中药湿法制粒的原理和小经验

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湿法制粒（wet granulation）原理

是在药物粉末中加入液体粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。由于湿法制粒的产物具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，在医药工业中的应用最为广泛。而对于热敏性、湿敏性、极易溶性等特殊物料可采

用其它方法制粒。

（一）制粒机理

1．粒子间的结合力

制粒时多个粒子粘结而形成颗粒，Rumpf提出粒子间的结合力有五种不同方式（1）固体粒子间引力固体粒子间发生的引力来自范德华力（分子间引力）、静电力和磁力。这些作用力在多数情况下虽然很小，但粒径＜50μm时，粉粒间的聚集现象非常显著。这些作用随着粒径的增大或颗粒间距离的增大而明显下降，在干法制粒中范德华力的作用

非常重要。

（2）自由可流动液体（freely movable liquid）产生的界面张力和毛细管力以可流动液体作为架桥剂进行制粒时，粒子间产生的结合力由液体的表面张力和毛细管力产生，因此液体的加入量对制粒产生较大影响。液体的加入量可用饱和度S表示：在颗粒的空隙中液体架桥剂所占体积（VL）与总空隙体积（VT）之比，液体在粒子间的充填方式由液体的加入量决定，参见图16-25。(A)干粉状态；(a)S≤0.3时，液体在粒子空隙间充填量很少，液体以分散的液桥连接颗粒，空气成连续相，称钟摆状（pendular state）；(b)适当增加液体量0.3＜S＜0.8时，液体桥相连，液体成连续相，空隙变小，空气成分散相，称索带状(funicularstate)；(c)液体量增加到充满颗粒内部空隙（颗粒表面还没有被液体润湿）S≥0.8时，称毛细管状(capillary state)；(d)当液体充满颗粒内部与表面S≥1时，形成的状态叫泥浆状(slurry state)。毛细管的凹面变成液

滴的凸面。

一般，在颗粒内液体以悬摆状存在时，颗粒松散；以毛细管状存在时，颗粒发粘，以索带状存在时得到较好的颗粒。可见液体的加入量对湿法制粒起着决定性作用。

（3）不可流动液体（immobile liquid）产生的附着力与粘着力不可流动液体包括高粘度液体和吸附于颗粒表面的少量液体层（不能流动）。因为高粘度液体的表面张力很小，易涂布于固体表面，靠粘附性产生强大的结合力；吸附于颗粒表面的少量液体层能消除颗粒表面粗糙度，增加颗粒间接触面积或减小颗粒间距，从而增加颗粒间引力等，如图

16-26A[11]。淀粉糊制粒产生这种结合力。

（4）粒子间固体桥（solid bridges）固体桥（图16-26B）形成机理可由以下几方面论述。①结晶析出?架桥剂溶液中的溶剂蒸发后析出的结晶起架桥作用；②粘合剂固化?液体状态的粘合剂干燥固化而形成的固体架桥；③熔融?由加热熔融液形成的架桥经冷却固结

成固体桥。④烧结和化学反应产生固体桥。制粒中常见的固体架桥发生在粘合剂固化或结晶析出后，而熔融?冷凝固化架桥发生在压片，挤压制粒或喷雾凝固等操作中。

（5）粒子间机械镶嵌(mechanical interlocking bonds) 机械镶嵌发生在块状颗粒的搅拌和压缩操作中。结合强度较大（如图16-26C），但一般制粒时所占比例不大。

由液体架桥产生的结合力主要影响粒子的成长过程，制粒物的粒度分布等，而固体桥的结合力直接影响颗粒的强度和其它性质，如溶解度。

湿法制粒首先是液体将粉粒表面润湿，水是制粒过程中最常用的液体，制粒时含湿量对颗粒的长大非常敏感。研究结果表明，含湿量与粒度分布有关，即含湿量大于60%时粒度分布较均匀，含湿量在45%～55%范围时粒度分布较宽。科学家们为找到最适宜含湿量的计算方法作了不少努力，普遍认为湿式转动制粒时第一粒子间的液体以毛细管状存在。

2．从液体架桥到固体架桥的过渡

在湿法制粒时产生的架桥液经干燥后固化，形成一定强度的颗粒。从液体架桥到固体架

桥的过渡主要有以下二种形式：

（1）架桥液中被溶解的物质（包括可溶性粘合剂和药物）经干燥后析出结晶而形成固

体架桥。

（2）高粘度架桥剂靠粘性使粉末聚结成粒。干燥时粘合剂溶液中的溶剂蒸发除去，残

留的粘合剂固结成为固体架桥。

中药湿法制粒小经验

1. 中药制剂、浸膏量较大（浸膏干粉占颗粒总量的30%以上）

2. 设备因素。例如：没有一步制粒设备或者生产能力跟不上趟；只有最老土的摇摆制粒

机（当然，配套的还有个更老土的槽型混合机）

3. 小试过程中，手工制粒。

相信，在中国，这样的情况还是不少的，碰巧，我就跟这种情况打了几年交道。几经尝试，虽然也屡遭失败，但最终却苦尽甘来，竟然总结了一套对付此种情况的办法（雕虫小技而已），从此以后，若再有来者，只要按此法炮制，包管交差。美其名曰“饱和--置换法”。

（一）首先：将浸膏粉与辅料混合均匀。

（二）其次：用95%的乙醇润湿物料，搅拌均匀。

注意，这一步较为关键，要掌握好乙醇的用量。初次摸索时，量宜多不宜少，鄙人最初实验时，乙醇量多到何种程度？用手握之，竟沥沥而下，绝对达到饱和程度！一般情况下，以95%乙醇量占物料的10%左右即可，当然，品种不同，量亦不同，辨证施治。

(三) 再次：用约60%的乙醇再润湿物料，搅拌均匀。

注意，这一步更为关键。一是60%的乙醇量要掌握好，量太多，软材就会太粘，制粒时不象颗粒，更象挂面，量太少，制粒挺快，收率太小。混合时间太长，不是太粘，就是粘的恐怕连料都无法弄出来，时间太短，粘性恐又不够，结果可想而知。

（四）最后，制粒……

按照此法，已从容应付不下5个品种，无一失败。，只是用量上略有差异耳。

软材粘性如何，取决于所选用的黏合剂（或润湿剂）的性质与用量。中药浸膏粉，一般情况，遇水都有较强的粘性，而遇醇则一般粘性非常低。所以，在制软材时，首先用高浓度的醇先将固体粒子周围的空间予以饱和，使之与水的接触点减少到最大限度，然后，再用水将酒精置换出来，使固体粒子部分与水接触，从而产生一定的粘性。实际生产中选用的却是60%左右的醇，为何？如果用纯水，则在搅拌过程中容易使局部水的浓度过高，粘性自然越强，就越容易结块。所以，根据实际情况，应选用一定浓度的酒精，减少置换度，所

制软材较为均匀，收率相应提高。

一步制粒技术

浸膏与生药粉混合制粒的品种很多,采用湿法制粒,由于比较黏稠,制粒操作较难,而沸腾干燥制粒则较好地解决了实际生产中的难题,提高了产品的质量

一步制粒技术

湿法制粒技术在50年代制备中药冲剂、片剂时应用最多，所用辅料常局限于淀粉、糖粉、糊精。按浸膏比例、浸膏的稠度等凭经验确定辅料用量，因而制备的颗粒质量不稳定。近20年来，科研人员通过正交设计、均匀设计等优选试验来考察辅料种类、用量、混合辅料比及制粒搅拌时间等因素对颗粒质量的影响，以颗粒得率、流动性、脆碎度等指标评价、筛选湿法制粒的技术参数。用单因素和正交试验筛选生脉饮颗粒的处方工艺，以稀释剂为乳糖-微晶纤维素-三硅酸镁（12：5：3），粘合剂为5%PVP溶液，用量25ml，搅拌时间150

秒为好

流化床制粒技术（一步制粒技术）流化床制粒技术的特点，大大减少辅料的用量，浸膏在颗粒中的含量可达50%～70%，颗粒在沸腾状态下形成，表面圆整，流动性好。同时由于制粒过程在密闭的制粒机内完成，生产过程不易被污染，成品质量能得到更好保障。

采用流化喷雾干燥制粒技术改进银翘片工艺，不但减少了制粒工序，而且制得的颗粒疏松，呈多孔状，压片后硬度高，崩解快，提高了片剂质量。采用喷雾制粒技术制备低糖型慈禧春宝冲剂，与传统方法比较，平均用糖量降低60%以上，且成品质量稳定。研究流化床制粒技术工艺变量对颗粒成形物理性质的影响，以颗粒粒度分布、颗粒的脆碎率、颗粒的流率为指标，考查了浸膏液的喷入速度、喷雾压力、进气温度及喷嘴位置等变量因素，为了解和掌握中药流化状喷雾制粒技术最佳工艺参数提供指导。

快速搅拌制粒技术是利用快速搅拌制粒机完成的制粒技术。通常将放有固体物料（辅料）的盛器提升密闭，由加料口加入中药浸膏，开启三向搅拌叶以一定的转速转动，使物料从盛器的底部沿壁抛起旋转的波浪，其波峰通过以高速旋转的刮粒刀，被切割成带由一定棱角的小块，小块间相互摩擦，最后形成球状颗粒。该法制成的颗粒均匀、圆整，辅料用量