP) 和关键质量属性(Critical Quality Attributes，CQA) 建立系统的风险质控体系，是对产品属性、生产工艺和产品质量之间关系的深刻理解[10]。
开展注射剂一致性评价即是按照QbD的理念，从参比制剂的选择、处方工艺、原辅包质量控制、产品质量研究与控制以及稳定性研究等方面建立风险评估体系，分析注射剂质量风险来源，最终达到与参比制剂质量一致的要求。
3.1 关于参比制剂的选择参比制剂的正确与否直接影响到产品技术审评，属重大风险项。
申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
3.2 处方和工艺技术要点3.2.1处方根据《技术要求》的要求，注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，可接受范围为95％～105％。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
一般而言，注射剂辅料的种类和用量情况可直接从药品说明书中获取，因此处方筛选的重点应该是通过建立合适的评价指标，结合试验对原研处方合理性分析。
建议参考FDA指导原则《ANDA Submissions-Refuse-to-Receive Standards》。
处方变更可明显影响产品质量，也是审评关注的重点，建议与原研处方保持一致。
3.2.2 工艺研究建议采用与原研制剂尽可能一致的生产工艺，主要参考文献为：原研制剂专利、已公开的文献资料、部分产品说明书( 如灭菌与除菌技术等) 等，合理分析原研药处方组成( 抑菌剂、稳定剂等) 并全面剖析原研药品的工艺。
注射剂仿制药一致性评价现状与分析
１ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２０２０年６月５日第２９卷第１１期Ｖｏｌ．２９牞Ｎｏ．１１牞Ｊｕｎｅ５牞２０２０基金项目：２０１８年海南省重点研发计划项目犤ＺＤＹＦ２０１８２０３犦。
第一作者：常丽梅，女，大学本科，制药工程高级工程师，研究方向为药品注册现场检查与技术审评，（电子信箱）ｌｉｌｙ－ｅｍａｉｌ＠１６３．ｃｏｍ。
△通信作者：张辉，男，大学本科，副主任药师，制药工程高级工程师，研究方向为药品注册现场检查与技术审评，（电子信箱）ｚｈａｎｇｈｕｉ１９６９＠１２６．ｃｏｍ。
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－４９３１．２０２０．１１．００１·专论·Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ注射剂仿制药一致性评价现状与分析常丽梅１，李晓林２，张辉１△，朱明１，林凯１（１．海南省药品审核认证管理中心，海南海口５７０２１６；２．中国药科大学药学院，江苏南京２１１１９８）摘要：目的为国内制药企业开展注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作提供参考。
方法基于注射剂仿制药一致性评价工作的开展现状，分析存在的常见问题。
结果与结论注射剂仿制药一致性评价的技术要求现已逐步与国际接轨，国内制药企业应通过制订合理的控制策略，确保仿制药的质量和疗效与原研药品的一致性。
关键词：注射剂仿制药；质量；疗效；一致性评价；开展现状；常见问题中图分类号：Ｒ９１７；Ｒ９４４．１＋１文献标识码：Ａ文章编号：１００６－４９３１牗２０２０牘１１－０００１－０５ＣｕｒｒｅｎｔＳｉｔｕａｔｉｏｎａｎｄＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＣｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＧｅｎｅｒｉｃＤｒｕｇｓｆｏｒＩｎｊｅｃｔｉｏｎＣＨＡＮＧＬｉｍｅｉ１，ＬＩＸｉａｏｌｉｎ２，ＺＨＡＮＧＨｕｉ１，ＺＨＵＭｉｎｇ１，ＬＩＮＫａｉ１（１．ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＤｒｕｇＥｖａｌｕａｔｉｏｎａｎｄＣｅｒｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＨａｉｎａｎＰｒｏｖｉｃｅ，Ｈａｉｋｏｕ，Ｈａｉｎａｎ，Ｃｈｉｎａ５７０２１６；２．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ２１１１９８）Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｃａｒｒｙｉｎｇｏｕｔｔｈｅｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｄｏｍｅｓｔｉｃｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｅｎ ｔｅｒｐｒｉｓｅｓ．ＭｅｔｈｏｄｓＢａｓｅｄｏｎｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｉｔｕａｔｉｏｎｏｆｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ｔｈｅｃｏｍｍｏｎｐｒｏｂｌｅｍｓｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｄｅｖｅｌ ｏｐｍｅｎｔｗｅｒｅａｎａｌｙｚｅｄ．ＲｅｓｕｌｔｓａｎｄＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｅｔｅｃｈｎｉｃａｌｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｏｆｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎｈａｖｅｂｅｅｎｇｒａｄｕａｌｌｙｉｎｌｉｎｅｗｉｔｈｔｈｅｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ．Ｔｈｅｄｏｍｅｓｔｉｃｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅｓｓｈｏｕｌｄｆｏｒｍｕｌａｔｅｒｅａｓｏｎａｂｌｅｃｏｎｔｒｏｌｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｔｏｅｎｓｕｒｅｔｈｅｃｏｎｓｉｓｔｅｎ ｃｙｏｆｑｕａｌｉｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓｗｉｔｈｔｈｅｏｒｉｇｉｎａｌｒｅｓｅａｒｃｈｄｒｕｇｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｇｅｎｅｒｉｃｄｒｕｇｓｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；ｑｕａｌｉｔｙ；ｅｆｆｉｃａｃｙ；ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎ；ｃｕｒｒｅｎｔｓｉｔｕａｔｉｏｎ；ｃｏｍｍｏｎｐｒｏｂｌｅｍｓ注射剂是指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂，可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液等犤１犦。
注射剂一致性评价关键
注射剂一致性评价关键技术要点2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。
2017年12月22日和2018年3月14日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心相继发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》和《药物注射剂研发技术指导意见》的通知。
业内期待已久的注射剂一致性评价正式启动。
2019年10月15日，国家药品监督管理局综合司再次公开征求《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》《已上市化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求（征求意见稿）》意见，关于注射液一致性评价的技术要求更加明确。
《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求（征求意见稿）》中，对注射剂一致性评价的总体要求、参比制剂、处方工艺、原辅包质量控制、质量研究与控制、稳定性等各个方面做出了较为详细的技术要求和指导。
其中，关于包材的选择与研究最为核心的要求是：注射剂使用的包装材料和容器的质量和性能不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致。
依据以上指导原则，未要求注射液包装材料必须与参比制剂相同，包材的选择重点是为了保证产品质量与参比制剂一致，包材的性能不低于参比制剂，达到保证产品质量稳定的目的1 玻璃安瓿和玻璃小瓶根据BEROE的市场调查报告[1]，安瓿和玻璃瓶在非胃肠道给药包装中占最大的市场，高达70%以上。
在过去几年里，玻璃分层脱片，以及市售药品中可见和亚可见的薄片颗粒物的问题大大增加，导致了许多召回事件，如：注射用夫西地酸钠（立思丁）产品的玻璃瓶内发现玻璃碎片，少量甲氨喋呤注射液产品的药液内存在玻璃碎屑，Hospira公司的卡铂、阿糖孢苷、紫杉醇等系列产品出现可见异物。
以上召回事件的主要原因在于包材脱片产生玻屑，然而其他许多的召回事件如稳定性留样检验不合格，也与包材有一定的关系。
实际上，分层是玻璃表面化学侵蚀的结果，除了导致形成玻屑脱片之外，还可以产生与药物制剂的相互作用以及药物功效的降低影响，甚至会出现玻璃元素浸入制剂中引起不可预测的副作用，比如某些生物制品的蛋白质吸附会导致其货架期缩短，又或者玻璃浸出的金属离子会影响未缓冲药物制剂的pH值，导致稳定性下降，从而导致治疗功效的下降。
注射剂仿制药一致性评价技术要求的解读和分析
注射剂仿制药一致性评价技术要求的解读和分析徐卫国张嵩何锋危志鹏(江西亿友药业有限公司，江西抚州331800)摘要:对国家药监局药审中心发布的《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求（征求意见稿)》进行了解读和分析，总结了国内化学仿制药(注射剂）的常见问题。
关键词:注射剂;仿制药一致性评价;解读;分析0引言注射剂是指可直接注入人体的给药剂型，包括溶液剂、注射用无菌粉末、注射用浓溶液，以及注射 用微球、纳米乳和脂质体等特殊注射剂。
由于注射 剂是直接通过注入人体发挥药效，所以它是风险最高的剂型之一。
2016年，国务院办公厅发布了《关于开展仿制 药质量和疗效一致性评价的意见》，开始启动仿制 药一致性评价工作;2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审评审批制度改革 鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出力争用5〜10 年时间基本完成对已上市药品注射制剂的再评价 工作。
这是我国首次在国家层面上提出注射剂需开仿制药一致性评价，可见 分 。
2018年7月6日，全国药品监管工作座谈会在京 召开，国家药监局党组书记、副局长李利，国家药监 局局长焦红出席会议并讲话。
焦红对下半年工作做 了具体部署要简政放权，深化审评审批制度改 革;进一步健全监管法规和制度体系，加快药品医 疗器械审评审批工作，不断完善仿制药质量和疗效 一致性评价的政策措施，提高审评审批质量和效 率;启动药品注射剂再评价工作。
”1注射剂仿制药一致性评价技术要求的解 读和分析为落实中共中央办公厅、国务院办公厅印发的 《于 化审评审 制 药新的意见》以及《关于开展仿制药质量和疗效一致 性评价的意见》的政策要求，国家药监局药审中心 组织起草了《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评 价技术要求(征求意见稿)》，向社会公开征求意见。
下面笔者针对此次征求意见稿内容，对其进行 简要解读和分析。
1.1没有限定首批开展注射剂一致性评价的范围本次征求意见稿并没有提及所针对的注射剂 的通用名范围，除了提到氯化钠注射液、葡萄糖注 射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等原则上不 纳入一致性评价范围以外，意味着几乎所有注射剂 都要开展一致性评价工作。
无菌注射剂一致性评价研究策略探讨
无菌注射剂一致性评价研究策略探讨摘要：无菌注射机一致性评价已经成为规范仿制药质量重要方法，注射剂给药特别，应用广泛，药监部门认为其风险性较高，开展一致性评价，能够健全风险质控体系。
基于此，文章以无菌注射剂一致性评价现状为切入点，简单阐述了无菌注射剂评价发展情况，以此为基础，提出研究策略，从而为相关工作者提供参考。
关键词：无菌注射剂；一致性评价；研究策略前言：2019年10月国家药品监督管理局颁布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》（简称《评价要求》）政策，对于生产工艺无菌、灭菌验证提出明确规定，需验证包装密封性，特别是无菌灌装产品，至少应有产品容器密封系统与直接接触无菌物料的灭菌验证等，提交验证报告。
注射剂风险大、市场规模大，启动无菌注射剂一致性评价，能够提高医药监管质量，对医疗行业发展具有深远影响。
一、无菌注射剂一致性评价现状CDE与NMPA截止2020年公布2446条化学药品仿制药参比制剂目录，2019年3月目录名单中，首次提出了注射剂评价，且公布注射剂244个品规参比制剂，后续公布目录内，也含有诸多注射剂品种[1]。
确定参比制剂作为一致性评价重点工作，公布大批量注射剂参比制剂，是受理审评重要标准，为一致性评价工作提供支持。
个别产品暂未公布或已公布参比制剂，受限于厂家生产供应能力，造成参比制剂无法获得，对一致性评价造成限制。
近几年，CDE承办受理申请品种较多，表明无菌注射剂一致性评价大规模开展。
二、无菌注射剂一致性评价研究策略1.参比制剂无菌注射剂一致性评价中，CFDA对参比制剂出台了《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序公告》等文件，确定遴选参比制剂原则及申报程序。
原则如下：①首选参比制剂为国内原研上市药品，进口原研药品作为参比制剂，需要和原产国药品相同，原研企业如果能够证明产地药品符合原研药品，则产地化药品也能用于参比制剂[2]；②原研药品如果未在国内上市，或有证明原研药品无法用于参比制剂，可选择国内上市、国际认证的同类药物，产品需和纳入参比制剂国家的药品相同；③原研药品与国际同种药物如果国内均未上市，选择日本、美国、欧盟上市，且纳入参比制剂药品。
注射剂仿制药一致性评价技术要求浅析
注射剂仿制药一致性评价技术要求浅析发表时间：2019-04-09T17:11:23.083Z 来源：《医师在线》2018年23期作者：王印[导读] 由于注射剂是直接通过注入人体发挥药效，所以它是风险最高的剂型之一。
（海南锦瑞制药有限公司海南省海口市 570100）【摘要】注射剂是指可直接注入人体的给药剂型，包括溶液剂、注射用无菌粉末、注射用浓溶液，以及注射用微球、纳米乳和脂质体等特殊注射剂。
由于注射剂是直接通过注入人体发挥药效，所以它是风险最高的剂型之一。
【关键词】注射剂仿制药；一致性评价；研究要点[ 中图分类号 ]R2 [ 文献标号 ]A [ 文章编号 ]2095-7165（2018）23-0342-02引言：注射剂可直接注入人体发挥疗效，是风险程度较高的剂型之一。
本文从国内注射剂仿制药现状和国内外相关技术法规要求等方面，对注射剂一致性评价相关技术要求进行分析和总结，为今后注射剂仿制药一致性评价工作的开展提供一定的研究思路。
1 仿制药注射剂评价的基本原则仿制境内外已上市的原研品，应当与被仿制制剂具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。
已上市的原研品中，原料药信息是公开的，但详细的制剂处方、工艺和质量控制等方面的信息却不易获得。
任何差异都有可能导致仿制药出现安全性、有效性方面的风险，对于注射剂更是如此。
因此，仿制药注射剂的评价首先应关注与原研品物质基础的一致性。
在对仿制药的审评中发现，部分国外仿制药进口品种在他国上市时，已完成了与原研品的药学质量比对和 /或临床生物等效性研究，可确认物质基础一致性。
但国内部分仿制药由于原辅料质量、工艺流程及质量控制有差异，或者由于缓释、靶向等特殊剂型，难以确认物质基础一致性是否导致安全性和有效性的改变，需要进行非临床评价进一步比对。
仿制药的非临床评价是通过正常动物或模型动物，对比仿制药和原研品在安全性和有效性上的差异。
试验体系建立在严格执行《药物非临床研究质量管理规范》的基础上，通过控制动物来源、饲养条件和操作规范等，降低动物自发病变的发生率，减少环境因素对试验结果产生的影响，保证试验的准确、稳定，提高非临床试验结果对临床应用的预测程度。
注射剂一致性评价策略思考
✓ 技术难点
• 辅料用量的确定（逆向过程） • 部分辅料不易获得，辅料可及性存在问题
12
制剂处方
✓ 缓冲剂、pH调节剂、抑菌剂、抗氧剂可以 与参比制剂不同
• 说明选择的理由； • 应当不影响安全有效性。
✓ 若附带专用溶剂，专用溶剂的处方应与参 比制剂相同
13
为什么？
24
体外试验
✓ 样品要求
• 至少试验制剂和参比制剂各三批样品
✓ 考察指标
• 脂质体粒径分布（D10, D50, D90）
✓ 等效性评价标准
• PBE方法评价D50及跨度（SPAN） 跨度=（D90-D10)/D50
脂质体
25
脂质体
药动学BE试验
例：枸橼酸柔红霉素脂质体药动学终点BE
• 空腹、单次给药、双交叉设计 • 受试者：晚期艾滋病相关卡波西肉瘤患者 • 给药剂量：40mg/m2 • 检测指标：游离柔红霉素及脂质体包封的柔红霉素 • 等效性评价指标：游离柔红霉素及脂质体包封柔红霉
制备工艺
✓ 重点关注：
• 灭菌工艺的合理选择及验证； • 通过原辅包、生产设备、及生产过程的严格控制保证
细菌内毒素符合要求，一般不建议使用活性炭； • 关键工艺步骤及工艺参数的研究确定； • 中间体的质控； • 工艺验证（验证方案及验证报告） • 过量灌装情况应与原研一致
14
灭菌工艺及其验证
✓ 严格按决策树选择确定灭菌/无菌工艺
达肝素钠
29
药效学BE试验
达肝素钠
• 空腹、单次给药、双交叉设计 • 受试者：健康男性及女性受试者 • 给药剂量： 120 IU/kg体重，但不超过10000IU，皮
《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》解读
《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》解读12月22日，CDE发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》，虽然只是“技术要求”文件，未明确具体执行时间及节点，但还是引起了业界的轰动。
口服固体制剂一致性评价的镇痛还未结束，注射剂再评价也要来了！对已经走上国际化之路的大型药企来说，无疑又是一次发展机会，但对国内大部分制药企业（尤其是中小型企业）来说，又将是一次艰巨的淘汰战，毕竟生存环境已和从前大不相同。
面对即将临近的新一轮挑战，是被迫淘汰还是涅槃重生？越早寻到良策企业才能稳操胜券。
12月25日，药智网联合创始人、药智数据事业部总裁李天泉受邀参加西南证券主办的《“注射剂一致性评价”解读》电话会议，从技术和大数据层面为企业解读注射剂一致性评价关键问题。
《“注射剂一致性评价”解读》电话会议内容整理如下：【讲解环节】感谢铁林（西南证券研究员陈铁林）的介绍，各位朋友，大家下午好，很高兴受西南证券的邀请在这和大家分享上周五（12月22日）国家药监局刚出台的《关于公开征求《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》意见的通知》。
准确来说这一文件还不能称之为“政策”，从标题我们可以看出它是一个“技术要求”文件，发文单位是CDE，从这个角度看，文件中未提到管辖范围、时间节点等内容也属正常现象。
但“一叶落而知秋”，既然注射剂一致性评价的技术性要求已经出台，再加上相关联政策的支撑，我们很容易就能知道注射剂一致性评价已经被纳入日程，也即将被开展。
2016年国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，启动仿制药一致性评价（此次主要针对口服固体制剂；道理很简单，口服固体制剂需要进行一致性评价，注射剂也同样需要）；中共中央办公厅、国务院办公厅也印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出注射剂需根据情况开展仿制药一致性评价，所以CDE本次发文，开题就是：为落实《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，道理就在此。
中药注射剂上市后研究和评价工作的方案
中药注射剂上市后研究和评价工作的方案中药注射剂是一种将中药制剂经过科学研制后，以注射剂的形式给予患者使用的药物。
随着中医药在临床应用中逐渐得到重视，中药注射剂的研发和上市越来越多。
然而，由于中药注射剂的特殊性，其研究和评价工作需要一定的方案和方法。
本文将从中药注射剂的研究设计、临床评价和安全性评估等方面，提出一套系统性的研究和评价工作方案。
一、中药注射剂的研究设计1. 确定研究目的：明确中药注射剂的研究目的，例如疗效观察、安全性评估等。
2. 研究设计：根据研究目的，选择适当的研究设计，如随机对照试验、前瞻性队列研究等。
3. 样本选择：根据研究设计，确定纳入研究的患者样本，包括临床诊断标准、包含和排除标准等。
二、中药注射剂的临床评价1. 主要观察指标：确定中药注射剂疗效评价的主要观察指标，如临床疗效、疾病缓解率、感染指标等。
2. 次要观察指标：除主要观察指标外，还需要考虑一些次要观察指标，如生命质量评估、生物标志物检测等。
3. 定量评价：根据研究设计和观察指标，采用适当的统计方法对数据进行定量评价，如生存分析、卡方检验等。
4. 安全性评价：对中药注射剂的不良反应、毒副作用进行评价，包括严重不良事件的记录和分析、不良反应发生率的统计等。
三、中药注射剂的安全性评估1. 药物安全性评价：对中药注射剂的药理学、药代动力学、毒理学等进行实验研究，评估其安全性，如急性毒性实验、长期毒性实验等。
2. 不良事件监测：对中药注射剂上市后的临床使用进行监测，重点关注不良事件的上报、分类、统计和分析。
3. 相关疾病风险评估：对中药注射剂与相关疾病之间的关联性进行评估，如肝肾功能异常、过敏反应等。
以上方案仅为对中药注射剂上市后研究和评价工作进行初步规划，具体实施时需根据不同中药注射剂的特点及其所治疾病的临床特点进行相应调整。
同时，严格遵守伦理规范，保障研究工作的科学性和可靠性。
中药注射剂的研究和评价工作的改进将有助于提高其临床应用的安全性和有效性，进一步推动中医药的发展。
注射剂一致性评价策略思考
✓
配伍稳定性
• 依据参比制剂说明书进行配伍稳定性研究 • 若配伍考察中质量发生显著性变化，应与参比制剂进行对比研 究，证明其变化幅度与参比制剂等同
✓
稳定性研究结果评价
• 稳定性一般不应低于参比制剂
21
特殊注射剂
22
特殊注射剂
✓
处方工艺
• 完善药学研究
处方、工艺、质量标准等
• 临床试验
根据品种特点，恰当设计临床试验，取得充分完 整的临床安全性、有效性数据
33
小
结
◼ 注射剂一致性评价的特点及基本要求
◼ 注射剂一致性评价基本策略
◼ 特殊注射剂一致性评价要求及实例
◼ 关于注射剂再评价
34
吸入粉雾剂BE试验要求
应当进行三方面研究： • 体外试验(递送剂量一致性；空气动力 学粒径分布） • 药动学终点BE • 临床终点BE 为什么？
30
关于注射剂再评价
31
注射剂再评价
——已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有
效性数据的，开展药品再评价
• 注射剂药品科学进步情况
注射剂剂型合理性、灭菌工艺、处方组成等
• 批准上市时的研究情况
• 上市后持续研究情况
32
注射剂再评价
——再评价品种需要临床有效性试验支持
• 审慎决策
综合考虑投入/风险，对于给药途径、剂型合理性 存在问题，或安全有效性存疑的品种尤其需要审慎
12
制剂处方
✓
缓冲剂、pH调节剂、抑菌剂、抗氧剂可以 与参比制剂不同
• 说明选择的理由； • 应当不影响安全有效性。
✓
若附带专用溶剂，专用溶剂的处方应与参 比制剂相同
CDE全流程的药学要求总结：注射剂一致性评价-精品
CDE全流程的药学要求总结：注射剂一致性评价仿制药(genericdrug)是指具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量的原料药及其制剂，仿制药应与原研药品质量和疗效一致，可替代原研药品发挥相同的临床疗效。
仿制药在我国的临床用药中占主导地位，但由于历史的原因，我国早期批准的部分仿制药与原研药品确实存在一定的差距。
根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。
一致性评价将加速我国化药仿制药的技术要求与国际接轨，是提高我国仿制药质量的一项重要工作。
注射剂(Injection)系指药物与适宜辅料制成的供注入机体内的无菌制剂，主要包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等。
因其直接注射入血管、组织或器官，吸收快，作用迅速，特别是静脉注射的注射剂，药物直接进入血液循环发挥药效，是临床使用中风险较高的剂型，其研发和生产的技术要求也相应更为严格。
从参比制剂选择、处方工艺研究、质量研究与控制、包材和稳定性研究等方面，结合国内外指导原则和相关政策文件，分析一致性评价要求下化药注射剂仿制药开发药学要求的变化。
就普通注射剂进行讨论，特殊注射剂(如脂质体、胶束、微球、混悬型注射液、静脉乳剂等)还应结合其剂型特点和临床用法用量等进一步评价。
参比制剂选择参比制剂是仿制药研发的标杆，选择参比制剂是仿制药研发的开始，参比制剂选择是否正确决定仿制药的成败。
《药品注册管理办法(局令第28号)》定义仿制药为国内批准上市的已有国家标准的药品，在此阶段，原研品的地位没有得到充分的重视，监管机构没有对参比制剂进行统一规定。
2007年发布的《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》中，对于不能获得原发厂产品的情形，可以考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品作为参比制剂，或通过对不同厂家生产的同品种进行质量对比，优选质量较好的产品作为参比制剂。
注射剂一致性评价加速,患者用药安全是重心
健康中国战略指出以人民健康为中心，“健康中国2030”规划纲要也明确到2030年要实现全民健康素养大幅提高、食品药品安全得到有效保障等目标。
推进仿制药质量和疗效一致性评价是“健康中国2030”规划中提出的强化药品安全监管的重要环节，同时正在对推动我国医药产业转型升级发展的进程带来积极影响。
自2015年开始的口服制剂一致性评价工作自开展以来已经取得了阶段性进展，近期化学药品注射剂的一致性评价工作也正式拉开帷幕。
5月14日，国家药监局发布了《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》，明确已上市的化学药品注射剂仿制药，未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的品种均需开展一致性评价；同时，CDE 也配套发布了关于注射剂一致性评价的技术要求。
推进开展化药注射剂一致性评价工作，将进一步助力实现健康中国战略的目标。
值得注意的是，由于注射剂药品直接注入人体，吸收快、作用迅速，是临床中使用风险较高的药品，因此对其生产和使用要求较口服制剂等其他品种更严格。
患者的安全用药责任重于泰山，因此，保障化学药品注射剂的质量安全十分关键，临床应用中的高风险问题也值得引起高度重视，患者健康需要高质量的注射剂和临床合理用药保驾护航。
注射剂市场的机遇与风险并存我国注射剂市场规模庞大，临床应用广泛，相关数据显示，近五年以来，化学药品注射剂市场的绝对值呈现不断增长的趋势，由2013年的4085亿增长至2018年的6152亿。
然而，规模庞大的注射剂市场仍然面临一些现实挑战。
在我国注射剂市场快速增长的同时，基础研究和技术管理水平需持续加强，相关临床证据也表明一些注射剂在临床使用中存在着高风险和复杂性。
长久以来，我国化学注射剂仿制药广泛存在研究基础薄弱，在起始物料选择、生产过程以及最终产品的控制上存在不够严格的问题，这为行业的监管和整治带来诸多挑战。
以2010版GMP实施为契机，注射剂生产企业经过升级改造，质量管理体系有了很大提升，但是，由于注射剂的特殊给药途径带来的在无菌、不溶性微粒、包装材料等方面严苛的要求，对物料和生产过程管理要求极高，需要更多的投入以维持生产运行和确保产品质量。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• 特殊情况可与CDE沟通交流
4
质量一致
• 原料药、辅料、包材的质量
• 处方组成（一般应与原研一致）
• 灭菌工艺（符合灭菌工艺决策树要求，并经规范验 证） • 生产严格执行GMP，工艺过程得到严格控制 • 制剂质量指标与原研一致 • 制剂稳定性不低于原研药 • 关注滤器相容性及包材相容性
5
疗效一致
✓
化药普通注射剂（溶液形式给药）
• 与参比制剂质量一致即可支持疗效一致。
✓
特殊注射剂（脂质体、微球、混悬剂、乳 剂等）
• 体外指标一致不能充分支持疗效一致。 • 需要药动学试验/药效学试验/临床试验进一步支持与 参比制剂的等效性。
6
不同剂型仿制药BE试验要求
口服固体制剂 注射剂 吸入制剂
39
吸入粉雾剂
对处方工艺的要求
• 仿制药处方中辅料种类应当与参比制剂（原 研药）相同（即Q1一致）； • 辅料用量建议与参比制剂一致（差异在5%以 内，即Q2一致）；
• 若Q2不同，企业应说明原因，并应提供不同药
17
质量对比研究
✓
与参比制剂进行全面质量对比研究
• 确立关键质量属性CQA 。 • 常规项：性状、鉴别、溶液澄清度、溶液颜色、pH值/酸碱度、渗 透压、装量/重量差异、含量均匀度、含量等；粉针剂的水分、复 溶时间、复溶溶液性状等； • 杂质控制：有关物质、异构体等； • 特殊制剂的特性质量指标，如脂质体的形态、粒径及粒径分布、 包封率等；混悬型注射剂的原料药晶型/粒度、粒径及粒径分布等； • 可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶 剂等应符合相关要求。
注射剂一致性评价策略思考
1
基本要求
2
临床价值评价（立题评价）
--决定后续评价路径
• 国内外上市背景
• 安全有效性数据
• 不良反应监测情况
——进行一致性评价的品种，应当具有完整和充分 的安全有效性数据 ——FDA橙皮书收载的品种，可直接确认其临床价 值
3
参比制剂
• 首选:国内上市原研药
• 若原研药国内未上市，选择欧美日已上市的原研药 （顺序：美国，欧盟，日本）
• 三批注册批样品中至少有2批满足以下要求：（1）拟 申报最大商业批量的10%；或（2）装量为2ml以上的， 批量至少为50L，装量为2ml及2ml以下的，批量至少 为30L。 • 同时符合（1）和（2），应选择其中批量更大的。 • 第3批样品批量不得低于注册批最大批量的25%。
---支持规模化生产可行性评价
26
脂质体
药动学BE试验
例：两性霉素B脂质体药动学终点BE
• 多剂量给药稳态研究，平行或双交叉设计 • 受试者：需要两性霉素B治疗的患者。不建议采用健 康受试者 • 检测指标：血浆中游离药物及脂质体包封的药物 • 等效性评价指标：游离药物及脂质体包封药物的AUC 及Cmax • 可接受范围：受试制剂与参比制剂药动学指标几何均 值比值的90%置信区间应在80.00-125.00%范围内。
效学/临床试验
件可仅进行体外研究
7
评价策略思考
8
深入了解原研参比制剂
✓
✓
文献调研 重点体外指标考察
• 普通注射剂：杂质及杂质谱，稳定性 • 特殊注射剂：杂质及杂质谱，稳定性，制剂特性指标 （如脂质体的形态、粒径及粒径分布、包封率等）
Hale Waihona Puke ✓逆向工程考察处方，尽可能确定处方中辅 料用量
9
原料药
✓
✓
✓
供应商审计 纯度是否满足要求（有关物质等） 完善质量控制指标
为什么？
24
脂质体
体外试验
✓
样品要求
• 至少试验制剂和参比制剂各三批样品
✓
考察指标
• 脂质体粒径分布（D10, D50, D90）
✓
等效性评价标准
• PBE方法评价D50及跨度（SPAN） 跨度=（D90-D10)/D50
25
脂质体
药动学BE试验
例：枸橼酸柔红霉素脂质体药动学终点 BE
• 空腹、单次给药、双交叉设计 • 受试者：晚期艾滋病相关卡波西肉瘤患者 • 给药剂量：40mg/m2 • 检测指标：游离柔红霉素及脂质体包封的柔红霉素 • 等效性评价指标：游离柔红霉素及脂质体包封柔红霉 素的AUC及Cmax • 可接受范围：受试制剂与参比制剂药动学指标几何均 值比值的90%置信区间应在80.00-125.00%范围内。
30
关于注射剂再评价
31
注射剂再评价
——已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有
效性数据的，开展药品再评价
• 注射剂药品科学进步情况
注射剂剂型合理性、灭菌工艺、处方组成等
• 批准上市时的研究情况
• 上市后持续研究情况
32
注射剂再评价
——再评价品种需要临床有效性试验支持
• 审慎决策
综合考虑投入/风险，对于给药途径、剂型合理性 存在问题，或安全有效性存疑的品种尤其需要审慎
• 处方应与参比制剂一致，对辅料的型号及可能影响注射剂体内行 为的辅料的CQA应进行研究。 • 生产工艺可能影响药物体内行为，需深入研究。 • 无菌工艺生产的特殊注射剂，需关注各生产步骤的无菌保证措施
✓
质量研究
• 根据制剂特点确定关键质量指标进行对比研究。 • 至少与3批次参比制剂进行质量对比。
✓
BE/临床试验
• 杂质控制：有关物质、异构体等的检查方法及限度要 求。 • 防腐剂、抗氧剂检查应订入质量标准。 • 特殊制剂的特性质量指标：如脂质体的粒径及粒径分 布、包封率等。 • 元素杂质、基因毒性杂质：若仅来源于原料药，制剂 过程中不增加，可在原料药标准中严格控制，不订入 制剂标准。
20
稳定性研究
✓
关注考察指标是否全面
• 空腹、单次给药、双交叉设计 • 受试者：健康男性及女性受试者 • 给药剂量： 120 IU/kg体重，但不超过10000IU，皮 下注射给药 • 检测指标：血浆中的抗Xa和抗IIa • PD参数：峰效应（抗Xamax和抗IIamax），效应曲线下 面积（AUEC0-T和AUEC0-∞），Tmax和T1/2 • 等效性评价指标：抗Xa（AUEC及抗Xamax） • 可接受范围：受试制剂与参比制剂药效学指标几何均 值比值的90%置信区间应在80.00-125.00%范围内
15
相容性研究
✓药液与滤器相容性研究
• 过滤系统相容性； • 吸附研究； • 过滤系统析出物研究
✓
包材相容性研究
• 《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技 术指导原则》（试行）
• 《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指 导原则》（试行）
16
生产规模及批量
✓
注册批样品应在商业化生产线生产，批量 要求：
• 分析杂质谱，完善有关物质检查方法及限度要求，尽 可能将原料药工艺杂质在原料药质量标准中严格控制 • 关注元素杂质及遗传毒性杂质的控制 • 完善溶液澄清度与颜色、溶剂残留、细菌内毒素、微 生物限度等的控制
10
辅料及包材
尽可能与参比制剂一致 ✓ 辅料及包材的质量对保证注射剂质量至关 重要
✓
• 应符合注射用要求 • 不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃 • 关注包材相容性研究
• 完善药学研究
处方、工艺、质量标准等
• 临床试验
根据品种特点，恰当设计临床试验，取得充分完 整的临床安全性、有效性数据
33
小
结
◼ 注射剂一致性评价的特点及基本要求
◼ 注射剂一致性评价基本策略
◼ 特殊注射剂一致性评价要求及实例
◼ 关于注射剂再评价
34
吸入粉雾剂BE试验要求
应当进行三方面研究： • 体外试验(递送剂量一致性；空气动力 学粒径分布） • 药动学终点BE • 临床终点BE 为什么？
✓
• 检测方法的灵敏度应符合要求。 • 若拟定的给药剂量超过临床单次给药的最高剂量，应 获得药监部门同意。
✓
等效性评价指标：AUC及Cmax
38
吸入粉雾剂
临床终点BE试验
例：布地奈德吸入粉雾剂临床终点BE试验
• 用最小规格（0.09 mg） • 在哮喘病人进行试验 • 随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计 • 2周清洗期后4周治疗（安慰剂、试验制剂、参比制剂） • 给药剂量：每次4吸（0.36mg),每天2次 • 临床终点指标：在4周治疗期最后一天早晨给药前测 定FEV1 ；FEV1应进行基线校正 • 等效性标准：受试制剂与参比制剂FEV1比值的90%置 信区间应在80.00-125.00%范围内。
✓
相关方法应进行充分验证
18
有关物质
✓
✓
质量对比研究
原料药工艺杂质尽可能在原料药标准中严格控制
制剂重点研究降解产物
• 杂质谱分析 • 方法选择及全面规范的方法验证 • 与参比制剂对比 • 杂质限度的制定，依据： --杂质研究指导原则要求 --对比研究结果 --可参考的质量标准
19
质量标准制定
✓
完善质量标准
• 用商业批样品进行试验
23
脂质体注射剂BE试验要求
基本前提：
• 处方组成与参比制剂一致（Q1、Q2一致）； • 制备工艺尽可能一致； • 脂质体特性指标对比研究，仿制药与参比制 剂各项指标应一致：
脂质体组成（脂质含量、游离及包封的药物，其他辅料等）， 内部环境（内容积、PH、药物存在状态等），粒径及粒径分布， 脂质双层数，表面电位或电荷，脂质双层相转移，体外药物泄 漏率等。
✓
空气动力学粒径分布(APSD) 比较
• 除顶层外各层及终端收集器沉积的药物总量、微细粒 子剂量、粒径分布图（各层药物量-粒径图）。