孕激素在黄体功能不全型复发性流产中的应用

孕激素在黄体功能不全型复发性流产中的应用

□中山大学附属第二医院 卢淮武 周 晖 张建平*

自然流产的发生率占全部妊娠的

10%～15%，多数为早期流产。排除了遗传基

因缺陷、全身性疾病、生殖器官发育异常、免疫因素及创伤等因素外，由黄体功能不全所致的流产约占自然流产原因的23%～60%（林其德，金妍.2005）。孕激素治疗此类型流产的疗效比较确切，不同剂型的孕激素制剂其优缺点也有所不同。

病例分析

本病例特点：已婚女性，G 3P 0A 2，平素月经周期24～25 d，既往有2次自然流产史，本孕30 d出现阴道流血，尿妊娠试验阳性，检测孕酮：13.6 μg/ L，月经黄体期查孕酮：6.5 ng/mL，基础体温测定双相体温的高温期持续日数少于12 d，平均升高温度低于0.3 ℃，BBT曲线图“呈阶梯样”缓慢上升。同时孕前其他检查排除了免疫性因素、解剖性因素、凝血性因素、遗传性因素、内分泌因素（甲状腺功能）等。由其月经史可知患者月经周期缩短，黄体期孕酮值较低，受孕后孕酮分泌不足，因此，既往自然流产的原因考虑为黄体功能不足导致。

黄体功能不全患者主要的临床表现为月经周期缩短但经期正常，经量正常或稍多，伴自然流产史。诊断主要依靠以下辅助检查确诊。

1.基础体温：评价黄体功能最简便常用的方法。黄体分泌的孕激素作用于下丘脑的体温中枢形成高温相，体温上升所需要的孕酮浓度为

2.5 ng/mL以上。高温相与低温相的差在0.3 ℃以上。基础体温高温相不足12 d，高温相缓慢上升、高温相中间有陷落等都提

患者，女性，28岁，已婚，G 3P 0A 2，因“自然流产2次，停经30 d，阴道少量流血1 d”入院。患者平素月经尚规则，周期24～25 d，经期6～7 d，经量中等，无明显

痛经。曾于2008年、2009年孕1+月出现阴道流血后完全流产各1次。2009年开始在我院复发性流产专科正规检查，查封闭抗体阴性，不孕不育全套、ANA、ACA、甲状腺功能、凝血功能、纤溶三项、抗β2糖蛋白1抗体、淋巴细胞亚群、夫妇双方染色体、不孕不育全套等未见明显异常。性激素6项：月经周期第3 d FSH：5.8 U/L，LH：8.63 U/L，PRL：14.8 ng/mL，E2：106 pmol/L，P：1.02 ng/mL，T：1.2 nmol/L；月经第14 d FSH：2.19 U/L，LH：11.3 U/L，PRL：15.6 ng/mL，E2：450.8 pmol/L，P：6.5 ng/mL，T：6.8 ng/mL。妇科阴道彩超、宫腔镜检查未见明显异常，基础体温双相体温的高温期持续日数少于12 d，平均升高温度低于0.3 ℃，BBT曲线图呈“阶梯样”缓慢上升。本孕末次月经2009年9月11日，停经30 d因少许阴道流血验尿妊娠试验呈阳性，遂住院安胎治疗。入院后完善相关检查，查HCG：2 024.3 IU/L，P：15.6 ng/mL，考虑既往两次自然流产由黄体功能不足导致可能性大，予以黄体酮、地屈孕酮、HCG 等安胎对症治疗。黄体酮剂量为：20 mg im qd，地屈孕酮剂量为：10 mg po bid。每3 d监测HCG及P值。孕33 d时，HCG：4 680 IU/L，P：18.6 ng/mL，遂将黄体酮加量至40 mg im qd。孕37 d时，HCG：9 560 IU/L，P：20.53 ng/ mL，孕40 d时，HCG：18 890 IU/L，P：18.53 ng/mL，遂将黄体酮加量至30 mg im bid。于孕43 d时阴道流血停止，患者臀部两次注射部位出现硬结，触之疼痛，再次测定HCG：40 843.25 IU/L，P：25.03 ng/mL，阴道B超检查示：宫内妊娠，CRL大小相等于孕6周，见心管搏动。此后继续予以原方案安胎治疗，两侧臀部注射部位予以硫酸镁湿敷，予定期监测HCG、P，P值一直在25 ng/mL之上，见胚胎发育良好，于孕12周时出院，目前已孕25+周，定期产检，胎儿发育良好。

病例介绍

妇科内分泌专版

示黄体功能障碍。

2.血中孕酮浓度：血中孕酮浓度的测定是判断黄体功能的重要可靠指标。

5 ng/mL以上有排卵，黄体中期10 ng/mL 以上黄体功能正常。不足10 ng/mL可诊断黄体功能不全。

3.子宫内膜活检：子宫内膜活检时间多主张在黄体期中期即高温相第7 d 进行。此时恰为胚泡着床时间。也有人主张在黄体期后期即高温相第11～13 d 取材，中期主要观察腺上皮变化，后期则主要观察间质细胞变化。如果内膜组织像与基础体温有2 d以上差距的话，可诊断黄体功能不全。但是此方法为有创性检查，不作为常规检查手段。

黄体功能不全型流产

自然流产是妊娠期常见疾病，约占全部妊娠的10%～15%，而1%的妇女妊娠后会发生复发性流产，复发性流产病因复杂，其中黄体功能不全者高达23%～60%（林其德，金妍.2005），是造成复发性早期流产的重要原因之一，目前已成为生殖医学领域中亟待解决的。

黄体功能不全是指卵巢排卵后没有完全形成黄体，以致孕激素分泌不足，使子宫内膜未能及时转换，而不利于受精卵的着床。因此往往导致不孕或习惯性流产。

此病的病因目前尚不太明确。正常黄体机能的维持有赖于丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能的完善，所以大多数学者认为出现黄体功能不全原因与下列因素有关：垂体分泌的黄体生成素（LH）、促卵泡成熟素（FSH）不足；垂体分泌的催乳素（PRL）过多、过少；卵泡本身不成熟，对促性腺激素不敏感；黄体本身合成孕激素不足或与雌激素之间的比例不协调等。

黄体是随着卵巢的周期变化即卵泡的发育、成熟和排卵而形成和退化的。

黄体的形成和退化：排卵后卵泡上的裂

口闭合，由于卵泡膜上的血管破裂出

血，血液溢入空腹凝成血块形成白体

（早期黄体）。而卵泡壁的破口很快被

纤维蛋白封闭遗留下来的卵泡壁上的颗

粒细胞在LH的作用下迅速的增生肥大，

这时泡浆内出现黄色颗粒称为颗粒黄体

细胞，一部分卵泡内膜细胞亦黄体化故

称卵泡膜黄体细胞，随后卵泡周围的结

缔组织及毛细血管增生并且伸入黄体

中心的血块形成间隔使黄体外观呈花彩

状，这时没有排卵的卵泡开始萎缩，

排卵后8～9 d黄体发育成熟，直径可达

1～3 cm，称为成熟黄体。如卵子未受

精则黄体开始退化，血管减少细胞萎

缩，黄色消退分泌功能下降，过4～6 d

月经即可来潮。此时卵巢又有新的卵泡

开始发育形成一个新的周期。如卵子受

精则称为妊娠黄体，妊娠早期时,孕酮

主要由妊娠黄体分泌，妊娠3个月后，

黄体逐渐萎缩而由胎盘分泌代替，直至

分娩。生殖免疫学认为，妊娠期孕酮抑

制母体对胎儿抗原的免疫应答反映，抑

制母体对滋养细胞的排斥反应，孕酮的

准备有利于胚胎成功的植入。孕酮影响

子宫平滑肌细胞的通透性，使细胞内钾

离子浓度降低，钠离子浓度升高，肌纤

维松弛，兴奋性降低，同时降低妊娠子

宫对缩宫素的敏感性，减少子宫收缩，

有利于受精卵在子宫内生长发育。妊娠

第7周前，妊娠黄体分泌的孕酮对维持

妊娠至关重要。如果孕酮较低，则不能

维持正常妊娠。因此，对于黄体功能不

全所致的先兆流产，及时补充孕激素可

以达到治疗流产的目的。

孕激素的类型与剂型

目前用于黄体功能不全流产的孕

激素主要是黄体酮。其作用是在月经

周期后期能使子宫内膜成分泌期改

变，为孕卵着床提供有利条件，在受

精卵植入后，胎盘形成，可减少妊娠

子宫的兴奋性，使胎儿能安全生长。

在与雌激素共同作用时，可促使乳房

发育，为产乳做准备。注射、口服及

阴道给药后吸收，在肝内代谢，约12%

代谢为孕烷二醇，代谢物与葡萄糖醛

酸结合随尿排出。注射6～8 h血药浓度

达峰值，以后逐渐下降，可持续48 h，

72 h消失。口服2～3 h血药浓度达峰，

以后逐渐下降，约72 h后消失，半衰期

为2.5 h左右。经阴道黏膜吸收迅速，

经2～6 h血药浓度达峰值。

口服制剂及阴道制剂主要优点在于

服用方便、无痛苦以及病人有良好的依

从性，缺点在于口服制剂须通过肝脏的

首关消除，生物利用度比较低，而阴道

制剂则存在吸收较差的问题。有报道，

注射剂型可以引起严重的变态反应，以

及长期使用，注射部位形成硬结、疼痛

甚至化脓感染等不良反应。但注射剂型

不存在吸收差与肝脏首关消除效应，生

物利用度高，因此临床上我们选药的原

则是以注射剂型为主，口服和其他剂型

为辅，如病情稳定，孕酮值处于正常

值，可以单纯使用口服或者阴道用药，

减轻患者的痛苦。

目前国内黄体酮的剂型主要是注射

剂和片剂为主。由于两者都存在不同程

度的副反应，提高黄体酮口服制剂的生

物利用，探索其他给药途径，开发高选

择性作用于了宫内膜、对其他组织影响

较小、不良反应更少的黄体酮制剂是该

药制剂的研究方向。目前黄体酮制剂的

新剂型主要要有以下几种（林芸竹，申

向黎，黄亮，等.2008）：

1.口服给药新剂型

（1）黄体酮胶丸：利用微粉化技

术，可克服黄体酮口服吸收率低的问题