药物晶型研究报告共41页
药物晶型研究
药物晶型研究第四节药物晶型研究内容：1.药物的晶型物质存在状态。
2.不同晶型物质间的形式差异。
3.晶型对药物理化性质的影响。
4.晶型对药物稳定性的影响。
5.晶型对药物临床有效性的影响。
6.晶型对药物安全性的影响。
第五节优势药物晶型药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好的发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶型特质状态。
研究药用优势药物晶型，就是在多晶型药物研究中选择优势药物晶型的过程，药用的优势药物晶型研究主要内容包括三个方面：一、晶型的稳定性晶型药物物质状态不同，其晶型稳定性间亦可存在较大差异，作为药物晶型物质必须具备一定的稳定性质，这是保证药品质量的最基本的要求。
药物晶型稳定性一方面是指晶型自身的稳定性，即在不同环境条件下能够保持晶型物质状态的稳定；此外，由于药品都是以剂型形式存在，也应保证药物制剂中的优势药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中的稳定。
所以，只有符合药物稳定性要求的晶型物质才有可能成为一个理想的优势药物晶型。
二、不同晶型物质对药物生物利用度的影响不同晶型物质会影响药物在机体内的吸收，吸收差异性可是数倍乃至数十倍。
药物晶型引起的吸收变化会直接影响到药物在临床中发挥作用。
因此，吸收性质是药用优势药物晶型选择的关键条件。
但是，生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣筛选的单纯条件依据。
对于不同药物而言，生物利用度提高可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多的不良反应。
而导致这种差异的原因是来自于每种药物的自身性质和在生物体内分布的特点，这是在药物晶型选择中必须要考虑的重要因素。
三、优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒性反应。
药物晶型不仅影响着药物的吸收，同时不会影响到药物在体内的作用和在体内产生的不良反应。
对于体内分布不均一的药物，在生物利用度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度过高而引起毒性反应。
同样，对于作用的靶器官药物浓度的提高会产生更好的疾病治疗作用。
药物晶型研究报告
固体化学物质产生多晶型的参数
1. 固体物质的化学成分（单一成分，混合成分及 含量，结晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含 量）； 2. 固体物质的分子结构（构型，构象）； 3. 固体物质的晶体学参数（晶系，晶胞参数，对 称元素）； 4. 固体物质分子排列规律及周期性（全部有序， 部分有序，全部无序状态）； 5. 固体物质分子内或分子间的作用力（氢键，盐 键及配位键）等。
②溶剂扩散法：适用于培养对环境较敏感 的样品晶体（有机金属络合物）。 选择两种互不相溶且比重有差异的溶剂， 首先用A溶剂（比重较大）将样品溶解，置 于样品管中，然后小心地滴加B溶剂，使其 覆盖于A溶剂上，晶体就会在溶液界面附近 产生。 不足：适合微量样品晶体的生长，不适合 大量晶体制备。
（二）熔融结晶法：将固体药物样品加热 至熔点，待样品完全熔融成液体状态后使 其冷却结晶。 （三）压力转晶法：适用于对压力敏感的 药物样品。
仿制药在多晶型方面的考虑
原则概述 1、仿制药应当有足够的稳定性并与原研药 生物等效。 2、仿制药的活性成份应与原研药相同。 3、如果生物等效性及稳定性得到充分的研 究证实，主药的晶型也可以与原研药不同。
原料药晶型研究
一、新药 1、研究其是否存在多晶型现象，考虑可能影响晶 型的各种因素（如温度、重结晶溶剂及重结晶条 件），并设计不同的重结晶方案，选择重结晶溶 剂时应考虑常用的溶剂，选择范围应考虑极性溶 剂、中等极性溶剂、非极性溶剂、单一溶剂系统 、 混合溶剂 、低温(5℃)、常温(20℃) 。 2、研究不同晶型的制备方法，并提供能有效制备 目的晶型的制备工艺。
3、优势药物晶型的选择需要观察药物的有 效性和毒性反应 在体内分布不均一的药物，在生物利用 度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度 过高而引起毒性产生。 总之，优势晶型药物的筛选需要对药物 晶型的稳定，药物的有效性、安全性进行 全面的考察和评价研究。
药品研发中多晶型问题的探讨
药品研发中多晶型问题的探讨一、多晶型制备方法1. 1 重结晶法重结晶应当选择合适的溶剂，有如下原则：选择溶剂应不与欲纯化的药物发生化学反应，在热时应具有较大的溶解能力，而在较低温度时溶解能力大大减小。
对可能存在的杂质或是溶解度很大，在结晶和重结晶时留在母液中，不随晶体一同析出。
溶剂沸点不宜太高，以免该溶剂在结晶和重结晶时附着在晶体表面不容易除尽。
将来曲唑加热溶于乙酸乙酯、丙酮中，趁热过滤，放置冷却自然析晶，得到了两种晶型。
共溶剂结晶是使用多种不同溶剂，选择合适的比例对药物进行重结晶的方法。
使用共溶剂二乙醚，四氯化碳和环己烷，并调整比例，制备得到吲达帕胺4 种晶型，一种无水晶型，3 种溶剂化物。
反溶剂重结晶法是使用反溶剂使晶体从已经溶解的溶剂中析出，也是一种重要方法。
用二氯甲烷作溶剂，正己烷作反溶剂，温度控制在25℃以下，制备得到阿德福韦酯一种新晶型NF-Ⅰ。
1. 2 熔融法在热力学研究中发现，晶体并不是简单地从固体到液体，加热过程中晶体分子获得能量，已有分子内或分子间氢键断裂，形成新的氢键，相互作用方式改变，形成新的晶胞结构，晶体结构随之改变。
研究AD 两种新晶型NF-Ⅰ、NF-Ⅱ，用DSC 逐渐升温，NF-I 转变为已知晶型Ⅴ，在93℃重结晶为NF-Ⅱ，在97℃转变为晶型Ⅰ。
1. 3 深度研磨法深度研磨能改变药物颗粒的粒度和颗粒表面积，颗粒表面能量产生变化，还直接打破晶胞堆积形态，使晶胞排列方式发生改变，新的作用方式会使晶胞内分子间作用方式也随之发生改变，晶体结构上的细微改变，很可能代表着新晶型的出现。
研究发现法莫替丁在研磨过程中会从 B 晶型转变为 A 晶型，提升温度和增加研磨时间都将促进转变的过程。
二、多晶型表征分析方法2. 1 热分析法熱分析法通过控制温度观察晶体在不同温度下的表现，比较吸热峰的差别来鉴别不同的晶型，在这过程中有许多研究者发现了晶型的相互转变。
比较常用的是差示扫描量热法（DSC）。
药物开发过程中的晶型研究
制剂中原料药晶型研究应注意的几个方面
仅在技术可行的条件下开展下列针对制剂中原料药的晶型的
研究。 仅在原料药的晶型影响固体药物制剂的质量（通常考查制剂 的溶出度、稳定性等）有影响时才可能开展药物制剂中原料 药的晶型研究。
通常制剂的性能测试（如溶出度测试）能够反映制剂中的原
料药的晶型变化（如果溶出度没有变化，通常认为晶型没有 发生变化）。
药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义
目录
多晶型对药物质量的影响
药物多晶现象及相关问题 关于质量标准中晶型控制标准
药品研发在多晶型方面的考虑
药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义
非预期的晶型出现和消失可能导致严重后果,使产品研发 迟滞, 商业生产中断。
在制药工业中,一种疗效好的新晶型可以作为一个附加专
FDA对医药生产企业的指导性意见
固体药物多晶型与“同一种”物质的问题
FDA的法规要求,对于简化申请的药物,申请人无需证明研究的晶型药物和RLD的活 性成分表现同样的物理特征,也无需证明药物的固态形式未发生改变。
注：
申报的药物和对照药物的物理性质可以是不同的,其固态形式可以是改变的。 证明新晶型药物与RLD具有生物等效性,一旦申请人证明研究的新晶型药物与 RLD生物等效,具有足够的稳定性,使用说明适当,能够按照GMP要求生产,新晶型的 药物就会被批准。
多晶型的检测方法
单晶X-射线衍射
X-射线衍射
粉末X-射线衍射 差示扫描量热
常用的检测方法
热分析
热重分析 热台显微镜
红外光谱
光谱法 拉曼光谱
固相核磁共振
多晶型现象影响到的物理性质
堆积性质 热力学性质 光学性质
摩尔体积，密度 折射率
药物研发晶型问题研究
药物研发晶型问题研究【摘要】随着药物研发的深入，难溶性药物在药物研发中的比例在不断的增大，晶型问题也日渐突出。
由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、释放，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。
因此，对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对晶型问题进行研究，有利于我们选择稳定可控的晶型用于临床。
【关键词】晶态物质;药品质量管理;制备工艺1.晶型现象固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。
晶态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。
非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。
晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的物质。
不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律的不同而存在多晶型现象。
因此，晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶体结构不同，某些理化性质（如熔点、溶解度、稳定性）可能不同；而且在不同条件下，同一化合物的各晶型之间可能会发生相互转化。
例如，文献报道较多的抗结核药物利福平存在四种晶型：包括I型、II 型、SV型、及无定型四种。
研究发现利福平的理化性质和生物利用度与其晶型关系密切；其中I型和II型为有效晶型，两者溶解速率基本一致，但I型人体生物利用度方面优于II型。
2.原料药晶型研究应注意的几个方面难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。
因为同一化合物可能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。
化合物晶型的改变除由其本身性质决定外，还受其它一些因素的影响。
例如，在不同温度、光照、湿度的条件下，化合物的晶型会随着失水或吸收水分而变化；不同的溶剂对化合物的晶型也会产生不同的影响。
对于全新的药物，首先应研究是否存在多晶型现象，考虑可能影响晶型的各种因素（温度、重结晶溶剂及重结晶条件），设计不同的重结晶方案。
药品晶型研究
南通诚记化工贸易公司安捷伦柱型：原厂货号：规格柱适用特点单价RMBSB-C18 USP 883975-902 4.6*150 低PH和纯水系 3467SB-C18 USP 880975-902 4.6*250 低PH和纯水系 3860Eclipse XDB-C18 993967-902 4.6*150 同上Eclipse XDB-C18 990967-902 4.6*250 同上RX-C18 883967-902 4.6*150 同上RX-C18 880967-902 4.6*250 同上ZORBAX SB-Aq 883975-914 4.6*150 同上ZORBAX SB-Aq 880975-914 4.6*250 同上4.6*250和4.6*150的单价各是多少?岛津的同类价格呢？如价格（要发票的）适宜，再联系。
FAX:083 1-3322518.色谱柱填料形状与粒径基质：硅胶、二氧化铝、聚合物填料等形状：球形和无定形* 无定形：易制备、价格低；但涡流扩散大，渗透性差，比较难填装出稳定的柱床，一般用来做制备柱。
* 球形：涡流扩散小，渗透性好，可填装出稳定的柱床。
填料粒度大小与柱效、柱压的关系：* 柱效与填料大小成反比* 柱压与填料的二次方成正比* 常规分离柱：5微米；快速分离柱：1.8微米、3.5微米色谱柱化学性质：键合类型、碳覆盖率、封端硅胶的化学性质—键合类型键合类型包括：* 单体键合：键合相分子与基体单点相连* 聚合体键合：键合相分子与基体多点相连键合类型对色谱分离的影响：* 单体键合：提高传质速率，加快色谱柱平衡* 双体键合：增加色谱柱稳定性，增加色谱柱的载样量硅胶的化学性质—封端封端：键合步骤之后，用小分子硅烷将裸露的硅羟基键合，以便获得更大的覆盖率。
封端多用于反相色谱键合中。
封端可消除或减少可能发生的二级反应。
没有封端的反相色谱填料通常比封端的有复杂多样的选择性。
碱性物质在不封端的填料上，容易产生拖尾。
优选药物晶型研究演示ppt
2020/10/19
Slurry
——solvent selection
• Make sure the sample is suspension
• solvent/mixed solvents solubility is poor
recrystallization from a neat compound
(thermal heating/cooling, grinding , and high pressure )
2020/10/19
polymorph screening —— crystallization from solution
amorphous form as possible
API properties different solubility in the solvent
poor solubility or good solubility
Solvent properties
Polarity-different sort of solvents (alcohols, ethers, ester etc.) Boiling point Freezing point Toxicity miscibility
（优选）药物晶型研究
什么是晶体，多晶型？ 多晶型研究对药物开发的重要性 如何筛选和选择药物的新晶型 多晶型的主要分析手段 晶型筛选实验的经验分享----溶剂选择
2020/10/19
什么是晶体？
Crystal
A solid material whose constituent atoms,molecules, or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
药物晶型研究报告分析
晶型药物的生物利用度
由于药物的溶解度会影响口服固体制剂 的溶出度，进而影响生物利用度 。具有多 晶型现象的药物，其表观溶解度的不同是 否会影响制剂的生物利用度，取决于影响 药物吸收速度和程度等多种生理因素，如 胃肠道蠕动、药物的溶出、药物的肠道渗 透性等。
优势晶型药物
1、晶型的稳定性 应具备一定的稳定性：一方面是晶型自身的稳 定性，即在不同的环境条件下能够保持晶型物质 状态的稳定，另一方面要保证其制剂产品中优势 药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中 的稳定。 2、不同晶型物质对生物利用度的影响 吸收性质是要用优势药物晶型选择的关键条件。 但是生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣 筛选的单纯条件依据。原因在于生物利用度提高 可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多 的不良反应。
药物晶型的常用制备方法
（一） 溶剂结晶法： 结晶溶剂的选择： （1）不能与结晶物质起化学反应。 （2）在较高温度区域能溶解大量结晶物质， 而在室温或低温区域，只能溶解少量结晶 物质 （3）溶剂对杂质成分的溶解度非常大或非 常小。 （4）溶剂的沸点不宜过高或过低。
具体有： 1、蒸发法：选择溶解度适中的溶剂将样品 溶解，制成过饱和溶液，置于一个合适大 小的干净容器中，再用可透气的滤纸，滤 膜，铝箔等覆盖以防止灰尘落入，将其静 置是溶剂慢慢蒸发。溶剂挥发是溶液过饱 和，晶核开始生长，经过晶体生长过程， 最终获得较大的晶型物质。 2、降温法：有机合成中常用的方法 3、 种晶法：a）纯晶种；b）晶种的晶型
提高无定型药物的稳定性
1、辅料的选择：筛选能够提高无定型药物的辅料。 2、制备工艺：对无定型药物原料进行影响因素实 验，以考察温度、湿度、光照对原料药物的晶型 影响。 总结：并非所有的药物都应该选择自由能最低的 稳定晶型，无定型也有可能成为优势晶型药物。 固体药物的无定型状态往往比稳定的晶态物质局 域更高的溶出速率，更好的生物吸收，更佳的临 床疗效。
医药制剂中的晶型分析
医药制剂中的晶型分析目录前言 (1)1.XRD分析 (1)红外分析 (4)拉曼分析 (5)前言原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。
但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。
不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。
出于保密需要，具体药品名我就不透露了。
该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。
1.XRD分析据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。
图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。
但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。
A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。
晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。
对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。
因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。
参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。
二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。
I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111______ ______ _H卜. ___ __ 19∣RuTβra200Mu.101∙S2030V1I v O u it n»tr≡Mrτ2∙(t)图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2θ=7.0和8.2处的峰，可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。
药物多晶型现象研究进展_周肖寅
化学与生物工程2010,Vol .27N o .10综述专论 Ch emistry &Bioengin eerin g收稿日期:2010-06-22作者简介:周肖寅(1986-),男,江苏泰州人,硕士研究生,研究方向:药物分析;通讯作者:刘峥,博士,教援。
E -mail :lisa4.6@163.com ;491047402@qq .com 。
药物多晶型现象研究进展周肖寅1,刘 峥1,冯小珍2(1.桂林理工大学化学与生物工程学院,广西桂林541004;2.桂林南药股份有限公司,广西桂林541004) 摘 要:药物多晶型自发现以来受到了广泛关注,多晶型的研究取得了巨大成就,但药物种类繁多,新药不断出现,多晶型的研究任务依然艰巨。
通过对近10年来国内外药物多晶型研究相关文献的整理、分析与归纳,介绍了药物多晶型现象的研究意义、分析方法、多晶型转变的影响因素。
关键词:药物多晶型;分析方法;晶型转变中图分类号:O 742.4 文献标识码:A 文章编号:1672-5425(2010)10-0001-05 同种药物采用不同溶剂、不同工艺生成不同空间结构的晶体,称为药物多晶型现象。
药物多晶型自18世纪20年代开始引起人们的关注,20世纪60年代以后随着相关学科的发展和实验分析手段的提高,如热分析、红外吸收光谱、X -射线粉末衍射等分析方法的运用,药物多晶型研究进展快速[1]。
人们对药物多晶型现象以及药物多晶型对药物的物理化学性质、稳定性、生物利用度[2]和安全性的影响,有了全面深刻的理解。
药物多晶型一般认为有4种类型:构象多晶型、构型多晶型、色多晶型、假多晶型。
晶体中分子在晶格空间的排列不同形成的晶体称为构象多晶型,多数药物的晶型均属此类;晶体中的原子在分子中的位置不同形成的晶体称为构型多晶型;药物在不同的溶剂中结晶形成不同颜色的晶体,称为色多晶型;药物在结晶时,溶剂分子以化学计量比例结合在晶格中而构成分子复合物,称假多晶型,亦称溶剂加成物。
药物晶型转化与控制的研究进展
方法优缺点及应用建议
1、物理方法的优点是可以直接检测药物分子的晶体结构和分子构象，缺点 是对于一些非晶体药物难以准确描述。建议在药物研发和生产中，将物理方法与 其他方法结合使用，以更全面地了解药物多晶型的结构和性质。
2、化学方法的优点是可以提供药物多晶型的化学成分和分子质量信息，缺 点是对于一些化学性质相似的药物难以区分。建议在药物研发和生产中，结合使 用多种化学方法，以提高鉴别的准确性。
研究现状分析
当前，药物晶型转化与控制的研究已经取得了重要进展。在分子设计和高分 子合成方面，越来越多的新技术和新方法被用于药物的研发和制备。在药物晶型 转化方面，通过分子设计和高分子合成技术，可以成功地实现药物的定向输送和 控制释放。在药物晶型控制方面，加热、压力、添加剂等制备方法被广泛应用于 控制药物的晶型和性质。
3、结构方法的优点是可以提供药物多晶型的分子结构和分子动力学信息， 缺点是对于一些大分子药物难以准确描述。建议在药物研发和生产中，将结构方 法与其他方法结合使用，以更全面地了解药物多晶型的结构和性质。
结论
药物多晶型鉴别对于药物研发和生产具有重要意义，因为不同的多晶型可能 具有不同的物理、化学和生物特性，从而影响药物的疗效和安全性。本次演示介 绍了物理、化学和结构等多种鉴别方法，每种方法都有其优点和局限性。在实际 操作中，我们需要根据药物的性质和鉴别的需求，选择合适的方法或方法组合， 以获得更准确的结果。
然而，当前研究仍然存在一些问题，如缺乏系统性和完整性、实验方法和评 价指标的不一致等。因此，未来的研究需要进一步探讨药物晶型转化与控制的机 制和方法，加强跨学科合作，提高研究的系统性和完整性。
结论
本次演示总结了近年来药物晶型转化与控制的研究进展。通过对药物晶型转 化与控制的概念、原理、影响因素和应用进行详细阐述，说明了药物晶型转化与 控制在提高药物的疗效和安全性方面的重要作用。本次演示指出了当前研究的不 足之处和未来研究方向，为相关领域的研究提供了参考。
药物多晶型
药物多晶型佚名同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。
McCrone在1965年提出的多晶型概念，强调了同一种分子在不同固态晶格中的不同填充、排列方式［1］。
近年来，其含义又扩大到互变异构多晶型、构象多晶型以及手性系统等［1］。
另外，关于蛋白质、核酸等生物大分子多晶现象的研究也日趋深入。
本文着重讨论有机药物领域中出现的多晶型。
有机药物的结晶基本上都属于分子晶格。
药物在分子中凭分子间引力结合。
如利福平分子中有-OH,-C=O,-NH等基团，可在利福平分子间、分子内、分子与溶媒间形成氢键，随着工艺条件的不同而产生不同的晶型。
晶癖是生长着的结晶因结晶条件（溶媒、杂质等）的影响，使分子不能均匀地达到各结晶面，从而产生不同的外形。
同一晶系的结晶，外观可呈现不同的形状（晶态），而多晶型则是由于结晶内部构造的分子排列不同而产生［2］，二者有本质的不同。
另外，尽管溶媒化物与多晶型物也有区别，但同一药物的不同溶媒化物，也可表现出不同的熔点、溶解度，从而影响药物的生物利用度。
对于多晶型物的分析鉴定方法（热分析法、X-射线衍射法等）同样适用于溶媒化物的研究。
因此许多文献将溶媒化物称为“假多晶型物”［3,4］。
1研究多晶型的意义不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。
药物多晶型现象的研究已经成为日常控制药品生产及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。
了解药物的多晶现象及其性质，将有助于解决下列问题：保证在制备和贮存过程中药物的物理、化学稳定性；提高生物利用度，减少毒性，增进治疗效果；保证每批生产药物间的等效性；改善药物粉末的压片性能；防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响外观质量。
2药物多晶型的研究手段［1］尽管不同晶型的药物其固态理化性质有绝对的差异，但由于仪器分辨率的限制，这些差异常常出现在分析范围的边缘，因此同时采用多种方法进行多晶型研究对于保证分析结果的可靠性具有重要意义。
药物晶型研究201810
药物晶型研究陈义朗2018年10月目 录•认识多晶型•多晶型形成影响因素•多晶型对固体药物的影响•新药研发过程•晶型研究的策略及检测方法•如何确认制剂中的原料药晶型•晶型纯度检测•药物多晶型的研究规范药物多晶型著名的晶型化合物ROY不同晶型的XRPD谱图卡马西平不同晶型的溶出速率多晶型药物的举例－历史的经验和教训1、西咪替丁（国产晶型一直为无效晶型）2、无味氯霉素（国产晶型一直为无效晶型）3、阿德福韦酯（E型好于A型）4、那格列奈（S好于H）5、利福平（无定形差于亚稳性）6、雅培的利托那韦•我们必须研究药物的晶型问题。
•如何研究晶型—时间安排和研究的方法。
阶段Ⅰ—发现•1、主要目标：发现候选药物，进一步开发•2、尽量使用无定形粉末或溶液开展相关的研究—以期得到优良的溶解性能和生物利用度•3、避免使用非药用的盐形式影响制剂中原料药晶型判断的因素1、辅料的晶型2、工艺影响辅料本身的晶型在制剂工艺和存储过程中的变化，给制剂中原料药的晶型分析带来的影响，因此了解高温、高湿和压力的影响因素实验研究辅料的晶型的稳定性也显得尤为重要。
如：高温条件下：硬脂酸镁晶型不稳定；高湿条件下：羟甲基淀粉具有明显吸湿性，晶型发生变化；压力条件下：硬脂酸镁的晶型衍射峰在22℃左右出现明显变化3、载样量过低同样的工艺，提高原料药的量直至检出（检出限），以判断原料药在制剂中是否发生晶型变化达沙替尼可能面临溶出度和BE的检验了。
单晶判断一个水合物的晶型判断（含纯度）水合物？•DSC 60℃左右有吸收峰，TG60℃左右开始失重到110摄氏度左右达到第一个重量平台•那么是水合物吗？解释和疑问•解释：水有晶格水、管道水和表明水；管道水合物也被认为是结晶水的一种，结合能力弱，•疑问：管道水合物中的管道水失去后的晶型的X-粉末衍射谱图是否一致呢？XRPDDSCRamannssNMR•Adapted from IQPC,2010如何开展晶型筛选？美国药物科学家协会 （American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS) ）建议：1、集中精力于原料药制备过程使用的溶剂，特别是用于产品纯化的溶剂（主要改变结晶的过程来研究是否有不同的晶型）2、同时考察其他溶剂结晶是否产生新的晶型；还要考察制剂工艺过程中的晶型变化3、详细列出溶剂/条件与晶型的关系如何开展晶型筛选？基于风险控制的晶型筛选方法1、简单的晶型筛选—浓度远低于饱和浓度的口服溶液药物 —高溶解度的固体药物制剂2、更充分的晶型筛选—低溶解度的口服固体制剂—口服混悬液—浓度临近饱和浓度的口服溶液药物—软胶囊以上基于BCS（生物药剂学分类系统）如何开展晶型筛选？Byrne等人提出：1、考察原料药分离纯化过程中使用的溶剂—最终纯化前原料药的多晶型（包含溶剂合物）状态—干燥前的原料药真实存在的状态（是否溶剂合物、其他的多晶型）2、 结晶溶剂是水或含水混合溶剂—原料药和药物制剂在存放过程中是否产生水合物？3、筛选代表性溶剂（不同极性范围的溶剂）—得到尽量多的晶型—尽早发现有问题的晶型，把晶型风险排除在药物研究的早期。
药物晶型
晶型对生物利用度的影响。药物因晶型不同（晶型自由能差异以及分子间作用力不同）导致其生物利用度不 同，进而影响药物在体内的吸收，产生药效差异。有研究表明，造成仿制药与原研药、不同企业生产的同种药物、 同一企业同种药物的不同生产批次临床疗效差异的原因，大多数是由于固体药物的晶型物质存在状态变化。如， 那格列奈的S晶型与临床使用的H晶型溶解度均明显>B晶型；阿司匹林有晶型Ⅰ和晶型 Ⅱ，相同给药剂量下服用 Ⅱ型的血药浓度超出Ⅰ型达70%。
参考文献
【1】《药物晶型的分析方法》李志万 (国家药品监督管理局药品审评中心，北京 ) 【2】《药物晶型多态性及其测定、评价方法》金朝辉，顾锦建，郑明琳，赵淼文章编号 1001-0408（2016） 30-4318-03 【3】《晶型药物质量控制》专业资料医药卫生谢谢观看
1.1粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随 机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射 线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶 等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样 品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。
1.2单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数， 进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药 物碱基、酸根间成键关系的确认。然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一 定困难。
晶型药物(完整版)
1.晶型药物研究现状1.1固体化学物质的“多晶型现象”是1832年前俄国科学家乌勒（F.Wohler）等人在研究苯甲酰胺化合物时首次发现。
通过对“同质异晶”等无机晶体的研究，科学家发现了一些由分子排列规律变化造成的相同固体化学物质在不同方向上所具有的光学、磁性性质变化，同时也发现了相同物质的不同晶型现象可以引起固体物质在熔点、硬度、密度等物理参数的变化现象，从而全面改变了固体物质本身的各种物理特征。
1.2我国对晶型药物的研究起步较晚，20世纪90年代中期，我国首次进口尼莫地平固体药物的临床疗效是国产仿制固体药品的3倍以上。
通过多种分析方法比较，发现造成进口尼莫地平片剂优势的真正原因是两者采用了不同晶型固体物质。
目前在《中国药典》中存在晶型问题的化学药品达数百个，而这些品种在晶型质量控制上缺少相关控制标准，已经严重影响和制约我国固体化学药物发展和药品质量。
2优势药物晶型2.1药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶形物质状态。
药用的优势药物晶型研究主要内容包括：1.晶型稳定性；2.不同晶型物质对药物生物利用度的影响；3.优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒副反应。
3晶型药物与机体吸收固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并因此导致临床药效的差异。
3.1无定型态物质影响药物吸收有些药物的晶态晶型不如无定形态晶型好，这样在制剂过程中需将原料药制备成无定型态。
3.2晶态物质影响药物吸收药物的不同晶型由于溶解度和溶出速率不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，进而导致临床药效差异。
4.影响药物晶型产生的因素多晶型是固体药物中非常普遍的存在形式，但由于固体有机药物样品大多是分子晶体，其晶格能差较小，容易发生转型。
而这种转变在很大程度上会影响药物的物理化学性质、药效和毒副作用，影响生物利用度。