氯苯那敏合成研究

1．氯苯那敏相关物合成的研究
氯苯那敏为抗组胺药，主要作用与苯海拉明相同，但一般镇静作用较弱，副作用较苯海拉明小。

主要用于各种过敏性疾病，如虫咬、药物过敏等。

还可以与其它中、西药结合，治疗感冒等。

马来酸氯苯那敏大概的合成工艺如下
工艺过程中会产生以下四种杂质：
其中杂质A是第一步反应未进行直接和氯代胺缩合的副产物；杂质B是2-溴吡啶在碱性条件下的自身缩合产物；杂质C是氯苯那敏的去甲基降解产物；杂质D是工艺最后一步未脱氰基的原料。

考虑各方面因素初步合成顺序及步骤如下：杂质B是较为常见的中间体可以直接购买到；杂质D是氯苯那敏正常工艺条件下的中间产物，所以首先按照上述工艺路线对杂质D进行合成；最后再合成杂质A和C。

具体合成过程如下：
杂质D的合成
反应方程式：
操作步骤：
冰浴条件下反应瓶中加入等摩尔数的对氯苯乙腈和2-溴吡啶，用甲苯作溶剂，分批加入氨基钠，加入完毕后待体系稳定后撤去冰浴，慢慢恢复到室温。

整个过程用薄层色谱监测。

后处理：
反应完毕后将反应液慢慢倒入到冰水中，除去氨基钠，分离出甲苯层，旋去
甲苯，用水和乙酸乙酯提取，对乙酸乙酯层干燥，然后柱层析得到目标产物。

反应方程式：
操作步骤：
向反应瓶中加入等摩尔的上步产物和氯代胺盐酸盐，用甲苯作溶剂，室温下加入两倍量的氨基钠，逐步升温至80℃，整个过程用薄层色谱监测。

后处理：
反应完毕后反应液慢慢冷却至室温。

处理过程同上步。

杂质C的合成
最初设计的合成路线如下：
第一步同杂质D一样反应较单一，但从第二步开始反应就较复杂，薄层检测，杂点较多。

接着又考虑到了第二条路线
但是此路线较长我们又从原料药出发提出了第三条路线：
最后我们按第三条路线先将原料药马来酸氯苯那敏用浓氢氧化钠溶液碱化后，用乙醚萃取，然后用氯甲酸乙酯和甲基氯化镁作为去甲基化试剂最终合成了目标产物。

杂质A的合成
合成路线如下：
起初操作过程如下：冰浴条件下反应瓶中加入等摩尔数的对氯苯乙腈和氯代胺盐酸盐，用甲苯作溶剂，分批加入两倍量的氨基钠，加入完毕后待体系稳定后，再加入等倍量的氯代胺盐酸盐和分批加入两倍量的氨基钠撤去冰浴，慢慢恢复到室温。

薄层色谱监测，发现点很杂。

优化：操作同上，最后恢复到室温，又加热到80度，薄层色谱监测，发现较比上一种方法有所改观但点也很杂。

再优化：接着我们把冰浴条件去掉，一开始就把等摩尔量的对氯苯乙腈和氯代胺盐酸盐和溶剂甲苯加热到80度，然后分批加入五倍量的氨基钠，然后升温到105度，在分批加入另一倍量的氯代胺盐酸盐，最后加热至甲苯回流。

反应完毕后处理，柱层析即得目标产物。

从该实验中我觉得对反应的优化一定要注意一下几方面：
一是要注意关键物质的使用环境不是不变的。

比如在以上几个杂质合成中都用到了强碱氨基钠，那么氨基钠的使用温度是多少，不是不变的。

可能是零下几度，也可能是零上一百多度。

这要取决于你的反应底物的反应活性。

另外温度的不同也可能导致副反应发生频率的高低不同。

二是优化反应时，一定不能受到既定或者已有反应的影响，也就是不能完全复制或者模仿，就像如果杂质A和C完全模仿杂质B的合成方法就不能成功。

三是不能根据目标分子的分子结构复杂程度判断该化合物的合成难易程度。

就像上述四个杂质除了杂质B外杂质A的结构最对称，但合成难度最大。

所以优化反应时应该从易合成的目标化合物的合成路线中，吸取好的操作条件及路线方法对难合成的目标化合物进行优化。

2．实验室过程与工业大规模生产的区别：
我认为实验室过程只是完成了对目标化合物合成路线及收率高低的初步探
索，如果其要实现真正的大规模工业化生产就必须要注意下面各方面，同时这些方面也是实验室过程与工业大规模生产的区别。

大致有以下几方面：一．安全性。

要考虑到各个反应步骤存在的安全隐患，尤其是各个步骤放大后如何防止这种安全隐患。

比如对一个放热反应而言，在实验室时可能由于投料量少，冷却充分，不会出重大的安全问题，但是在工业化大规模生产时，由于很短时间放出大量的热得不到控制，极大可能会发生爆炸事故。

二．反应成本。

在实验室各步反应都不用太着重考虑成本，只要该路线可行即可，即使用到的某种试剂或中间体价格较昂贵，只要能得到预期的目标产物就是可行的。

另外溶剂的使用量在实验室中无论是反应还是后处理都较大，也就造成了很多不必要的浪费。

但是如果在工业上大规模生产后这些浪费就不能忽略不记，否则相应的生产成本就会大幅度提高。

三．操作的可行性。

实验室里进行的各种反应放大到大规模生产时一定要考虑生产上操作的可行性。

比如在实验室的时候反应温度低者可以达到零下几十度，高者可以达到几百度。

但是在大规模工业化生产时这是几乎不能实现的。

四．环保方面。

实验室做实验时因为投料量少，所以一般不考虑环境保护问题。

但是工业化大规模生产时必须考虑这一点。

因为工业化后如果生产造成的三废得不到有效控制和回收治理，此生产路线肯定得不到相关部门批准。

具体而言又包括如下几点：
一．反应试剂：与实验室相比工业上大规模生产时，一般使用的反应试剂应容易得到，价格较便宜，并且要低毒。

二．反应溶剂：与实验室相比工业上大规模生产时，反应溶剂主要考虑安全和体积两个方面。

实验室中用到的有毒，致癌致畸等反应溶剂要寻找低毒的常用溶剂代替。

另外实验室中所用到的溶剂与反应物的比例要比实际工业生产时大的多，所以工业上大规模生产时一般都在较高浓度下进行。

另外多数情况下反应前后溶剂没有明显变化，可直接回收套用。

溶剂的回收套用，不仅能降低成本，而且有利于三废处理和环境卫生。

三．反应温度：与实验室相比工业上大规模生产时，反应温度不能要求太苛刻，不能像实验室中可以实现零下几十度到零上几百度，工业生产时可以提供的温度范围是很有限的。

四．反应操作：与实验室相比工业上大规模生产时，同一反应的操作时截然不同的。

如实验室中可以利用真空旋转蒸发仪浓缩反应液，但工业生产时只能用常规的蒸馏方法；实验室中可以利用色谱方法对化合物进行纯化，但工业化生产时多数采用重结晶来纯化化合物等等，所以一定要考虑到这些反应操作的可行性。

五．反应时间：与实验室相比工业上大规模生产时，当工业化大规模生产时就必须考虑到某些操作步骤所产生的时间影响。

3.举例说明新药的研究程序
新药研发主要包括以下几方面，一是药物作用靶标的确定；二是活性评价系统的建立；三是先导化合物的发现；四是先导化合物的优化。

其中先导化合物的发现与优化基本属于药物化学研究的范围。

先导化合物的发现途径主要有以下几种：一是随即发现；二是从天然药物的活性成分中获得；三是体内内源性活性物质作为先导化合物；四是从药物代谢中寻找；五是通过观察药物的临床副作用寻找或者老药新用；六是基于生物大分子
结构设计得到；七是从药物合成中间体发现等等。

下面以局部麻醉药盐酸普鲁卡因为例简单说明先导化合物的发现和优化过程。

局部麻醉药在临床上应用很广泛，其中盐酸普鲁卡因是较为典型的一种药物。

起初使用最早的局部麻醉药是从南美洲古柯树叶中提取的一种生物碱，叫做可卡因。

但是其有严重的毒副作用及成瘾性，因此人们以可卡因为先导化合物，对其进行优化。

第一步先导化合物中药效团的确定
经实验将可卡因进行水解，得到爱康宁，苯甲酸，甲醇。

发现三者都不具备局部麻醉的作用，说明药效团很可能是三种化合物连接的部分，及C-2位的羧酸酯基和C-3位的苯甲酸酯基。

首先只改变苯甲酸，用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁，甲醇合成可卡因类似物，发现麻醉作用降低或完全消失。

然后去掉甲醇，只用爱康宁和苯甲酸合成可卡因的类似物，发现仍有较强的局部麻醉作用。

从以上可以推测出苯甲酸酯基是起局部麻醉作用的药效团。

人们后来在爪哇古柯树叶中分离出了这种物质——托哌可卡因，证实了上面的结果。

第二步先导化合物主要官能团对药效的影响
㈠氮甲基的影响
首先将氮甲基完全去除，局部麻醉作用无太大变化，但毒性增大。

然后将氮原子季铵化后，活性消失。

㈡四氢吡咯环的影响
将托哌可卡因中四氢吡咯环打断，分别合成了α-优卡因和β-优卡因。

经实
验，发现两者的局部麻醉作用无太大变化，且水溶液性质较稳定，毒性也较低。

α-优卡因β-优卡因
第三步苯甲酸酯类化合物的研究
通过前两步的研究可以知道C-2位的羧酸酯基对活性无影响，C-3位的苯甲酸酯基为必须的药效团，四氢吡咯环开裂与否对活性也无影响。

人们鉴于上述结果首先合成了对氨基苯甲酸乙酯，即苯佐卡因。

发现其具有与可卡因类似的局部麻醉作用。

然后又发现含有羟基的对氨基苯甲酸酯类局部麻醉作用更强。

合成了俄妥仿和新俄妥仿，两者都具有较强的局部麻醉作用，但是溶解度太小，如果制备成盐酸盐则酸性太强。

随后人们注意到可卡因中存在氨基醇结构如下图粗线部分，人们将这一结构引入
到了对氨基苯甲酸酯类化合物中，合成了一系列化合物，经过实验和活性测定发现了普鲁卡因（如下图）。

人们也从中知道了可卡因中复杂的爱康宁结构就相当于芳酸酯类中氨基醇的作用。