王春仁-生物学评价

（2）在方法学上类似药物毒理学试验的方法。 a) 全身急性毒性试验：用材料或其浸提液，通过单一或 多种途径由动物模型做试验，评价其急性有害作用。常 对生理盐水浸提液进行小鼠尾静脉注射，对植物油浸提 液进行小鼠腹腔注射。在注射后24、48和72小时观察小 鼠的体重变化，运动和呼吸状态，以及死亡情况。 判定标准：不应观察到毒性反应，体重增加和对照比无 明显差异
生物反应
1、组织反应 （1）炎症 （2）肿瘤 影响因素: 表面状态, 可滤出的物质/降解物质, 污染
生物反应
2、血液反应：血栓形成 影响因素: 表面、血流速度、血液粘度
生物反应
3、免疫反应： 1）I型：速发型超敏反应 2）II型：细胞毒性超敏反应； 3）III型：免疫复合物型超敏反应 4）IV型：迟发型超敏反应


d) 遗传毒性试验：用哺乳动物或非哺乳动物 细胞培养技术，测定生物材料和医疗器械或 其浸提液引起的基因突变，染色体结构和数 量变化，或其他遗传毒性。为了预防出现假 阳性或假阴性，一般要求同时进行 [Ames 试 验、小鼠淋巴瘤基因突变试验 ( 微核试验 ) 和 染色体畸变试验]三组试验。
微核试验
（6）由于材料和器械的复杂性，很难用合格
或不合格这样的结论。否则会出现两种可能， 一种可能是受到不必要的限制，另一种可能 是产生虚假的安全感。 医疗器械评价的目的不是为了简单表明材 料或器械没有毒性，而是为了获取合适的资 料帮助可靠的管理决策。
（7）当最终产品投放上市后，如果制造产品
接触部位
敏
入
由 体 外 与 体 内 接 触
血路 间接 组织/ 骨/牙 循环 血液 组织/ 骨
体 内 植 入
血液
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b) 全身亚急性毒性试验（14，28天）。 c）全身亚慢性毒性试验（90天）。 d) 全身慢性毒性试验（半年）。 通过多种途径（静脉、腹腔、皮下） ，测定生 物材料和医疗器械的有害作用。 结果：统计分析（下图：纤维素引起肝脾损伤）

（3）医疗器械特殊的试验方法
a) 细胞毒性试验：通过细胞培养技术， 测定生物材料和医疗器械或浸提液对细胞溶 解（细胞死亡）、抑制细胞生长和其它毒性 作用。常用直接接触法（琼脂扩散方法、滤 过扩散方法、MTT法、克隆形成试验）。 一般体内材料可接受的细胞毒性应不大于 2级。
染色体畸变试验
e) 致癌试验：由单一途径或多种途径，在 试验动物整个寿命期（例如大鼠为2年），测 定生物材料和医疗器械的潜在致癌作用。通 常和慢性毒性实验合并进行。 f) 生殖和发育毒性试验：评价生物材料和 医疗器械或其浸提液对生育、生殖功能、胎 儿和早期发育的潜在有害作用。试验包括一 般生殖毒性试验，致畸胎试验和围产期毒性 试验。
的材料来源或技术条件发生变化；产品的配 方、工艺、灭菌条件改变；储存期内产品发 生变化；产品用途发生变化；有情况表明产 品用于人体时会产生副作用时，要对产品重 新进行生物学评价。
生物学试验
（1）来源于药物毒理学的试验方法
a) 致敏试验：用材料或其浸提液做试验，评价生 物材料和医疗器械的潜在过敏原。常用的方法有最 大剂量法和接触斑贴法，使用豚鼠做试验。 无致敏判定标准： *** 对照组记分小于 1 ，实验组记分大于等于 1 ，提 示致敏； ***对照组记分大于等于1，试验组的反应超过对照 组最严重的反应，提示致敏；
急性毒性试验方法
观察指标
程 度 无 轻
中
症 未见毒性症状
状
轻度症状但无运动减少，呼吸困难或 腹部刺激症状。 腹部刺激症状，呼吸困难，运动减少， 眼睑下垂，腹泻体重通常下降至15g— 17g之间. 衰竭，发绀，震颤，严重腹部刺激症 状，眼睑下垂，呼吸困难，体重下降 至小于15g。 注射后死亡
重
死 亡
1、材料表面的特性(见下图: 接触角) 2、材料的添加剂、粘合剂、交联剂 3、材料的热效应 4、材料的降解产物 5、材料和体内物质的反应产物 6、物理和机械作用 7、机械故障 8、其他因素
医疗器械生物学评价—生物反应
医疗器械主要的生物反应： 1、组织反应； 2、血液反应； 3、免疫反应； 4、全身反应。
10993-21
医疗器械生物学评价标准编写指南（CD）
2000

生物相容性试验评价流程
开始
是 否 直 接或 间接接触
否
不必进行生物学评价
是 材料特性 是否与市场 上所购产品 的材料相同
是
是 否 在 生产 灭 菌 和 使用 方 面 完 全相 同
是
否 否 接触部位 时间分类 生物学评价 否 是否有足够 的证明和试 验数据
生物学评价试验和选择（GB/T 16886-1） 器械分类 接触时间 A：一时接触 （≤24h） B ：短、中期接 触 （>24h-30 日） C：长期接触 （>30 日） A B C A B C A B C A B C A B C 细 胞 毒 性 基本评价的生物学试验 致 刺 激 或 皮 内 反 应 全 身 急 性 毒 性 亚 慢 性 亚 急 性 毒 性 遗 传 毒 性 植 血 液 相 容 性 补充评价的 生物学试验 慢 致 生 生 性 癌 殖 物 毒 性 与 降 性 发 解 育 毒 性
生物反应
4、全身反应： （1）呼吸系统： （2）神经系统： （3）消化系统： （4）骨骼运动系统： （5）心血管系统： （6）其他人体组织的影响：
生物反应的临床表现：


炎症 感染 血栓栓塞 肿瘤
医疗器械生物学评价—生物反应
试验方法: 1. 全身毒性试验 2. 细胞毒性试验 3. 刺激试验 4. 致敏试验来自百度文库 5. 血液相容性试验 6. 植入试验 7. 遗传毒性试验 8. 致瘤和致癌试验 9. 生殖和发育毒性试验
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生物相容性试验的国家标准
标准名称 风险管理过程中的评价和试验 动物福利要求 遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 和血液相互作用试验选择（DIS） 细胞毒性试验：体外法 植入后局部反应试验 环氧乙烷灭菌残留量 潜在降解产物的定性和定量框架 刺激和迟发型超敏试验（DIS） 全身毒性试验 发布或 修改年份 2011 2011 2003 2002 1999 1997 2002 1999 2002 2011 采标情况 GB/T 16886.1-2011（采用2009版） GB/T 16886.2-2011（采用2006版） GB/T 16886.3-2008（采用1992版） GB/T 16886.4-2003（采用2002版） GB/T 16886.5-2003（采用1999版） GB/T 16886.6-1997（采用1994版） GB/T 16886.7-2001（采用1995版） GB/T 16886.9-2001（采用1999版） GB/T 16886.10-2005（采用2002版） GB/T 16886.11-2011（采用2006版）
（1）一般是在材料满足其物理和化学性能后，
（4）在进行生物学评价试验时一般是先进行
体外试验，后进行动物试验。如果体外试验 都通不过，就不必做动物试验。 根据我们多年的经验，一般是先进行溶血 试验和细胞毒性试验。

（5）进行生物学试验必须要在认可的专业 实验室并由经过培训且具有实践经验的专业 人员进行。在对最终产品作出评价结论时， 也应考虑到产品的具体用途及有关文献。
是 按表选择生物 学评价试验 进行试验和 合理的判断 最终评价
是 符 合 ISO10993-1 标准要求
图 2-5 医疗器械生物学评价程序
生物学评价中注意的问题
再去评价它的生物性能。 （2）应对最终产品进行生物学试验。 （3）灭菌可能对生物材料和医疗器械的潜在 作用，以及伴随灭菌而产生的毒性物质，应 该用最后灭菌过的产品或最后灭菌过的产品 中有代表性的样品作为试验样品进行。



b) 刺激试验：用材料或其 浸提液做试验，评价生物材 料和医疗器械的潜在刺激原。 根据生物材料和医疗器械的 具体使用部位，可选择进行 皮肤刺激试验、皮内刺激试 验等。常使用兔子做试验。 无刺激判定标准：皮肤和 皮内刺激指数不超过0,4。
c) 热原试验：检测材料或其浸提液中是否有致热原 物质。将材料或其浸提液由静脉注入兔体内 （ 10ml/Kg ），在一定时间内观察兔体温变化，以 判断在材料或浸提液中所含热原量是否符合人体应 用要求。 同时有一些生物材料和也可用细菌内毒素检查法， 是应用试样与细菌内毒素产生凝集反应的机理，以 判断材料或其浸提液中细菌内毒素的限量是否符合 标准要求。
医疗器械生物学评价的方式
1、生物学试验 2、已有的生物学试验报告 3、文献报道 4、临床使用资料
生物材料与机体相互作用示意图
物理性质变 化
大小、形状、 弹性、 强度、硬度、 蠕变、 磨损、热传导 等；
生
机械相互作用
物 材 料 的 变 化
运动、摩擦、冲击
物理化学作用
溶出、渗透、降解产 物
化学性质变 化

细胞毒性试验
b) 植入试验：将生物材料和医疗器械和阴性 对照植入动物的合适部位（例皮下、肌肉或 骨）在观察一定时期后（例短期为 7 、 15 、 30 、 60 、 90 天后，长期为 180 、 360 天后） 评价对活体组织的局部毒性作用。主要是通 过病理切片，观察组织的变化。 结果判断标准： 1) 材料周围局部组织的炎症反应和纤维包囊 程度应不严重于阴性对照材料。 2) 包囊或反应区记分之差应不超过1.0。 3) 显微记分：之差不超过2.9。
医疗器械生物学评价技术
王春仁 中国食品药品检定研究院 南京 2013年10月17日
医疗器械质量标准的三大指标
1、物理性能：物理和机械指标 2、化学性能：化学表征指标 3、生物性能：生物学评价指标
医疗器械生物学评价的目的
目的：将器械的风险降到最低的程度。
风险来源：生物学危害 生物学危害： 1、材料：毒性成分 2、机械：机械故障 3、使用：使用不当

医疗器械生物学评价
试验方法的选择:
1、接触时间 2、使用部位和用途
试验选择的依据
1、非接触人体器械
2、 接触或进入人体器械 1）按使用时限分为：暂时使用（24h以内）； 短期使用（24h到30天）；长期使用（超过30天）。 2）接触人体的部位分为： A、表面接触器械：皮肤、黏膜。
B、外部接入器械： 血管、组织/骨/牙本质、血液循环系统、 中枢神经系统。 C、体内植入医疗器械：骨、组织和血液接触。
标准号 10993-1 10993-2 10993-3 10993-4 10993-5 10993-6 10993-7 10993-9 10993-10 10993-11
生物相容性试验的国家标准
10993-12 10993-13 10993-14 10993-15 10993-16 10993-17 10993-18 10993-19 10993-20 样品制备与参照材料 聚合物降解产物的定性与定量 陶瓷制品降解产物的定性和定量 涂层和未涂层金属和合金降解产物的定性与 定量 降解产物和可沥滤物毒性动力学研究设计 可沥滤物允许限量的建立 材料化学特性 材料理化、形态学与拓补学特性 医疗器械免疫毒理学试验原则与方法 2002 1998 2001 2000 1997 2002 2005 2006 2006 GB/T 16886.12-2005（采用1996版） GB/T 16886.13-2001（采用1998版） GB/T 16886.14-2003（采用2000版） GB/T 16886.15-2003（采用2000版） GB/T 16886.16-2003（采用1997版） GB/T 16886.17-2005（采用2002版）
结构、降解、 亲水、疏水、 吸附等；
生物化学作用
水、酶、蛋白质、氧 化、生物电
生 物 体 方 面 的 变 化
急性局部反应
炎症、坏死、排异
慢性局部反应
钙化、溃疡、炎症
急性全身反应
过敏、溶血、 发热、神经麻痹、 毒性反应
慢性全身反应
致畸、致突变、致癌 、免疫反应
生物稳定性
生物相容性
生物材料引起生物反应的因素